中藥制劑生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制講課教案

湖南康壽制藥：周偉恩新版GMP特點(tèdiǎn)及中藥制劑生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制第一頁，共39頁。2009年4月國家食品藥品監(jiān)督管理局組織

專家(zhuānjiā)修訂GMP稿中對質(zhì)量控制及管理的要求目的：確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出適用于預(yù)定用途、符合注冊批準(zhǔn)或規(guī)定要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥品，并最大限度減少藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混紊、差錯的風(fēng)險，避免讓患者承受安全、療效和質(zhì)量風(fēng)險。對質(zhì)量管理特別注重：將其放置于整個規(guī)范首要章節(jié)；質(zhì)量管理包括內(nèi)容(nèiróng)更廣義：質(zhì)量保證、GMP、質(zhì)量控制、質(zhì)量風(fēng)險管理；質(zhì)量保證以“為確保產(chǎn)品符合預(yù)定用途所需質(zhì)量要求的有組織、有計劃的全部活動總和?！盙MP是質(zhì)量保證的一部份，質(zhì)量控制是GMP的一部份；溶入質(zhì)量風(fēng)險管理，它涵蓋藥品的整個生命周期。

第二頁，共39頁。專家(zhuānjiā)修訂稿GMP附錄5：中藥制劑第一章范圍第一條本附錄適用于中藥材前處理、中藥提取和中藥制劑的生產(chǎn)、質(zhì)量控制、儲存和運輸。第二章原則第二條中藥制劑的質(zhì)量與中藥材的質(zhì)量、中藥材前處理和中藥提取工藝密切相關(guān)，應(yīng)對中藥材的質(zhì)量以及中藥材前處理、中藥提取工藝嚴(yán)格控制，防止在中藥材前處理、中藥提取和儲存過程中的微生物污染和變質(zhì)。(中藥水提物要特別防酸敗變質(zhì),要定儲存有效期)第三條廠房應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)工藝要求采取(cǎiqǔ)密閉、通風(fēng)、排風(fēng)、除塵、除濕、空氣凈化等措施。第四條中藥材來源應(yīng)相對穩(wěn)定。中藥注射劑生產(chǎn)所用中藥材的產(chǎn)地應(yīng)與注冊申報資料中的產(chǎn)地一致，并符合中藥材GAP要求。第五條中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在法定標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上可適當(dāng)增加新的檢驗項目，以確保產(chǎn)品質(zhì)量的控制。(內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),特別是中藥提取物委托生產(chǎn)的要特別強調(diào),以確保產(chǎn)品療效如浸出物及標(biāo)識成份定量.）第三頁，共39頁。專家(zhuānjiā)修訂稿GMP附錄5：中藥制劑第三章機構(gòu)與人員第六條企業(yè)的質(zhì)量管理部門應(yīng)有專人負(fù)責(zé)中藥材的質(zhì)量管理(老版沒有)。第七條專職負(fù)責(zé)中藥材質(zhì)量管理的人員應(yīng)至少具備以下條件：1)具有中藥學(xué)、生藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)大專(dàzhuān)以上學(xué)歷，并至少有三年從事中藥生產(chǎn)、質(zhì)量管理的實際工作經(jīng)驗，或?qū)Ｂ殢氖轮兴幉蔫b別工作八年以上的實際工作經(jīng)驗：2)具備鑒別中藥材真?zhèn)蝺?yōu)劣的能力；3)具備中藥材質(zhì)量控制的實際能力；4)根據(jù)所生產(chǎn)品種的需要，熟悉相關(guān)毒性中藥材的管理與處理要求。第八條專職負(fù)責(zé)中藥材質(zhì)量管理的人員主要從事以下工作：1)中藥材的取樣；2)中藥材的鑒別、質(zhì)量評價，提出中藥材是否放行的意見；3)培訓(xùn)中藥材處理操怍人員，包括毒性中藥材處理操作人員：4)中藥材標(biāo)本的收集、制作和管理；5)監(jiān)督投料。第四頁，共39頁。專家(zhuānjiā)修訂稿GMP附錄5：中藥制劑第四章廠房設(shè)施第九條中藥材的取樣、篩選、稱重、粉碎、混合等易產(chǎn)生粉塵的操作，應(yīng)采取有效措施以控制粉塵擴散，避免污染和交叉(jiāochā)污染，如安裝捕塵設(shè)備、排風(fēng)設(shè)施或設(shè)置專用廠房(操作間)等。第十條中藥材前處理的廠房內(nèi)應(yīng)設(shè)揀選工作臺，工作臺表面應(yīng)平整、易清潔，不產(chǎn)生脫落物。第十一條中藥材的提取、濃縮等廠房應(yīng)與其生產(chǎn)工藝要求相適應(yīng)，有良好的排風(fēng)、水蒸汽控制及防止污染和交叉(jiāochā)污染等設(shè)施。(除濕口位置)第十二條中藥提取的收膏應(yīng)有專用設(shè)施以防止污染，其收膏開口部位的環(huán)境控制應(yīng)與其相應(yīng)制劑的配制崗位的潔凈度級別相適應(yīng)。第十三條中藥提取后的廢渣暫存、處理應(yīng)有專用設(shè)施。第十四條直接入藥的中藥材、浸膏的配料、粉碎、混合、過篩等操作，其潔凈級別應(yīng)與其相應(yīng)制劑的配制崗位的潔凈度級別相適應(yīng)。(強調(diào)是在滅菌后的相應(yīng)工序,根據(jù)各自的實際情況設(shè)置.)第五頁，共39頁。專家(zhuānjiā)修訂稿GMP附錄5：中藥制劑第十五條有無菌要求的中藥制劑，其最后精制工序應(yīng)至少在C級潔凈區(qū)內(nèi)完成。第十六條非創(chuàng)傷面外用中藥制劑及其他特殊的中藥制劑可在非潔凈廠房內(nèi)生產(chǎn)，但必須進行有效的控制與管理。第十七條中藥標(biāo)本室應(yīng)與生產(chǎn)區(qū)分開。第五章物料第十八條應(yīng)按批號管理的方法，對每次所接收的中藥材來貨按產(chǎn)地、采收時間、采集部位、藥材等級、藥材外形(如全株或切斷(qiēduàn))、包裝形式等分類，分別編制批號并管理。第十九條應(yīng)設(shè)置原藥材庫和凈藥材庫分別儲存各類中藥材：易揮發(fā)、生蟲、霉變、泛油的中藥材應(yīng)按陰涼條件儲存：儲存鮮活中藥材應(yīng)有低溫或冷藏設(shè)施。(注意區(qū)分中藥材\凈藥材\中藥飲片)第二十條毒性藥材和易串味的中藥材應(yīng)分別設(shè)置專庫(柜)單獨存放第二十一條貯存的中藥材應(yīng)定期養(yǎng)護管理，倉庫應(yīng)保持空氣流通，應(yīng)配置相應(yīng)的設(shè)施或采取安全有效的養(yǎng)護方法，防止昆蟲、鳥類或嚙齒類動物等進入，防止任何動物隨中藥材帶入倉儲區(qū)而造成污染和交叉污染。第六頁，共39頁。專家(zhuānjiā)修訂稿GMP附錄5：中藥制劑第二十二條倉庫內(nèi)應(yīng)配備適當(dāng)?shù)脑O(shè)施，同時應(yīng)采取有效措施，保證中藥(zhōngyào)材、中藥(zhōngyào)提取物和中藥(zhōngyào)制劑的儲存符合其濕度、溫度或照度的特殊要求，并進行實時監(jiān)控。第二十三條在運輸過程中，應(yīng)采取有效可靠的措施，防止中藥(zhōngyào)材、中藥(zhōngyào)提取物和中藥(zhōngyào)制劑的質(zhì)量改變。第二十四條購入的中藥(zhōngyào)材、中藥(zhōngyào)提取物的外包裝上應(yīng)標(biāo)明品名、產(chǎn)地、采收(加工)時間、加工企業(yè)名稱、規(guī)格、批號等，并有合格證。(必須企業(yè)自設(shè)質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn),提取物進購廠家要規(guī)范.)文件管理第二十五條應(yīng)制定能有效控制產(chǎn)品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝規(guī)程和其他標(biāo)準(zhǔn)文件：(對文件\記錄內(nèi)容設(shè)置進行明確)1)制訂中藥(zhōngyào)材養(yǎng)護制度，并分類制訂養(yǎng)護操作規(guī)程：2)制訂每種中藥(zhōngyào)材前處理、中藥(zhōngyào)提取、中藥(zhōngyào)制劑的生產(chǎn)工藝和工序操作規(guī)程，各關(guān)鍵工序的技術(shù)參數(shù)必須明確，如：標(biāo)準(zhǔn)投料量、提取、濃縮、精制、干燥、過篩、混和、儲存等要求，并明確相應(yīng)的儲存條件及時限：第七頁，共39頁。專家(zhuānjiā)修訂稿GMP附錄5：中藥制劑3)根據(jù)中藥材質(zhì)量、投料量等因素，制訂和執(zhí)行每種中藥提取物的收率限度：(不同產(chǎn)地\采收加工方法對其影響很大,如益母草\茵陳)4)制訂每種經(jīng)過前處理后的中藥材、中藥提取物、中藥制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗方法。必要時還應(yīng)制定中藥制劑中間產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗方法。（生產(chǎn)過程質(zhì)量控制,如性狀\浸出物\標(biāo)示成分定量定性等）第二十六條應(yīng)對從中藥材的前處理到中藥提取物整個生產(chǎn)過程中的生產(chǎn)管理、生產(chǎn)衛(wèi)生管理以及質(zhì)量管理情況進行記錄。1)當(dāng)幾個批號的中藥材混合投料時，應(yīng)記錄本次投料所用每批中藥材的批號和數(shù)量。2)中藥提取物生產(chǎn)各工序操作記錄應(yīng)包括提取、濃縮、收膏、精制(純化)等：—確認(rèn)所投中藥材品種、批號及投料量的記錄；—貴細(xì)藥材、毒性藥材應(yīng)由專職負(fù)責(zé)中藥材質(zhì)量管理的人員監(jiān)督投料，并記錄；(馬錢子的投料量,量大使(dàshǐ)人抽痙)—設(shè)備編號、相關(guān)溶媒、浸泡時間、升溫時間、提取溫度、提取時間、溶媒回收等記錄：第八頁，共39頁。專家(zhuānjiā)修訂稿GMP附錄5：中藥制劑—濃縮工藝、濃縮設(shè)備編號、濃縮溫度、干燥時間、干燥浸膏提取量記錄：—精制工藝、設(shè)備型號、溶劑使用情況、中藥提取物收率等記錄?！渌ば虻牟僮饔涗?。第七章生產(chǎn)管理第二十七條中藥材使用前須按規(guī)定進行揀選、整理、剪切、洗滌、浸潤或其它炮制加工，未經(jīng)處理的中藥材不得(bude)直接用于提取加工。（去除非藥用部位，使投料劑量準(zhǔn)確）第二十八條鮮用中藥材采摘后應(yīng)在規(guī)定的時限內(nèi)投料。（如魚腥草）第二十九條在生產(chǎn)過程中應(yīng)采取以下措施防止微生物污染：—中藥材不得(bude)直接接觸地面：（強調(diào)凈藥材不得(bude)直接接觸地面）—應(yīng)使用流動水洗滌揀選后的中藥材，用過的水不得(bude)用于洗滌其他藥材，不同的中藥材不得(bude)同時在同一容器中洗滌；—處理后的中藥材不得(bude)露天干燥。

第九頁，共39頁。專家(zhuānjiā)修訂稿GMP附錄5：中藥制劑第三十條提取、濃縮設(shè)備宜密閉或加蓋，使用敞口設(shè)備或打開設(shè)備操作時，應(yīng)有避免污染的措施。第三十一條毒性藥材的操作應(yīng)有防止污染和交叉污染的措施第三十二條中藥材洗滌、浸潤、提取用工藝用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不得低于飲用水標(biāo)準(zhǔn)，無菌中藥制劑的提取用工藝用水應(yīng)采用純化水。第三十三條應(yīng)有經(jīng)批準(zhǔn)的回收溶媒的方法，回收后溶媒的再使用不得對產(chǎn)品造成交叉污染，不得對產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性有不利影響。（不同品種的溶媒回收后不得混用，物特別是毒性藥材）第八章質(zhì)量管理(guǎnlǐ)第三十四條中藥材的質(zhì)量應(yīng)符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)及省(自治區(qū)、直轄市)炮制規(guī)范的標(biāo)準(zhǔn)，并在現(xiàn)有技術(shù)條件下，根據(jù)對中藥制劑質(zhì)量的影響程度，在相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中增加必要的質(zhì)量控制項目。如中藥提取過程中使用有機溶劑的，應(yīng)在中藥提取物和中藥制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中增加殘留溶劑限度（特別是一些酸、堿溶媒提取物如金銀花提取物）。第十頁，共39頁。專家(zhuānjiā)修訂稿GMP附錄5：中藥制劑第三十五條中藥材的質(zhì)量控制項目應(yīng)至少包括：—鑒別：—中藥材中所含有關(guān)成分的定性、定量(dìngliàng)指標(biāo)：—已粉碎生藥的粒度檢查；—直接入藥的中藥材粉末還應(yīng)包括入藥前的微生物限度檢查：—外購的中藥飲片應(yīng)增加相應(yīng)原藥材的檢驗項目；—其他必要的檢驗項目。第三十六條中藥制劑成品的質(zhì)量控制項目應(yīng)包含以下各項：—根據(jù)管理可能，進行有關(guān)成分的定性、定量(dìngliàng)試驗；—微生物試驗；—理化試驗；—其它必要的檢驗項目。第三十七條應(yīng)對回收溶媒制訂與其預(yù)定用途相適應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。第三十八條應(yīng)建立企業(yè)生產(chǎn)所用中藥材的標(biāo)本，如原植(動、礦)物、中藥材使用部位、處理后藥材、經(jīng)批準(zhǔn)的替代品、偽品等標(biāo)本。第十一頁，共39頁。專家(zhuānjiā)修訂稿GMP附錄5：中藥制劑第三十九條對使用的每種中藥材應(yīng)根據(jù)其特性和儲存條件制訂儲存期限，定期復(fù)檢。第四十條應(yīng)根據(jù)中藥的特性和包裝容器，對中藥材、中間產(chǎn)品進行穩(wěn)定性考察以確定儲存條件和儲存期限等。第四十一條每批中藥材應(yīng)留樣，留樣量應(yīng)至少能滿足鑒別的需要，并保存至相應(yīng)制劑有效期后一年。第四十二條保存各項為保證貯存的中藥材質(zhì)量的操作記錄。第九章委托(wěituō)生產(chǎn)第四十三條中藥材前處理的委托(wěituō)生產(chǎn)應(yīng)注意以下事項：—委托(wěituō)人應(yīng)負(fù)責(zé)在委托(wěituō)前對中藥材的來源和質(zhì)量進行確認(rèn)；—制定委托(wěituō)生產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量交接的檢驗標(biāo)準(zhǔn)，委托(wěituō)人應(yīng)進行檢驗：—交接委托(wěituō)生產(chǎn)產(chǎn)品時，先查閱中藥材檢測報告書，確認(rèn)中藥材的質(zhì)量。第十二頁，共39頁。專家(zhuānjiā)修訂稿GMP附錄5：中藥制劑第四十四條中藥提取的委托應(yīng)注意以下事項(shìxiàng)，并在委托生產(chǎn)協(xié)議中確認(rèn)：（明確相關(guān)內(nèi)容）1)所使用中藥材的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（如標(biāo)示成份在不同植物都含有如黃酮類，必須明確中藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及相應(yīng)的入藥部位（三七及剪口）；2)中藥提取物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；3)中藥提取物的收率范圍：4)中藥提取物的包裝容器、儲存條件、儲存期限；5)中藥提取物的運輸：—中藥提取物運輸包裝容器的材質(zhì)、規(guī)格；—防止運輸中質(zhì)量改變的措施。6)中藥提取物交接的確認(rèn)事項(shìxiàng)：—每批提取物的交接記錄；—受托人應(yīng)向委托人提供每批中藥提取物的生產(chǎn)記錄。第十三頁，共39頁。新版GMP的特點(tèdiǎn)新版GMP基本要求和附錄5在修訂過程中都參照了國際GMP標(biāo)準(zhǔn)，增加了諸如質(zhì)量風(fēng)險管理、供應(yīng)商的審計和批準(zhǔn)、變更控制、偏差處理等章節(jié)，以期強化國內(nèi)企業(yè)對于相關(guān)環(huán)節(jié)的控制和管理。引入或明確了一些概念，這些概念有的在藥品生產(chǎn)企業(yè)已得到推行，有的正在我國一些省份試行。(1)產(chǎn)品放行責(zé)任人(QualifiedPerson)新版GMP明確規(guī)定了產(chǎn)品放行責(zé)任人的資質(zhì)、職責(zé)及獨立性，大大強化了產(chǎn)品放行的要求，增強了質(zhì)量管理人員的法律地位，使質(zhì)量管理人員獨立履行職責(zé)有了法律保證。(2)質(zhì)量風(fēng)險管理新版GMP提出了質(zhì)量風(fēng)險管理的基本要求，明確企業(yè)必須對藥品整個生命周期，根據(jù)科學(xué)知識及經(jīng)驗對質(zhì)量風(fēng)險進行評估，并最終與保護患者的目標(biāo)相關(guān)聯(lián)。質(zhì)量風(fēng)險管理過程中，企業(yè)努力的程度(chéngdù)、形式和文件應(yīng)與風(fēng)險的級別相適應(yīng)。第十四頁，共39頁。新版GMP的特點(tèdiǎn)(3)設(shè)計確認(rèn)在新版中予以了明確和強化。在前一時期GMP實施過程中，藥品生產(chǎn)企業(yè)對于廠房的新建或改造、設(shè)備的選型缺乏充分論證，從而造成或大或小的投資損失。在總結(jié)以往教訓(xùn)的基礎(chǔ)上，對“設(shè)計確認(rèn)”做出更具體明確的規(guī)定，要求企業(yè)必須明確自己的需求，并對廠房或設(shè)備的設(shè)計是否符合需求、符合GMP的要求予以確認(rèn)，避免盲目性，增加科學(xué)性。(4)變更控制老版GMP沒有變更控制的要求，改變處方和生產(chǎn)工藝、改變原輔料和與藥品直接接觸的包裝材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和來源、改變生產(chǎn)廠房、設(shè)施和設(shè)備而沒有追述(zhuīshù)的情況在企業(yè)中普遍存在。新版GMP在“質(zhì)量管理”一章中專門增加了變更控制一節(jié)，對變更提出了分類管理的要求。這些管理要求的增加，為制止企業(yè)的隨意行為提供了管理方法，與最近藥品注冊管理中提出的變更控制要求相協(xié)同，有助于藥品生產(chǎn)監(jiān)管與藥品注冊管理共同形成監(jiān)管合力。(5)偏差處理第十五頁，共39頁。新版GMP的特點(tèdiǎn)新版GMP在質(zhì)量控制與質(zhì)量保證一章中增加了偏差處理一節(jié)，參照ICH的Q7、美國FDA的GMP中相關(guān)要求，明確了偏差的定義，規(guī)定了偏差分類管理的要求，為制定企業(yè)不認(rèn)真嚴(yán)格制定文件規(guī)定的隨意行為提供了一個有效管理方法。(6)糾正和預(yù)防措施(CAPA)新版GMP在質(zhì)量控制與質(zhì)量保證一章中增加了CAPA的要求，要求企業(yè)建立糾正和預(yù)防措施系統(tǒng)，對投訴、產(chǎn)品缺陷、召回、偏差、自檢或外部檢查結(jié)果、工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)測趨勢等進行調(diào)查并采取糾正和預(yù)防措施。調(diào)查的深度和形式應(yīng)與風(fēng)險的級別相適應(yīng)。(7)超標(biāo)結(jié)果調(diào)查(OOS)新版GMP在質(zhì)量控制與質(zhì)量保證一章中增加了OOS調(diào)查的要求，要求企業(yè)質(zhì)量控制實驗室應(yīng)建立超標(biāo)調(diào)查的書面規(guī)程，對任何超標(biāo)結(jié)果必須(bìxū)按照書面規(guī)程進行完整的調(diào)查，并有相應(yīng)的記錄，進一步規(guī)范了實驗室的操作行為。(8)供應(yīng)商審計和批準(zhǔn)新版GMP基本要求單獨設(shè)立相關(guān)章節(jié)，明確了在供應(yīng)商審計和批準(zhǔn)方面具體的要求，進一步規(guī)范了企業(yè)的供應(yīng)商考核體系第十六頁，共39頁。新版GMP的特點(tèdiǎn)(9)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析新版GMP基本要求中引入了“產(chǎn)品質(zhì)量回顧審核”的概念，要求企業(yè)必須每年定期對上一年度生產(chǎn)的每一種或每一類產(chǎn)品進行質(zhì)量回顧和分析，詳細(xì)說明所有生產(chǎn)批次的質(zhì)量情況、不合格產(chǎn)品的批次及其調(diào)查、變更和偏差情況、穩(wěn)定性考察情況、生產(chǎn)廠房、設(shè)施或設(shè)備確認(rèn)情況等內(nèi)容，這種新方法的引入可以有力地推動企業(yè)必須長期、時時重視產(chǎn)品質(zhì)量，必須關(guān)注每一種產(chǎn)品的質(zhì)量和變更情況，特別是與注冊批準(zhǔn)的內(nèi)容或要求不一致的情況，并定期加以匯總和評估，這與實施GMP的目的，即“確保(quèbǎo)持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出適用于預(yù)定用途、符合注冊批準(zhǔn)要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥品”是一致的。(10)持續(xù)穩(wěn)定性考察計劃新版GMP基本要求，引入了持續(xù)穩(wěn)定性考察計劃，旨在推動藥品生產(chǎn)企業(yè)重視對上市后藥品的質(zhì)量監(jiān)控，以確保(quèbǎo)藥品在有效期內(nèi)的質(zhì)量。新要求明確規(guī)定了通常在哪些情況下需要進行成品或中間產(chǎn)品的穩(wěn)定性考察，穩(wěn)定性考察方案需要包含的內(nèi)容，如何根據(jù)穩(wěn)定性考察結(jié)果分析和評估產(chǎn)品質(zhì)量變化趨勢，并對已上市產(chǎn)品采取相應(yīng)的措施。這是強化藥品上市后監(jiān)管的方法之一。通過以上這些新增加或更明確的要求，把企業(yè)是第一責(zé)任人的理念落到了可操作，可檢查層面，促使藥品生產(chǎn)企業(yè)主動防范藥品生產(chǎn)質(zhì)量引發(fā)的藥害事件。第十七頁，共39頁。中藥制劑生產(chǎn)(shēngchǎn)現(xiàn)場質(zhì)量控制一、前言：中藥制劑的生產(chǎn)過程質(zhì)量(zhìliàng)控制：除處方及工藝設(shè)計等先天因素外，最重要的、最關(guān)鍵的是生產(chǎn)現(xiàn)場的質(zhì)量(zhìliàng)控制。產(chǎn)品質(zhì)量(zhìliàng)的形成是在生產(chǎn)操作現(xiàn)場形成，即產(chǎn)品的的質(zhì)量(zhìliàng)是生產(chǎn)出來的，不是檢驗出來的。中藥制劑質(zhì)量(zhìliàng)控制必須強化生產(chǎn)現(xiàn)場管理，依據(jù)生產(chǎn)流程進行生產(chǎn)前、生產(chǎn)中、生產(chǎn)后，分階段進行全過程控制。二、中藥制劑生產(chǎn)現(xiàn)場質(zhì)量(zhìliàng)控制必須作好生產(chǎn)流程管理生產(chǎn)流程管理強調(diào)：生產(chǎn)前要作好工前檢查，生產(chǎn)中進行嚴(yán)格的生產(chǎn)過程控制，生產(chǎn)后要進行及時清場，結(jié)轉(zhuǎn)物料，整理相關(guān)記錄并歸檔）。工前檢查、生產(chǎn)過程控制、工后清場與六要素（人、機、料、環(huán)、法、信）相結(jié)合的原則：1、生產(chǎn)前(生產(chǎn)前的工前準(zhǔn)備及檢查)（磨刀不誤砍柴功）生產(chǎn)前的準(zhǔn)備主要檢查以下幾項工作:第十八頁，共39頁。中藥制劑生產(chǎn)現(xiàn)場(xiànchǎng)質(zhì)量控制（1）文件檢查（法）標(biāo)準(zhǔn)和記錄：1、標(biāo)準(zhǔn)：有技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)、管理標(biāo)準(zhǔn)、工作標(biāo)準(zhǔn)。2、記錄：有生產(chǎn)批記錄、檢驗記錄、中控記錄、現(xiàn)場的狀態(tài)標(biāo)示、相關(guān)帳、卡、單。文件檢查要求：1、現(xiàn)場檢查時要注間意以上的標(biāo)準(zhǔn)與記錄均為批準(zhǔn)的現(xiàn)行文件，記錄準(zhǔn)備齊全。2、生產(chǎn)現(xiàn)場不得出現(xiàn)與本生產(chǎn)品種批次無關(guān)的文件與記錄，3、生產(chǎn)現(xiàn)場基礎(chǔ)記錄（設(shè)備運行、維護保養(yǎng)記錄、清場記錄、中控記錄、環(huán)境溫濕度記錄等）檢查，可獲知相關(guān)的生產(chǎn)場地、設(shè)備、設(shè)施的信息，特另是設(shè)備、設(shè)施的維護保養(yǎng)信息，如傳動設(shè)備的潤滑情況，光、電、氣一體化設(shè)備使用(shǐyòng)時間等記錄，起到磨刀不誤砍柴功的作用。從避免生產(chǎn)中造成生產(chǎn)現(xiàn)場的紊亂。4、批生產(chǎn)指令、批包裝指令清晰，要表明：產(chǎn)品名稱、規(guī)格、批號、生產(chǎn)批量、生產(chǎn)周期、加工日期，寫明要遵照執(zhí)行的相關(guān)文件。第十九頁，共39頁。中藥制劑生產(chǎn)現(xiàn)場質(zhì)量(zhìliàng)控制特別注意：新品生產(chǎn)要強調(diào)關(guān)鍵(guānjiàn)質(zhì)量控制點：重點的工序、重點的量化指標(biāo)、重點的人員（企業(yè)的三A控制法）。例：蟻靈口服液的生產(chǎn)事前控制：1、工藝控指標(biāo)：醇提、50%白酒提、水提原藥材分類及操作要點，安全注意事項，配液后的過濾、冷藏及靜置要求。2、質(zhì)量控制指標(biāo)：中間產(chǎn)品、成品量化指標(biāo)要求，如裝量、比重、定性定量指標(biāo)等，3、設(shè)備運行控制指標(biāo)：分級過濾方法，口服液體分裝聯(lián)動設(shè)備同步運行參數(shù)指標(biāo)、滅菌的設(shè)備參數(shù)等。以上這些都必須形成文件，在工藝規(guī)程中進行詳細(xì)說明。第二十頁，共39頁。中藥制劑生產(chǎn)現(xiàn)場(xiànchǎng)質(zhì)量控制（2）物料檢查（物） 所用物料與批生產(chǎn)指令相符，有質(zhì)量部的合格檢驗報告書，各物料的量，要滿足本批次生產(chǎn)所需的量，強調(diào)“一個都不能少”。工前檢查實物。如物料名稱、代號、進廠編號、生產(chǎn)批號，并附有合格證或檢驗報告書（檢驗報告書編號、結(jié)論），目測的外觀性狀情況。要求物料在有效期內(nèi)，保證(bǎozhèng)能“追根溯源”；要求物料外包裝完好、清潔，并稱量核對；（3）生產(chǎn)現(xiàn)場檢查（環(huán)）生產(chǎn)場所清潔、衛(wèi)生，符合該區(qū)衛(wèi)生要求，有清潔（清場）記錄或合格證，清場合格證要有效期內(nèi)生產(chǎn)環(huán)境的溫度、濕度、壓差、換氣次數(shù)等符合要求或有相應(yīng)的措施。第二十一頁，共39頁。中藥制劑生產(chǎn)現(xiàn)場質(zhì)量(zhìliàng)控制所有的與藥品接觸的“表面”均消毒殺菌處理。設(shè)備、操作臺、墻壁、天花板等都有一個表面。由于空氣的濕度，所有表面都有一層含水的薄膜，薄膜由于其靜電吸引而泡含塵埃、微粒與微生物。因此在生產(chǎn)前必要經(jīng)有效的消毒殺菌處理。生產(chǎn)前的處理措施：清理、清洗、消毒殺菌。生產(chǎn)現(xiàn)場的防塵、捕塵措施是否具備，效果要評價。塵埃是微生物的交通工具。中藥口服固體制劑產(chǎn)塵大的工序，如中藥材前處理、粉碎、配料(pèiliào)、制劑成型工、分裝必須要相應(yīng)設(shè)施，如直排風(fēng)機、相對負(fù)壓、緩沖走廊等。目的就是為了防止產(chǎn)生污染、交叉污染。第二十二頁，共39頁。中藥制劑生產(chǎn)(shēngchǎn)現(xiàn)場質(zhì)量控制（4）人員檢查（人）：生產(chǎn)操作人員健康檢查符合要求。目的：避免有傳染病或體表有傷口的人員從事直接接觸藥品或?qū)λ幤焚|(zhì)量有不利影響(yǐngxiǎng)的生產(chǎn)生產(chǎn)操作人員的崗位適應(yīng)性檢查：是否經(jīng)培訓(xùn)上崗，操作工技術(shù)水平，工作經(jīng)驗，行業(yè)基本知識層了解（安全教育、微生物知識、所從事崗位相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程）。人員培訓(xùn)要求，安全培訓(xùn)、微生物知識培訓(xùn)，崗位培訓(xùn)，對所從事的崗位要做到“四懂三會”（四懂：懂設(shè)備的性能、結(jié)構(gòu)、原理、用途；三會：會操作、會保養(yǎng)、會排除故障）正確理解要生產(chǎn)的品種生產(chǎn)過程中關(guān)鍵工藝控制點，質(zhì)量控制指標(biāo)。第二十三頁，共39頁。中藥制劑生產(chǎn)現(xiàn)場(xiànchǎng)質(zhì)量控制（5）機器設(shè)備、容器、儀器、衡器、量具、模具檢查（機）生產(chǎn)所需用的設(shè)備、設(shè)施完好，有合格標(biāo)志，于清潔待用狀態(tài)；容器具符合清潔要求、有清潔合格標(biāo)志，在有效期內(nèi)；儀器、衡器、量具經(jīng)過計量檢定或校驗，其量程、精度要適合生產(chǎn)要求。（質(zhì)量是企業(yè)的生命(shēngmìng)，計量是質(zhì)量的靈魂）模具要求與設(shè)備及所產(chǎn)的品種配套，是完好。生產(chǎn)前必須對設(shè)備要進行空載運行檢查確認(rèn)，確認(rèn)相應(yīng)的公用介質(zhì)（水、電、汽、氣）連結(jié)合符規(guī)定。（6）信息溝要求對稱、及時（信）；員工對信息的捕捉要通過培訓(xùn)宣貫來加強例如：碳酸鎂與氧化鎂在誤投料后，操作員工的反應(yīng)。專業(yè)知識不強，車間宣貫不到位，或處理不當(dāng)會產(chǎn)生不同的后果。平時的培訓(xùn)是為信息溝通能順暢，讓員工知道出現(xiàn)偏差后，要按相關(guān)程序及時反饋，以免事態(tài)進一步惡化。第二十四頁，共39頁。中藥制劑生產(chǎn)(shēngchǎn)現(xiàn)場質(zhì)量控制2、生產(chǎn)操作(生產(chǎn)中的過程控制)（嚴(yán)、實、細(xì)、恒）遵循：安全、質(zhì)量、進度、規(guī)范、成本要求；及時反蝕信息，以現(xiàn)場分析會的形式解決生產(chǎn)過程中發(fā)生偏差。操作員工必須做到以下：（1）計量準(zhǔn)確。稱、配料必須經(jīng)復(fù)核、確認(rèn)。稱量、復(fù)核計量要準(zhǔn)確，效價高、用量少的貴細(xì)、毒性藥材等需雙人復(fù)核、監(jiān)控投料，認(rèn)真填寫(tiánxiě)記錄并簽名；本工序是經(jīng)常易出差錯的的工序，是質(zhì)量控制生產(chǎn)現(xiàn)場的源頭。領(lǐng)錯料，稱錯數(shù)量的質(zhì)量事故在整個行業(yè)時有發(fā)生。對本崗位的人員技能與責(zé)任心都要作重點要求。（2）生產(chǎn)操作要規(guī)范 嚴(yán)格執(zhí)行操作規(guī)程，不得擅自改變操作內(nèi)容；切實執(zhí)行生產(chǎn)操作指令規(guī)程，嚴(yán)防污染、交叉污染和混淆，嚴(yán)糾不良操作行為及習(xí)慣，嚴(yán)查脫崗、竄崗、溜崗、睡崗；第二十五頁，共39頁。中藥制劑生產(chǎn)現(xiàn)場(xiànchǎng)質(zhì)量控制控制好設(shè)備運行參數(shù)、工藝技術(shù)參數(shù)、產(chǎn)品（中間體）質(zhì)量指標(biāo)、本工序批量的投入產(chǎn)出率，嚴(yán)格分批管理，要有批概念(gàiniàn)。（3）現(xiàn)場要保持整潔、有序：防止粉塵的產(chǎn)生與飛揚。要求設(shè)備密封性能好，有密封罩；發(fā)塵設(shè)備局部有圍擋或安裝捕吸塵裝置；采用局部直排或安裝除塵系統(tǒng)（如粉碎設(shè)備）；產(chǎn)塵操作間對走廊保持相對負(fù)壓。及時進清理地面散落的物料，分類回收和生產(chǎn)中產(chǎn)生的頭、尾料。操作人員不得作與操作無關(guān)的大幅度運動，上、下物料要輕拿輕放，量力而行。防止地面產(chǎn)生積水，保持潔具、器具等相對干燥，防止微生物的滋生。第二十六頁，共39頁。中藥制劑生產(chǎn)現(xiàn)場(xiànchǎng)質(zhì)量控制

衛(wèi)生按要求控制（個人衛(wèi)生、環(huán)境衛(wèi)生、工藝衛(wèi)生），不得裸手不經(jīng)處理直接接觸藥品。定置管理要到位，應(yīng)根據(jù)各自的實際現(xiàn)狀及工藝布局，對生產(chǎn)現(xiàn)場中物料、設(shè)備、容器、工具、模具、潔具等劃定放置區(qū)域，定置擺放，現(xiàn)場忙而不亂，整潔有序。（4）如實、及時填寫相應(yīng)記錄，各崗位的批記錄必與相應(yīng)的批生產(chǎn)物料同時流轉(zhuǎn)。相應(yīng)的基礎(chǔ)記錄要及時填寫。物料的的狀態(tài)標(biāo)示要清楚，粘貼牢固，寫明物料的品名、規(guī)格、批號、生產(chǎn)日期、物料狀態(tài)、產(chǎn)生的工序、操作人。（5）作好(zuòhǎo)崗位中間產(chǎn)品的自檢及記錄，特別是中控記錄，如裝量差異、片重等，第二十七頁，共39頁。中藥制劑生產(chǎn)現(xiàn)場質(zhì)量(zhìliàng)控制為車間管理人員、QA人員要注意：（1）偏差管理，要隨時糾偏，以防差錯、污染和混淆（執(zhí)行GMP的目的），是車間管理人員工作的重點。偏差范圍：收率超限、工藝條件變化、設(shè)備異常、質(zhì)量指標(biāo)有偏差、物料標(biāo)示不符以及生產(chǎn)中一切異常情況；處理原則：確認(rèn)不影響最終產(chǎn)品質(zhì)量，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，產(chǎn)品安全、有效；處理程序：隔離----當(dāng)事人填偏差通知單—調(diào)查研究—處理措施—審核批準(zhǔn)—實施糾偏—監(jiān)督、記錄。例：板藍(lán)根顆粒制粒生產(chǎn)工序最易出現(xiàn)合格顆粒收率不穩(wěn)定(wěndìng)，顆粒色澤與其板藍(lán)根流浸膏比重，制粒乙醇的濃度有關(guān)；同時還分裝過程中裝量差異難以控制、夾粉現(xiàn)象等。第二十八頁，共39頁。中藥制劑生產(chǎn)現(xiàn)場(xiànchǎng)質(zhì)量控制（2）中間產(chǎn)品管理直接流傳----應(yīng)對中間產(chǎn)品的品名、批號、規(guī)格、數(shù)量、質(zhì)量、記錄、單據(jù)等進行上下工序的驗收與交接（上工序轉(zhuǎn)到下工序）；直接流傳發(fā)生在上、下工序連系非常緊密，制粒與整混工序，因大多系同一組人員生產(chǎn)操作，易發(fā)生的質(zhì)量問題是沒有明確的數(shù)量交接，容易發(fā)生混批，上下批的頭尾料很低容易混在起。中間站流轉(zhuǎn)----多見于分段式生產(chǎn)，中間產(chǎn)品設(shè)有中間體質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，要進行中間體檢驗以控制質(zhì)量，如整混與壓片，這時中間產(chǎn)品要進行暫時入潔凈區(qū)中間站存放。中間站流轉(zhuǎn)要注意控制儲存區(qū)的環(huán)境與條件，中間產(chǎn)品狀態(tài)標(biāo)志，出入中間站的手續(xù)、特別是入站前的清潔(qīngjié)管理；中藥水提浸膏制劑，如果入站時包封不嚴(yán)密，物料袋外表有藥粉，吸潮后容易形成污染源。第二十九頁，共39頁。中藥制劑生產(chǎn)(shēngchǎn)現(xiàn)場質(zhì)量控制（3）物料平衡物料平衡要求生產(chǎn)過程中，關(guān)鍵工序必須受控，控制在規(guī)定范圍（經(jīng)濟與質(zhì)量兩個指標(biāo)要綜合考慮）每個品種都應(yīng)明確規(guī)定各關(guān)鍵工序的收率標(biāo)準(zhǔn)及質(zhì)量定量偏差，只有兩個指標(biāo)均在偏差范圍內(nèi)，符合要求方可放行，否則要進行偏差處理，生產(chǎn)糾偏。中藥制劑大多不注重質(zhì)量定量的偏差分析，只注重經(jīng)濟指標(biāo)簡單的投入產(chǎn)出分析，但對含毒性藥材的處方必須在內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中進行規(guī)定。中西藥復(fù)方制劑中，西藥原料藥加入量少，如小兒氨酚黃那敏顆粒的撲爾敏在整個原料處方量只占0.38%。如果加輔料則不到萬分之不一，如果只作數(shù)量上的物料平衡，根本(gēnběn)就查不出來，這時必要進行質(zhì)量平衡分析，整混在線進行不同點位取樣進行定量檢測，只有所有取樣點定量檢驗結(jié)果在規(guī)定的偏差范圍內(nèi)，才能放行進入下道工序。第三十頁，共39頁。中藥制劑生產(chǎn)現(xiàn)場質(zhì)量(zhìliàng)控制（4）不合格品管理生產(chǎn)過程中不合格品來源(láiyuán)---挑選時正常剔除，過程監(jiān)控中部分不合格品，質(zhì)量問題造成的整批不合格品；嚴(yán)格執(zhí)行不合格物料不投入生產(chǎn)；不合格中間產(chǎn)品不流入下工序；不合格成品不入庫；不合格品要求及進處理。不合格品管理程序：標(biāo)志—隔離—報告—查明原因—處理申請—批準(zhǔn)—監(jiān)督處理—記錄及防止再發(fā)生措施。對于不合品必須快刀斬亂麻。管理人員大多從經(jīng)濟上考慮，對不合品遲遲不處理，一方面生產(chǎn)現(xiàn)場紊亂容易產(chǎn)生差錯，另一方面往往是這些不合品形成了污染源。第三十一頁，共39頁。中藥制劑生產(chǎn)(shēngchǎn)現(xiàn)場質(zhì)量控制（5）狀態(tài)標(biāo)志管理要能準(zhǔn)確反應(yīng)出物料、設(shè)備、介質(zhì)、現(xiàn)場的狀態(tài)，并一一對應(yīng)。*狀態(tài)標(biāo)志的名稱應(yīng)確切，確實是該物料（中間產(chǎn)品）格置時的狀態(tài)；*狀態(tài)標(biāo)志的內(nèi)容完整，符號相符，粘貼牢固(láogù)執(zhí)；*狀態(tài)標(biāo)志應(yīng)在醒目位置，不易混淆。

中藥制劑提取物、粉未等，如果沒有狀態(tài)標(biāo)識，時間一長，人員發(fā)生變更，根本就無法識別，西藥原料藥大多是白色顆?；蚍畚?，在領(lǐng)料、發(fā)料中很易容出差錯。因狀態(tài)標(biāo)示不清產(chǎn)生經(jīng)濟損失，發(fā)生的質(zhì)量事故對于每個制藥企業(yè)不是一新鮮事。例：風(fēng)寒感冒顆粒與風(fēng)熱感冒顆粒干浸膏紊淆。第三十二頁，共39頁。中藥制劑生產(chǎn)(shēngchǎn)現(xiàn)場質(zhì)量控制

（6）批號管理〈1〉批號含義用于識別“批”的一組數(shù)字或字母加數(shù)字?？捎脕碜匪荨彶?shěnchá)該批飲片的生產(chǎn)歷史。如：年+月+順序號。如081022等，流通中可以查流向，出現(xiàn)質(zhì)量問題不良反應(yīng)時便于及時召回，查原因?！?〉劃分原則同一批原料------一個生產(chǎn)批量；同一連續(xù)生產(chǎn)周期------結(jié)合企業(yè)實際情況，合理確定；相對均質(zhì)------工藝驗證考核的定性或定量指標(biāo)。一定數(shù)量------企業(yè)生產(chǎn)規(guī)模確定；第三十三頁，共39頁。中藥制劑生產(chǎn)現(xiàn)場質(zhì)量(zhìliàng)控制〈3〉生產(chǎn)中各工序按批生產(chǎn)，整批推進，不得混批；〈4〉生產(chǎn)中某一產(chǎn)品批次發(fā)生質(zhì)量問題除了要調(diào)查該批相關(guān)記錄(jìlù)及留樣外，相鄰批號也應(yīng)同時調(diào)查。（7）包裝操作管理嚴(yán)格控制標(biāo)簽、使用說明書等的領(lǐng)、發(fā)、用、結(jié)、退、毀等，要求領(lǐng)用數(shù)=使用數(shù)+剩余數(shù)+殘損數(shù)；場地整潔，同一包裝間有兩個品種規(guī)格包裝生產(chǎn)時，要有防上混淆的有效措施；剩余標(biāo)簽管理，確認(rèn)合格能用的退庫：結(jié)料---核對---包封---標(biāo)志---手續(xù)---退