自乳化釋藥系統(tǒng)

自乳化釋藥系統(tǒng)自乳化釋藥系統(tǒng)的概念

藥物油相外表活性劑和輔助外表活性劑形成的口服給藥系統(tǒng)(液體或裝入軟膠囊〕self-emulsifyingdrugdeliverysystems,SEDDS

自乳化給藥系統(tǒng)的主要特征在體溫條件下，遇體液后在胃腸道蠕動的促使下乳化，形成粒徑在100~500nm的水包油型乳劑乳化前，系統(tǒng)(或內(nèi)容物)為均一、澄清的液體自微乳化釋藥系統(tǒng)的概念

液滴粒徑小于100nm的自乳化給藥系統(tǒng)當親水性外表活性劑HLB值＞12,含量較高≥40(質(zhì)量分數(shù))，在體溫條件下，遇水形成液滴粒徑小于100nm的乳劑self-microemulsifyingdurgdeliverysystems，SMEDDS自乳化釋藥系統(tǒng)、自微乳化釋藥系統(tǒng)主要是乳劑中液滴〔內(nèi)相、分散相〕粒徑存在差異，通常將二者統(tǒng)稱自乳化釋藥系統(tǒng)。SEDDS由藥物、油、外表活性劑、輔助外表活性劑混合制成這類制劑用作除草劑和殺蟲劑己有多年20世紀70年代末，有人建議將SEDDS用作疏水性藥物的載體20世紀80年代，國外在這方面的研究逐漸增多Schulman在對乳劑研究中發(fā)現(xiàn)，往一粗乳中參加中鏈醇后，乳劑變成透明液體這種透明或半透明的、低黏度的、熱力學穩(wěn)定的油水混合系統(tǒng)即微乳1994年5月德國上市的環(huán)孢毒為自乳化系統(tǒng)的軟膠囊，口服后在胃腸道中，與水分進行自微乳化。其生物利用度較口服溶液劑高，使腎移植排斥反響發(fā)生率降低。上市產(chǎn)品還有兩個HIV蛋白酶抑制劑ritonavir和saquinavir自乳化釋藥系統(tǒng)也是藥物研究的一個熱點自乳化釋藥系統(tǒng)的特點(1)體內(nèi)自乳化在體溫條件下，遇液體后可在胃腸道蠕動的作用下形成O/W型乳劑，液滴粒徑小于500nm(2)改善藥物的口服吸收SEDDS與胃腸液接觸時可形成包含有藥物的小乳滴乳滴中的藥物呈溶解狀態(tài)，在腸中可維持溶解狀態(tài)藥物外表積大，且有利于穿過腸道黏膜，提高藥物吸收的速度和程度抗瘧藥鹵泛群游離堿制成SEDDS和SMEDDS，其口服生物利用度較鹵泛群鹽酸鹽片劑提高5~7倍〔3〕提高藥物的穩(wěn)定性可減少藥物的水解

(4)減少對胃部的刺激藥物存在于細小的乳滴中，乳滴從胃中迅速排空，藥物可以在整個胃腸道中廣泛分布，從而減少了大量藥物與胃腸壁長時間接觸而引起的刺激。(5)制備簡單

將液體分裝于軟膠囊中，劑量準確，服用方便SEDDS的處方組成油相硅油、礦物油、植物油、脂肪酸酯、親脂性活性成分、抗氧劑、香料外表活性劑非離子外表活性劑兩性外表活性劑輔助外表活性劑〔脂肪醇、多醇類、多醇酯、有機酸等〕

自乳化的機制

形成SEDDS的兩個條件較低的油水界面張力較顯著的油水界面的破裂當符合這兩個條件之一時，外部只要提供很小的能量，乳劑就可自發(fā)形成界面膜—液晶層理論在二元混合物〔油—非離子外表活性劑〕中參加水油相和水相之間形成界面膜，即液晶層，形成水滲入油的通道〔橋梁作用〕，水向油相內(nèi)核快速穿透，加上胃蠕動的輕微攪動，界面被打破，即形成乳滴外表活性劑的濃度決定形成液晶的量液晶的量大，造成外表壓力增大，界面的不穩(wěn)定性增加，有利于油-水界面的破裂界面張力學說認為界面張力起重要的作用隨著外表活性劑濃度的增加，油水界面張力逐漸降低，當?shù)竭_一定濃度時，由于助乳化化劑的存在，產(chǎn)生混合吸附，出現(xiàn)負的界面張力，體系自發(fā)地分散成微細液滴。增溶理論外表活性劑在高濃度時，形成膠束大量的膠束對油產(chǎn)生增溶作用，油進入了膠束內(nèi)部，形成分散的微小液滴增溶過程是自發(fā)進行的過程有人認為，微乳是介于普通乳和膠體溶液之間的一種穩(wěn)定的膠團分散體，又稱膠團乳SEDDS的吸收特點胃腸道的消化運動提供了體內(nèi)自乳化所需的動力SEDDS與胃腸液接觸時形成微小乳滴，在胃腸液稀釋下進一步分散形成的更細小的乳滴，具有較大的外表積，提高了藥物的溶解度并改善了藥物溶出SEDDS外表張力較低，易于通過胃腸壁的水化層，使藥物能直接和胃腸上皮細胞接觸，增加了對腸道上皮細胞的穿透性，促進了藥物的吸收微乳可經(jīng)淋巴管吸收，克服了首過效應(yīng)以及大分子通過胃腸道上皮細胞時的障礙影響SEDDS中藥物口服吸收的主要因素〔1〕賦形劑外表活性劑和輔助外表活性劑的HLB值高，微乳存在的區(qū)域?qū)挘艹鏊俾士?。HLB值在10~15之間的外表活性劑中等鏈長脂肪酸的單酸甘油酯

恰當?shù)剡x擇外表活性劑、輔助外表活性劑及其濃度，可形成最正確的自乳化處方(2)乳滴粒徑SEDDS的生物利用度隨粒徑減小而顯著上升乳滴粒徑越小，油水界面的面積越大，乳劑的穩(wěn)定性越好，藥物從乳滴中釋放速率越快

SEDDS形成的乳滴粒徑，與所選用的乳化劑系統(tǒng)的性質(zhì)有關(guān)〔乳化能力〕粒徑的測定方法光子矯正光譜技術(shù)(PCS)顯微鏡觀察測定適當稀釋〔3〕乳滴所負電荷己經(jīng)證明，小腸上皮細胞膜內(nèi)荷負電如果使SEDDS荷正電，那么可增加其與小腸上皮細胞的結(jié)合率，促進藥物的吸收

Gershanik等選用Caco2細胞作為人小腸上皮細胞的模型，研究帶不同電荷的SEDDS與人小腸上皮細胞的相互作用將SEDDS熒光標識后，與Caco2細胞共同培養(yǎng)3h，測定其結(jié)合率，發(fā)現(xiàn)帶正電的SEDDS比帶負電的熒光結(jié)合率高。顯示，乳滴與細胞外表因靜電引力而相互吸引黃體酮SEDDS，在水中稀釋分散，形成帶正電荷的油滴，旨在增強與黏膜外表的相互作用，增加細胞吸收。實驗說明，這種帶正電荷的黃體酮SEDDS可增加黃體酮在雌性幼鼠中的口服生物利用度。

環(huán)孢素的正電荷SEDDS的生物利用度比負電荷SEDDS的高油—非離子外表活性劑組成的SEDDS一般帶負電

可能是其中游離的脂肪酸帶有的電荷參加一些陽離子脂類，可能使乳劑液滴帶34~45mV的正電SEDDS的處方設(shè)計處方設(shè)計根本原那么—選擇最簡單、有效的處方輔料的種類降到最少選用毒性低的輔料保持對藥物的溶解能力乳化的液滴粒徑小SEDDS的處方需以繪制的相圖為指南進行研究將相圖中的自乳化區(qū)域與乳化后液滴大小分布結(jié)合在一起進行優(yōu)化

吲哚美辛、尼莫地平自乳化釋藥系統(tǒng)處方篩選

外表活性劑：聚氧乙烯蓖麻油、吐溫-80泊洛薩姆F68助外表活性劑：聚乙二醇400、異丙醇、乙醇油：大豆油外表活性劑、助外表活性劑按照1:8、1:5、1:4、1:2、1:1、2:1、5:1制成系列混合液參加油相，攪拌混合均勻體系剛好澄清時，計算外表活性劑、助外表活性劑、油相在體系中的含量繪制三相圖，并根據(jù)乳化后粒徑大小給出自乳化區(qū)。結(jié)果：優(yōu)選的處方中外表活性劑的含量為20%~40%，助外表活性劑的含量為30%~40%，油的含量為20%~50%。實驗說明：外表活性劑含量在20~50(質(zhì)量分數(shù))范圍內(nèi)乳化速率都很快認為外表活性劑含量不是處方的關(guān)鍵因素，乳滴粒徑可以作為處方篩選的重要指標制備方法在自乳化區(qū)內(nèi)，以外表活性劑用量最少為原那么，選出處方，參加吲哚美辛或尼莫地平，到達規(guī)定的濃度，攪拌使藥物全部溶解，得澄清液體。吲哚美辛自乳化釋藥系統(tǒng)的組成：大豆油/異丙醇/吐溫-80尼莫地平自乳化釋藥系統(tǒng)的組成：大豆油/乙醇/吐溫-80

適用制成SEDDS的藥物脂溶性或水難溶性的藥物硝苯地平灰黃霉素環(huán)孢素地高辛伊曲康唑卡馬西平氟康唑布洛芬吡羅昔康吲哚美辛類固醇地西泮二氟尼柳

SEDDS與SMEDDS為大量水溶性差、在水中不穩(wěn)定、生物利用度差的藥物口服給藥提供了一種新的選擇

不同的藥物對SEDDS的影響是不一樣的取決于藥物/自乳化系統(tǒng)的物理化學相容性藥物能和水分子競爭外表活性劑聚氧乙烯基的氫鍵結(jié)合作用，這種藥物分散在SEDDS中就會影響其質(zhì)量，如苯甲酸。藥物疏水性強，在油/外表活性劑復合系統(tǒng)中性質(zhì)穩(wěn)定，不太可能和外表活性劑發(fā)生作用，對SEDDS影響也較小或幾乎沒有?？赏ㄟ^改變油相與外表活性劑、輔助外表活性劑的比例進行優(yōu)化

SEDDS中的油相油相應(yīng)具備的性質(zhì)溶解性好以較少的用量能溶解處方量的藥物，并在低溫貯藏條件下也不會有藥物析出易乳化遇水后容易被處方中的乳化劑乳化性質(zhì)穩(wěn)定、平安油相在SEDDS中的質(zhì)量分數(shù)一般為35~70油的種類天然植物油平安、穩(wěn)定，溶解性能差、自乳化效率低經(jīng)結(jié)構(gòu)改造或水解的植物油流動性好、溶解性和自乳化能力強改進的大豆油花生油橄欖油紅花油半合成中鏈脂肪酸酯〔C8~C10〕具有類似外表活性劑的兩親性，流動性好、溶解性和自乳化能力強丙烯基乙二醇月桂酸酯聚乙二醇-6-甘油異硬脂酸酯三甘油辛酸/癸酸酯甘油油酸酯2-辛基十二烷基豆寇酸酯油酸山梨醇酯(Arlacel80)椰子油C8/ClO丙二醇雙酯(Captex200)椰子油C8/ClO甘油三酯(CapteX355)、Miglyol812SEDDS中的外表活性劑〔乳化劑〕選用乳化劑的原那么適當?shù)腍LB值HLB值在11~15之間，自乳化能力強，形成的SEDDS具有最正確溶出。適當?shù)臐舛瘸Ｓ脻舛葹?0~60(質(zhì)量分數(shù))，形成的乳液粒徑較小。濃度過高，雖然可形成更細的乳滴，但藥物從膠束中的釋放會緩慢，還會對胃腸道產(chǎn)生刺激。平安性毒性、刺激性小大劑量應(yīng)用會刺激胃腸道，小劑量反復應(yīng)用也會引起胃腸道黏膜滲透性的不可逆性改變

常用的乳化劑液態(tài)卵磷脂(Ophase31)聚乙二醇甘油酯聚氧乙烯蓖麻油(CremophorEL)聚氧乙烯-25-甘油三油酸酯(TagatTO)聚氧乙烯-20-山梨醇油酸酯(吐溫-80)聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯(Labrasol)

輔助外表活性劑〔助乳化劑〕可口服的有機溶劑助乳化劑的種類醇類：乙醇、甘油、乙二醇、PEG、丙二醇聚甘油酯類：聚甘油-6-二油酸醋聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯助乳化劑的作用增加溶解性能減少主要外表活性劑的用量SEDDS含有超過30(質(zhì)量分數(shù))的外表活性劑，參加助乳化劑可促進溶解外表活性劑及藥物調(diào)節(jié)HLB值，增加界面膜的流動性輔助外表活性劑的分子嵌入外表活性劑的分子中，共同形成膠束的界面膜，能降低界面張力，增加界面膜的流動性，有助于油水界面的破裂，由此形成的微乳乳液直徑可小于1OOnm。需要考慮SEDDS最終要制成軟膠囊供使用如果含有乙醇及其他揮發(fā)性成分，那么這些物質(zhì)可能會穿透囊殼，降低制劑的溶解力，導致藥物沉淀如果選用無醇處方，又可能降低對親脂性藥物的溶解力

例環(huán)孢素SEDDS軟膠囊1.處方環(huán)孢素100mg丙二醇100mg無水乙醇100mg精制植物油320mg聚氧乙烯-40-氫化蓖麻油380mg2.制法藥物用無水乙醇溶解，參加聚氧乙烯-40-氫化蓖麻油、丙二醇、精制植物油，混勻，得澄明黏性液體，制成軟膠囊，即得。

用水口服后，在胃腸道中形成O/W型微乳環(huán)孢素是一種免疫抑制劑，廣泛用于器官和骨髓移植的抗排斥反響不溶于水，幾乎不溶于油，但易溶于乙醇環(huán)孢素SEDDS的生物利用度為W/O型乳劑軟膠囊的170%~233%，平均劑量減少16%，排斥反響發(fā)生率由54%降到40%。SEDDS的質(zhì)量評價一、自乳化速率評價SEDDS自發(fā)形成穩(wěn)定微乳能力的一個指標實驗方法肉眼觀察用37℃恒溫的溶出介質(zhì)(pH1.2或pH7.4)，以不同比例稀釋SEDDS，輕微攪拌后用肉眼觀察完全乳化〔分散〕的時間，來代表其自乳化速率。測定粒徑乳化完成，用光子相關(guān)分光光度計(PCS)測定微粒大小。在顯微鏡下觀察自乳化過程，顯示機制為小乳滴從大乳滴外表溶蝕出來而成更小的乳