出生缺陷的預防楊慧霞

出生缺陷預防

圍孕期補充含葉酸的復合維生素片

對出生缺陷的一級預防

北大醫(yī)院 楊慧霞教授第一頁，共七十六頁。提綱出生缺陷定義及分類我國出生缺陷概況出生缺陷發(fā)生的原因出生缺陷的預防神經(jīng)管畸形的預防圍孕期補充含生理劑量葉酸的復合維生素片對出生缺陷的一級預防第二頁，共七十六頁。定義:出生缺陷主要是指胚胎或胎兒先天結(jié)構(gòu)或功能異常，可以是發(fā)生在消化道、心血管、神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)和肢體的結(jié)構(gòu)異常，也可以時先天性代謝異常。出生缺陷是圍產(chǎn)兒死亡和嬰幼兒死亡的首要原因。出生缺陷不包括早產(chǎn)兒、低出生體重兒等。出生缺陷定義第三頁，共七十六頁。常見出生缺陷的分類形態(tài)異常變形缺陷裂解缺陷發(fā)育不良畸形缺陷功能障礙先天性智力低下第四頁，共七十六頁。A.

一個無腦畸形嬰兒的前面觀；這些無腦畸形嬰兒通常在出生后的幾天內(nèi)死亡B.

同一個無腦畸形嬰兒的后面觀，頸部和胸部脊柱裂

神經(jīng)管畸形無腦兒脊柱裂第五頁，共七十六頁。唇裂腭裂唇裂腭裂第六頁，共七十六頁。多指多趾第七頁，共七十六頁。先天性心臟病第八頁，共七十六頁。肢體畸形A.單側(cè)肢體缺如（無肢畸形）B.機體未形成手臂和手。這種發(fā)育異常發(fā)生在妊娠的第4－8月

第九頁，共七十六頁。唐氏綜合征第十頁，共七十六頁。提綱出生缺陷定義及分類我國出生缺陷概況出生缺陷發(fā)生的原因出生缺陷的預防神經(jīng)管畸形的預防圍孕期補充含生理劑量葉酸的復合維生素片對出生缺陷的一級預防第十一頁，共七十六頁。

我國出生缺陷的現(xiàn)狀(數(shù)量和種類)

全世界每年500多萬出生缺陷

我國每年100萬出生缺陷，占出生的5%

先天性心臟病22萬神經(jīng)管畸形10萬唇腭裂5萬唐氏綜合征3萬第十二頁，共七十六頁。<全國婦幼衛(wèi)生檢測辦公室中國出生缺陷檢測中心>1988-2002年全國先天畸形總發(fā)生率（1/萬）第十三頁，共七十六頁。全國先天畸形順位1996年1.總唇裂(14.5/萬）2.神經(jīng)管缺陷(13.6/萬）3.多指趾(9.2/萬）4.先天性腦積水(6.5/萬）5.先天性心臟病(6.2/萬）6.肢體短縮(5.2/萬）2002年1.總唇裂(13.6/萬）2.多指趾(12.6/萬）3.先天性心臟病(10.6/萬）4.神經(jīng)管缺陷(10.6/萬）5.先天性腦積水(7.5/萬）6.肢體短縮(6.5/萬）第十四頁，共七十六頁。中國出生缺陷明顯高于發(fā)達國家第十五頁，共七十六頁。第十六頁，共七十六頁。據(jù)估計,我國主要BD經(jīng)濟負擔為：神經(jīng)管畸形： 2億唐氏綜合癥： 20億先天性心臟病： 130億第十七頁，共七十六頁。提綱出生缺陷定義及分類我國出生缺陷概況出生缺陷發(fā)生的原因出生缺陷的預防神經(jīng)管畸形的預防圍孕期補充含生理劑量葉酸的復合維生素片對出生缺陷的一級預防第十八頁，共七十六頁。0-18天12周40周2.胚胎發(fā)生:基本器官和四肢將形成，并產(chǎn)生功能

3.胎兒發(fā)育：所有的器官和系統(tǒng)都已成形，開始產(chǎn)生功能，并且隨著細胞分裂而長大

1

2

31.胚細胞樣轉(zhuǎn)變:卵裂、植入(相當于著床)和原腸胚形成

胎兒的宮內(nèi)發(fā)育分為3個階段

第十九頁，共七十六頁。出生缺陷在胎兒發(fā)育的三個階段

都有可能發(fā)生胚細胞樣轉(zhuǎn)變階段的畸形（如，聯(lián)體嬰）胚胎畸形神經(jīng)管畸形肢體缺如腎發(fā)育不全先天性心臟病或泌尿道畸形唇裂＋腭裂胎兒畸形胎兒發(fā)育階段，引起畸形病例極少胎兒發(fā)育階段，致畸因子作用下，可能發(fā)生胎兒發(fā)育遲緩、早產(chǎn)和低出生體重兒第二十頁，共七十六頁。引起出生缺陷的原因遺傳因素母體的營養(yǎng)狀況藥物致畸生物理化因素第二十一頁，共七十六頁。遺傳因素染色體結(jié)構(gòu)異?；蛲蛔兓蛑亟M第二十二頁，共七十六頁。

圍孕期補充維生素和礦物質(zhì)，可以預防和降低微量營養(yǎng)素缺乏引起的出生缺陷母體營養(yǎng)狀況

維生素、微量元素和礦物質(zhì)攝入不足的不良影響第二十三頁，共七十六頁。明確致畸的藥物血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)乙醇(Alcohol)氨基喋呤Aminopterin)雄激素(Androgen)卡馬西平(Carbamazepine)氯化聯(lián)苯(Chlorbiphenyl)雙香豆素(Coumarin)環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide)丹那唑(Danazol)乙烯雌酚(Diethylstilbesterol)(Etretinate)異維甲酸(Isotretinoin)鋰(Lithium)甲巰米唑(Methimazol)氨甲蝶呤（Methotrexale）青霉胺(Penicillamine)苯妥英鈉(SodiumPhenytoin)放射活性碘(Radioactiveiodine)四環(huán)素(Tetracycline)三甲雙酮(Trimethadione)丙戊酸(Valpoicacid)第二十四頁，共七十六頁。生物理化因素化學致畸因素接觸有害（毒）化學物質(zhì)酒精、尼古丁、毒品物理致畸因素：射線、超聲波、噪聲、高熱生物致畸因素：風疹病毒、巨細胞病毒、微生物（弓形體）第二十五頁，共七十六頁。提綱出生缺陷定義及分類我國出生缺陷概況出生缺陷發(fā)生的原因出生缺陷的預防神經(jīng)管畸形的預防圍孕期補充含生理劑量葉酸的復合維生素片對出生缺陷的一級預防第二十六頁，共七十六頁。出生缺陷，預防勝于治療基因突變或多態(tài)性各種維生素協(xié)同作用，可達到預防和降低神經(jīng)管畸形和其他先天畸形的目的遺傳因素(不可控)環(huán)境因素(可控)營養(yǎng)因素(可干預)藥物致畸(可干預)生物理化因素(可干預)第二十七頁，共七十六頁。NCMIHPUHSC出生缺陷的預防措施預防措施類別效果一級預防預防發(fā)生，降低出生缺陷率二級預防避免出生，降低部分出生缺陷率三級預防避免致殘，減輕“疾病負擔”第二十八頁，共七十六頁。NCMIHPUHSC已知有效的出生缺陷一級預防措施（預防出生缺陷發(fā)生）增補含葉酸的復合維生素片

可預防70%神經(jīng)管畸形、15%其他重大體表畸形、35%先心病接種風疹疫苗可預防1/1,000先天性風疹綜合征避免孕期不必要的自行亂用藥和大量飲酒早期發(fā)現(xiàn)和治療糖尿病和高血壓等疾病避免孕期接觸有害物質(zhì)(重金屬、溶劑、農(nóng)藥）避免近親結(jié)婚生育和大齡(>35歲）生育可預防單基因缺陷和染色體異常第二十九頁，共七十六頁。NCMIHPUHSC產(chǎn)前篩查和診斷是有效的出生缺陷二級預防措施胎兒B超檢查（體表和內(nèi)臟結(jié)構(gòu)畸形）孕婦血清生化檢查（二聯(lián)、三聯(lián)-神經(jīng)管畸形、腹壁畸形、染色體異常）羊膜腔穿刺或CVS（染色體異常、地中海貧血、G6PD缺陷、常見單基因病）第三十頁，共七十六頁。我國采取出生缺陷預防對策的效果如以上一級和二級預防措施在全國80%的人群中推廣，預計：出生缺陷率可降低40%左右嬰兒死亡率可降低35%左右第三十一頁，共七十六頁。提綱出生缺陷定義及分類我國出生缺陷概況出生缺陷發(fā)生的原因出生缺陷的預防神經(jīng)管畸形的預防圍孕期補充含生理劑量葉酸的復合維生素片對出生缺陷的一級預防第三十二頁，共七十六頁。神經(jīng)管畸形及其分類神經(jīng)管畸形(NTD)是脊柱和大腦發(fā)育過程中神經(jīng)管發(fā)育障礙引起的畸形的總稱。神經(jīng)管閉合不全被稱為脊柱裂。神經(jīng)管內(nèi)部的組織可能會通過未閉合和部位向外突出。如果突出的部分只包含了脊髓膜，那就是脊膜膨出；如果突出的部分也包括脊

髓，那就是脊膜脊髓

膨出；如果突出的部

分還包含了腦組織，

那就是腦膨出第三十三頁，共七十六頁。神經(jīng)管缺陷1.

中國發(fā)生率高于發(fā)達國家，仍有下降空間2.產(chǎn)前診斷在降低NTD發(fā)生率方面有重要作用，應全面提高各級醫(yī)院的產(chǎn)前診斷水平，特別是脊柱裂的產(chǎn)前診斷水平3.存在明顯的地域差異，北方省份發(fā)生率明顯高于南方省份，北方省份尤應重視針對NTD的產(chǎn)前診斷水平4.農(nóng)村高于城市，除產(chǎn)前診斷外，應提高含葉酸的復合維生素對神經(jīng)管缺陷干預的實施效果

第三十四頁，共七十六頁。北方省份發(fā)生率北京4.2天津4.8河北20.8山西52.0內(nèi)蒙32.2遼寧10.9吉林8.4黑龍江7.1河南19.7山東6.2陜西26.9甘肅33.1青海20.1寧夏13.8新疆----南方省份發(fā)生率上海4.8江蘇3.0浙江5.9安徽3.9福建4.1江西7.5湖北4.9湖南8.0廣東5.0廣西8.5海南12.5四川5.0貴州13.5云南8.8西藏----重慶5.1

2002年全國南北方各省NTDs發(fā)生率（1/萬）第三十五頁，共七十六頁。神經(jīng)管畸形可能的發(fā)病機理大多數(shù)病例的發(fā)病機理不清楚高同型半胱氨酸血癥或蛋氨酸缺乏能誘發(fā)神經(jīng)管畸形B族維生素包括天然和合成的葉酸在同型半胱氨酸代謝中起著重要作用第三十六頁，共七十六頁。神經(jīng)管畸形相關(guān)的病因?qū)W遺傳因素環(huán)境因素Methylene-tetrahydrofolate-reductasegene基因異常Methioninesyntasegene合成酶基因TranscriptionfactorAP-2gene轉(zhuǎn)錄因子葉酸缺乏VitB缺乏蛋氨酸的攝入

高同型半胱氨酸血癥神經(jīng)管畸形細胞毒性引起細胞DNA損傷細胞凋亡

第三十七頁，共七十六頁。同型半胱氨酸濃度升高是引起神經(jīng)管畸形的主要原因遺傳因素和營養(yǎng)因素是影響同型半胱氨酸代謝的兩大因素遺傳因素目前屬于人為不可控制的因素營養(yǎng)環(huán)境成為可以干預的手段神經(jīng)管畸形的干預機制第三十八頁，共七十六頁。*MTHFR亞甲基四氫葉酸還原酶,當MTHFR基因突變或多態(tài)性影響5-甲基四氫葉酸合成,導致同型半胱氨酸濃度升高.葉酸、維生素B2、B6、B12的缺乏誘發(fā)

神經(jīng)管畸形的重要原因（機制）基因突變或多態(tài)性葉酸的作用——為分解同型半胱氨酸的物質(zhì)5-甲基-四氫葉酸提供基礎(chǔ)原料維生素B2的作用——為分解同型半胱氨酸的物質(zhì)5-甲基-四氫葉酸的合成提供輔酶維生素B12的作用—為分解同型半胱氨酸提供輔酶維生素B6的作用——為分解同型半胱氨酸提供輔酶遺傳因素營養(yǎng)因素（可干預）(不可控)各種維生素協(xié)同作用,共同促進同型半胱氨酸的代謝達到預防神經(jīng)管畸形的目的第三十九頁，共七十六頁。我國育齡婦女的葉酸營養(yǎng)狀況如何？總的來講，我國育齡婦女體內(nèi)葉酸缺乏的現(xiàn)象是比較普遍婦女懷孕后，母體子宮、胎盤的增長和胎兒的生長發(fā)育對葉酸的需要量還會增加，越接近懷孕后期越容易缺乏葉酸，使得懷孕婦女體內(nèi)葉酸缺乏更加普遍。

第四十頁，共七十六頁。

胎兒神經(jīng)管發(fā)生和閉合在受孕后28天內(nèi)完成

預防神經(jīng)管畸形，時間是關(guān)鍵第四十一頁，共七十六頁。提綱出生缺陷定義及分類我國出生缺陷概況出生缺陷發(fā)生的原因出生缺陷的預防神經(jīng)管畸形的預防圍孕期補充含生理劑量葉酸的復合維生素片對出生缺陷的一級預防第四十二頁，共七十六頁。圍孕期補充含生理劑量葉酸的復合維生素片對出生缺陷的一級預防Prof.Andrew.E.Czeizel,MD,

C.Sc.,D.Sc.WHO設(shè)在布達佩斯的遺傳病控制中心主任第四十三頁，共七十六頁。多基因遺傳:再發(fā)的概率比初發(fā)高10倍環(huán)境因素:飲食，營養(yǎng)等因素孕早期是關(guān)鍵:受孕后第15至第28天形成,因而“圍孕期補充維生素”具有重要意義神經(jīng)管畸形（NTD）特征第四十四頁，共七十六頁。既往降低再發(fā)神經(jīng)管畸形發(fā)生的

干預性研究的數(shù)據(jù)及結(jié)果第四十五頁，共七十六頁。95%產(chǎn)下NTD子代的婦女無以往NTD妊娠史通過圍孕期補充含葉酸的多種維生素，是否能降低NTD的初次發(fā)生？葉酸用藥最大劑量(>1mg,如:4mg)不適于大樣本人群或缺乏醫(yī)療監(jiān)控的情形下應用。因此引出的問題：生理劑量(<1mg)的補充是否有效？圍孕期多種維生素的補充，可能出現(xiàn)的其它作用？匈牙利隨機雙盲對照臨床試驗(RCT)的研究目的第四十六頁，共七十六頁。試驗用藥成分表

多種維生素

(愛樂維?)

安慰劑

微量元素維生素A4000IUB11.6mgB21.8mg煙酰胺19.0mgB62.6mg泛酸鈣10.0mg生物素0.2mgB124.0mcgC100.0mg7.5mgD500.0IUE15.0mg葉酸0.8mg礦物質(zhì)鈣125.0mg磷125.0mg鎂100.0mg鐵60.0mg微量元素銅1.0mg1.0mg錳1.0mg1.0mg鋅7.5mg7.5mg第四十七頁，共七十六頁。RCT研究結(jié)果:

減少神經(jīng)管畸形的初發(fā)2.786.90.0002471維生素組（愛樂維?配方）Per1000No.Per1000No.RR(with95%confidenceinterval)=0.06(0.00,0.63)FishertestP2=0.012.786.62.516*2391對照組（礦物質(zhì)）NTD的預測數(shù)觀察到的NTD提供子代信息的對象人數(shù)*無腦畸形2,腰或胸脊柱裂2,無腦畸形合并脊柱裂2第四十八頁，共七十六頁。其他反應月經(jīng)周期較前規(guī)律性生活無明顯差異受孕率提高5%受孕成功時間縮短體重無增長受孕前補充多種維生素第四十九頁，共七十六頁。在受孕后補充多種維生素早孕反應減少

-愛樂維和安慰劑組,重度早孕反應的發(fā)生率分別為3.0%和6.6%，愛樂維顯示了良好的療效。 -同時,針對輕度早孕反應，愛樂維組發(fā)生率也低于安慰劑組。不增加孕婦體重顯著降低NTD以外的其他CAs

其他反應第五十頁，共七十六頁。CAs類型CAs組別多種維生素組(N=2,471)非多維組

(N=2,391)RR(with95%CI)No.RateNo.Rate單一CAs

NTD

頜面部裂

心血管畸形

泌尿道畸形肢體缺如

肥厚性幽門狹窄

其他

0

4

10

2

1

2

22

0.0

1.62

4.05

0.81

0.40

0.81

8.90

6

5

20

9

5

8

32

2.51

2.09

8.36

3.76

2.09

3.34

13.38

0.07(0.04,0.13)

0.77(0.22,2.69)

0.42(0.19,0.98)

0.21(0.05,0.95)

0.19(0.03,1.18)

0.24(0.05,1.14)

0.68(0.37,1.10)多種CAs104.05125.020.81(0.36,1,26)Total5120.649740.570.53(0.35,0.70)圍孕期補充多種維生素和對照組

（非多維組）的對照研究結(jié)果第五十一頁，共七十六頁。驗證圍孕期補充多種維生素是否可以減少泌尿道和心血管畸形，肢體缺如和幽門狹窄。對降低NTD發(fā)生作出準確的評估。獲取頜面部裂畸形的相關(guān)數(shù)據(jù)。大規(guī)模人群臨床干預對照研究的目的第五十二頁，共七十六頁。干預性研究補充組未補充組隨機對照實驗

子代數(shù)子代患NTD數(shù)量

RR(95%CI)

2,471

0

2,391

6

群體雙盲對照研究

子代數(shù)子代患NTD數(shù)量OR(95%CI)

3,056

1

3,056

9總計

子代數(shù)子代患NTD數(shù)量OR(95%CI)

5,527

1

5,447

150.06(0.04,0.13)0.11(0.01,0.91)0.08(0.01,0.47)兩項匈牙利圍孕期含葉酸多種維生素補充的臨床研究中NTD的減少狀況第五十三頁，共七十六頁。心血管CAsRCTTCSPooleddataMV

(N=2,471)

No.No-MV

(N=2,391)

No.MV

(N=3,056)

No.No-MV

(N=3,056)

No.MV

(N=5,527)

No.No-MV

(N=5,447)

No.室間隔

室間隔缺損 其它 小計

2

1

3

8

2

10

5

3

8

19

1

20

7

4

11

27

3

30其他71023303040總計102031504170OR(with95%CI)0.42(0.19,0.98)0.60(0.38,0.96)0.57(0.39,0.85)在多種維生素補充組(MV)和未補充組(No-MV)中提示子代患心血管畸形的數(shù)量第五十四頁，共七十六頁。泌尿道CAsRCTTCSPooleddataMV

(N=2,471)

No.No-MV

(N=2,391)

No.MV

(N=3,056)

No.No-MV

(N=3,056)

No.MV

(N=5,527)

No.No-MV

(N=5,447)

No.腎缺如/發(fā)育不全多囊腎梗阻性Cas腎盂輸尿管連接處狹窄其它小計01

0

1

131

4

1

522

2

8

1000

13

6

1923

2

9

1131

17

7

24總計2914191628OR(with95%CI)0.21(0.05,0.95)0.71(0.33,1.50)0.50(0.30,1.04)在多種維生素補充組(MV)和未補充組(No-MV)中

提示子代患泌尿道先天性畸形的數(shù)量第五十五頁，共七十六頁。其它“candidate”CAsRCTTCSPooleddataMV

(N=2,471)

No.No-MV

(N=2,391)

No.MV

(N=3,056)

No.No-MV

(N=3,056)

No.MV

(N=5,527)

No.No-MV

(N=5,447)

No.頜面部裂 唇裂±腭裂433275 后腭裂021113 共計454388 OR(with95%CI)0.77(0.22,2.69)1.63(0.31,28.8)0.99(0.37,2.63)肢體缺如151328 OR(with95%CI)0.19(0.03,1.18)0.33(0.01,3.71)0.25(0.05,1.16)肥厚性幽門狹窄2802210 OR(with95%CI)0.24(0.05,1.14)0.00(0.00,26.8)0.20(0.04,0.90)直腸/肛管閉鎖/狹窄011415 OR(with95%CI)–0.31(0.02,2.52)0.20(0.02,1.69)在多種維生素補充組(MV)和未補充組(No-MV)中

提示子代患其他先天性畸形的數(shù)量

第五十六頁，共七十六頁。

1)對預防NTD的發(fā)生，效果顯著優(yōu)于單獨使用葉酸。(約90%)2)可減少心血管先天性畸形的發(fā)病率,尤其是室間隔缺損、泌尿道阻塞性先天性畸形和腎盂輸尿管連接處的狹窄或梗阻3)可減少先天性肢體缺如，先天性幽門狹窄，直腸/肛管狹窄/梗阻的發(fā)生4)對預防頜面部裂畸形的發(fā)生無效(劑量依賴性效應?)圍孕期多種維生素補充(含0.8mg葉酸)結(jié)論第五十七頁，共七十六頁。5)主要的先天性畸形的發(fā)生率降低約1/3。6)先天性畸形初級預防明顯優(yōu)于所謂的二級預防。7)消極對待“補充葉酸/多種維生素（如食物強化供給或未受孕期補充）用于一級預防先天性畸形”的做法，應視為對公共衛(wèi)生的失職。結(jié)論（續(xù)）第五十八頁，共七十六頁。飲食：攝入富含葉酸和其他維生素的食物圍孕期葉酸和多種維生素的補充食品強化總體預防第五十九頁，共七十六頁。為增加葉酸攝入量采用膳食療法的難點

葉酸平均實際攝入量低0.18mg/day

理想的葉酸攝入量0.66mg/day膳食中葉酸的生物利用度低30-80%

天然膳食中的葉酸在增加機體葉酸水平的作用不大(飲食中大量攝入葉酸并未增加紅細胞中葉酸水平)第六十頁，共七十六頁。由于膳食葉酸的生物利用度較低，因此即使攝取富含葉酸的食物，也需要攝入大量的食物才能達到推薦的每日攝入量（RDI）——800ug（5）。圖表顯示了一些食物，需要攝取多少公斤的量才能達到RDI的量。天然葉酸的生物利用度低于

葉酸補充劑第六十一頁，共七十六頁。

圍孕期微量營養(yǎng)素的補充

在普及上存在的障礙大部分妊娠為非計劃性

在有計劃妊娠中只有少部分補充了多種維生素和礦物質(zhì)理論問題(單一葉酸給藥或多種維生素給藥，劑量問題)第六十二頁，共七十六頁。單純?nèi)~酸和復合維生素

在降低NTD初發(fā)的學術(shù)爭議美國：向計劃妊娠的育齡婦女推薦使用葉酸：0.4mg/perday爭議點：缺乏科學依據(jù)目前只有含葉酸的復合維生素具有相關(guān)的科學依據(jù)。復合維生素比單純?nèi)~酸在減少NTD發(fā)生方面更有效(90%vs50%-70%)復合維生素也可以減少其他出生缺陷的發(fā)生。VitaminB12缺乏也是一個導致NTD的因素降低血中同型半胱氨酸濃度需要VB12、VB6和葉酸的協(xié)同作用VitaminC有保護THF被氧化的作用第六十三頁，共七十六頁。預防神經(jīng)管畸形的有效性預防其他先天畸形的有效性降低同型半胱氨酸血癥，糾正葉酸缺乏癥狀療效0.4mg葉酸50％－70％???(沒有來自單獨葉酸補充預防出生缺陷)8－12周尚可0.8mg葉酸50％－70％???(沒有來自單獨葉酸補充預防出生缺陷)4周較好0.8mg葉酸＋復合維生素（如，愛樂維）92％47％4周最佳選擇含葉酸的多種維生素可顯著降低新生兒神經(jīng)管畸形和其他出生缺陷（1998年歐洲婦產(chǎn)科，1999年新英格蘭雜志）孕期預防神經(jīng)管畸形和其他出生缺陷的葉酸推薦劑量的研究（2000年兒科雜志）HomocysteineLoweringTrialCollaboration.Dose-dependenteffectsoffolicacidonbloodconcentrationsofhomocysteine:ameta-analysisoftherandomizedtrials.AmJClinNutr2005;82(4):806-12孕產(chǎn)婦專用最佳配方

-----含800微克葉酸的復合維生素片第六十四頁，共七十六頁。

“閾值劑量”

=0.8mg/d葉酸和維生素B12降低血同型半胱氨酸水平達29％R.Clarke,HomocysteineConference,Basel,2003血同型半胱氨酸總體水平的變化比率和95％可信區(qū)間（CI）（治療組：對照組）葉酸和/或維生素B12用藥方案（平均劑量）性別男女總體男女總體男女總體男女總體男女總體男女總體男女總體血同型半胱氨酸總體水平變化比例及95％CI葉酸5mg＋B12R.Clarke,HomocysteineConference,Basel,2003第六十五頁，共七十六頁。紅細胞葉酸水平,nmol/L(ng/mL)NTD危險（/1000新生兒）JAMA,December6,1995–Vol274.,No.21紅細胞葉酸水平與神經(jīng)管缺陷（NTD）危險的關(guān)系

紅細胞中葉酸濃度為906nmol/l是NTDs最低危險的閾值濃度第六十六頁，共七十六頁。數(shù)據(jù)以幾何均數(shù)(95%可信區(qū)間)表示安慰劑400μg/d

葉酸紅細胞葉酸水平(nmol/L)周50070090011001300150004812162024紅細胞中葉酸水平的變化(nmol/L)與安慰劑組相比,補充400μg/d葉酸紅細胞中葉酸水平的變化每日補充葉酸400μg，在8-12周后紅細胞中葉酸平均濃度才能超過906nmol/L第六十七頁，共七十六頁。治療組安慰劑組篩選(Week–4)基線(0周)研究結(jié)束(16周)隨機化單中心、隨機、安慰劑對照、雙盲研究設(shè)計第六十八頁，共七十六頁。主要紅細胞葉酸水平(906nmol/L)次要

血漿葉酸

同型半胱氨酸

維生素B12

維生素B2

維生素B6

鐵蛋白(Dalyetal.1995)紅細胞葉酸水平與神經(jīng)管缺陷（NTD）危險的關(guān)系主要指標

育齡期婦女紅細胞葉酸水平達到906nnom/L以上所需的時