青霉素及其發(fā)酵生產(chǎn)工藝課件

青霉素及其發(fā)酵生產(chǎn)工藝1青霉素簡(jiǎn)介

發(fā)現(xiàn)

化學(xué)結(jié)構(gòu)理化性質(zhì)抗菌作用和臨床應(yīng)用青霉素發(fā)酵生產(chǎn)工藝

菌種發(fā)酵工藝流程培養(yǎng)基發(fā)酵培養(yǎng)控制提取精制2青霉素的發(fā)現(xiàn)1928年，英國(guó)細(xì)菌學(xué)家Fleming發(fā)現(xiàn)污染在培養(yǎng)葡萄球菌的雙蝶上的一株霉菌能殺死周圍的葡萄球菌。他將此霉菌分離純化后得到的菌株鑒定為青霉，并將這菌產(chǎn)生的抗生物質(zhì)命名為青霉素。31940年，英國(guó)Florey和Chain進(jìn)一步研究此菌，并從培養(yǎng)液中制出了干燥的青霉素制品。經(jīng)實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)證明，它毒性很小，并對(duì)一些革蘭氏陽(yáng)性菌所引起的許多疾病有卓越療效。4青霉素類抗生素青霉素(Penicillin)又稱盤尼西林，是人類發(fā)現(xiàn)的第一種抗生素，也是目前全球銷量最大的抗生素。青霉素是β-內(nèi)酰胺類抗生素中的一類，是分子中含有青霉烷、能破壞細(xì)菌細(xì)胞壁并在細(xì)菌細(xì)胞的系列生長(zhǎng)期起殺菌作用的一類抗生素。一種高效、低毒、臨床應(yīng)用廣泛的重要抗生素。它的研制成功大大增強(qiáng)了人類抵抗細(xì)菌性感染的能力，帶動(dòng)了抗生素家族的誕生。5青霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu)青霉素是β-內(nèi)酰胺類抗生素中的一類，具有β-內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)構(gòu)；是分子中含有青霉素母核（青霉烷）的多種化合物的總稱。分子結(jié)構(gòu)球棍模型β-內(nèi)酰胺環(huán)6-氨基青霉烷酸6

青霉素類抗生素

青霉素G青霉素X青霉素V霉菌屬的青霉菌發(fā)酵液中提取，天然青霉素有多種G、V、N、K、X、其中PG的活性最高、產(chǎn)量最高。

青霉素N青霉素K7青霉素理化性質(zhì)一元有機(jī)酸一般的羧酸Pka4-6PGPka2.7（解離常數(shù)）8不穩(wěn)定性β–內(nèi)酰胺環(huán)是青霉素中最不穩(wěn)定的部分，原因：1、四元環(huán)和五元環(huán)稠合，環(huán)的張力大2、兩個(gè)環(huán)不在同一平面，青霉素結(jié)構(gòu)中β-內(nèi)酰胺環(huán)中羰基和氮原子的孤對(duì)電子不能共軛，易受到親核性或親電性試劑的進(jìn)攻，使β-內(nèi)酰胺環(huán)破裂。β-內(nèi)酰胺環(huán)對(duì)水、光、熱、酸、堿、酶、醇、胺不穩(wěn)定，β-環(huán)開裂、活性降低或消失9對(duì)堿或酶(β-內(nèi)酰胺酶)不穩(wěn)定，水解10對(duì)稀稀酸酸不不穩(wěn)穩(wěn)定定，，發(fā)發(fā)生生重重排排；；PH=4青霉二酸青霉醛青霉胺-CO2對(duì)羰基親核反應(yīng)分解重排11對(duì)強(qiáng)強(qiáng)酸酸不不穩(wěn)穩(wěn)定定，，發(fā)發(fā)生生重重排排PH=2orHgCl2

青霉酸+青霉醛酸

△青霉醛aβ-環(huán)開裂,-CO2abb12青霉霉素素的的理理化化性性質(zhì)質(zhì)青霉霉素素本本身身為為一一元元有有機(jī)機(jī)酸酸，，可可與與鉀鉀、、鈉鈉、、鎂鎂、、鈣鈣、、鋁鋁和和銨銨等等化化合合成成鹽鹽類類。。青霉霉素素游游離離酸酸易易溶溶于于醇醇、、酸酸、、醚醚、、酯酯等等一一般般有有機(jī)機(jī)溶溶劑劑，，但但在在碳碳?xì)錃浠虾衔镂镏兄腥苋芙饨舛榷群芎苄⌒?；；在在水水中中溶溶解解度度也也很很小小，，且且?huì)會(huì)迅迅速速喪喪失失抗抗菌菌能能力力。。青霉霉素素金金屬屬鹽鹽類類極極易易溶溶于于水水；；幾幾乎乎不不溶溶于于乙乙醚醚、、氯氯仿仿、、醋醋酸酸戊戊酯酯，，略略溶溶于于乙乙醇醇、、丁丁醇醇、、酮酮類類和和醋醋酸酸乙乙酯酯。。青霉霉素素鈉鈉鹽鹽、、銨銨鹽鹽、、鉀鉀鹽鹽吸吸濕濕性性依依次次減減小小，，鈉鈉鹽鹽比比鉀鉀鹽鹽更更不不易易保保存存。。青霉素游游離酸不不耐熱，，一般保保存于冰冰箱中；；但青霉霉素鹽的的結(jié)晶純純品，穩(wěn)穩(wěn)定性很很好，在在干燥條條件下可可于室溫溫保存數(shù)數(shù)年。青霉素鉀鉀鹽結(jié)晶晶，150℃℃加熱1.5h效價(jià)無無影響，，因此結(jié)結(jié)晶青霉霉素可干干熱滅菌菌。青霉素臨臨床上一一般用其其鈉鹽、、鉀鹽或或普魯卡卡因鹽，，增強(qiáng)水水溶性。。粉針劑，，有效期期2年臨床用粉粉針劑，，現(xiàn)用現(xiàn)現(xiàn)配13抗菌作用用和臨床床應(yīng)用青霉素主主要抑制制革蘭氏氏陽(yáng)性細(xì)細(xì)菌，但但對(duì)某些些革蘭氏氏陰性細(xì)細(xì)菌，螺螺旋體及及放線菌菌也有較較強(qiáng)的抗抗菌作用用。青霉霉素的抗抗菌作用用與抑制制細(xì)胞壁壁的合成成有關(guān)。。青霉素臨臨床上用用于治療療葡萄球球菌傳染染癥如腦腦膜炎、、化膿炎炎、骨髓髓炎等，，溶血性性鏈球菌菌傳染癥癥如腹膜膜炎、產(chǎn)產(chǎn)褥熱，，以及肺肺炎、淋淋病、梅梅毒和炭炭疽等。。14青霉素的的應(yīng)用溶血性鏈鏈球菌感感染。肺炎鏈球球菌感染染。不產(chǎn)青霉霉素酶葡葡萄球菌菌感染。。炭疽。破傷風(fēng)、、氣性球球疽等梭梭狀芽孢孢桿菌感感鉤端螺旋旋體病。。流行性腦腦脊髓膜膜炎。放線菌病病。淋病。除脆弱擬擬桿菌以以外的許許多厭氧氧菌感染染。青霉素與與氨基糖糖苷燈藥藥物聯(lián)合合用于治治療草綠綠色鏈球球菌心內(nèi)內(nèi)膜炎。。15青霉素發(fā)發(fā)酵生產(chǎn)產(chǎn)工藝1617青霉素制制備的一一般流程程圖菌種孢子制備備種子制備備發(fā)酵發(fā)酵液預(yù)預(yù)處理及及種子加加濾提取及精精制成品檢驗(yàn)驗(yàn)成品包裝裝前體發(fā)酵階段段提取精制制18菌種目前國(guó)內(nèi)內(nèi)青霉素素生產(chǎn)菌菌按其在在深層培培養(yǎng)中菌菌絲的形形態(tài)分為為絲狀菌菌和球狀狀菌兩種種，根據(jù)據(jù)絲狀菌菌產(chǎn)生孢孢子的顏顏色又分分為黃孢孢子絲狀狀菌和綠綠孢子絲絲狀菌，，常用菌菌種為綠綠孢子絲絲狀菌，，如產(chǎn)黃青霉霉素。19菌種青霉素最最初生產(chǎn)產(chǎn)菌為音音符型青青霉菌，，生產(chǎn)能能力僅為為幾十個(gè)個(gè)單位，，不能滿滿足工業(yè)業(yè)生產(chǎn)需需要。后后來發(fā)現(xiàn)現(xiàn)適合深深層培養(yǎng)養(yǎng)的新菌菌種———產(chǎn)黃青青霉，生生產(chǎn)能力力100U/ml，經(jīng)經(jīng)不斷誘誘變選育育，目前前平均生生產(chǎn)能力力66000-70000U/ml，國(guó)際際最高生生產(chǎn)能力力已超100000U/ml。20青霉素產(chǎn)產(chǎn)生菌的的生長(zhǎng)過過程分生孢子子發(fā)芽期期菌絲繁殖殖期脂肪粒形形成期脂肪粒減減少，小小空孢大空孢自溶菌絲生長(zhǎng)長(zhǎng)期青霉素分分泌期菌絲自溶溶期211－4期期為菌絲絲生長(zhǎng)期期，3期期的菌體體適宜為為種子。。

4－－5期為為生產(chǎn)期期，生產(chǎn)產(chǎn)能力最最強(qiáng)，通通過工程程措施，，延長(zhǎng)此此期，獲獲得高產(chǎn)產(chǎn)。在在第六期期到來之之前結(jié)束束發(fā)酵。。22青霉素發(fā)發(fā)酵過程程中的代代謝變化化分為菌體生長(zhǎng)長(zhǎng)、青霉霉素合成成和菌體體自溶三個(gè)階段段。菌體生長(zhǎng)長(zhǎng)階段：發(fā)酵培培養(yǎng)基接接種后生生產(chǎn)菌在在合適的的環(huán)境中中經(jīng)過短短時(shí)間的的適應(yīng)，，即開始始發(fā)育、、生長(zhǎng)和和繁殖，，直至達(dá)達(dá)到菌體體的臨界界濃度。。青霉素合合成階段段：這個(gè)階階段主要要合成青青霉素，，青霉素素的生產(chǎn)產(chǎn)速率達(dá)達(dá)到最大大，并一一直維持持到青霉霉素合成成能力衰衰退。在在這個(gè)階階段，菌菌體重量量有所增增加，但但產(chǎn)生菌菌的呼吸吸強(qiáng)度一一般無顯顯著變化化。菌體自溶溶階段：這個(gè)階階段菌體體衰老，，細(xì)胞開開始自溶溶，合成成青霉素素能力衰衰退，青青霉素生生產(chǎn)速率率下降，，氨基氮氮增加，，PH上上升。23絲狀菌三三級(jí)發(fā)酵工藝藝流程冷冷凍管管（25°C，，孢子培培養(yǎng)，7天）———斜面面母瓶（（25°°C，孢孢子培養(yǎng)養(yǎng)，7天天）———大米孢孢子（26°C，種子子培養(yǎng)56h））——一一級(jí)種子子培養(yǎng)液液（27°C，，種子培培養(yǎng)，24h））——二二級(jí)種子子培養(yǎng)液液（27~26°C,發(fā)酵,7天））——發(fā)發(fā)酵液。。24青霉素發(fā)發(fā)酵過程程青霉素發(fā)發(fā)酵時(shí)，，青霉素素生產(chǎn)菌菌在合適的培培養(yǎng)基、、PH、、溫度和和通氣攪攪拌等發(fā)酵條條件下進(jìn)進(jìn)行生長(zhǎng)長(zhǎng)并合成成青霉素素。發(fā)酵開始始前，有有關(guān)設(shè)備備和培養(yǎng)養(yǎng)基（主主要是碳碳源、氮氮源、前前體和無無機(jī)鹽等等）必須須先經(jīng)過過滅菌，后接入入種子。。在整個(gè)過過程中，，需要不不斷通氣氣和攪拌拌，維持持一定的的罐溫和和罐壓，，在發(fā)酵酵過程中中往往要要加入泡沫劑，假如酸酸堿控制制發(fā)酵液液的PH，還需需要間歇歇或連續(xù)續(xù)的加入入葡萄糖糖及銨鹽鹽等化合合物以補(bǔ)補(bǔ)充碳源及氮氮源，或補(bǔ)進(jìn)進(jìn)其他料料液和前前體等以以促進(jìn)青青霉素的的生產(chǎn)。。25青霉素的的發(fā)酵發(fā)酵工藝藝控制：：1.基質(zhì)質(zhì)濃度2.培養(yǎng)養(yǎng)基成分分的控制制3.溫度度4.pH值值、溶氧氧5.菌絲絲狀態(tài)6.泡沫沫的控制制26發(fā)酵工藝藝控制1.基質(zhì)質(zhì)濃度：在發(fā)酵過過程中，，常常因因?yàn)榍捌谄诨|(zhì)量量濃度過過高，對(duì)對(duì)生物合合成酶系系產(chǎn)生阻阻遏或?qū)?duì)菌絲生生長(zhǎng)產(chǎn)生生抑制（（如葡萄萄糖的阻阻遏和抑抑制,苯乙乙酸的生生長(zhǎng)抑制制）,而而后期期基質(zhì)濃濃度低限限制了菌菌絲生長(zhǎng)長(zhǎng)和產(chǎn)物物合成。。所以，在在青霉霉素發(fā)酵酵中通常常采用補(bǔ)補(bǔ)料分批批操作法法，以以維持一一定的最最適濃度度。27發(fā)酵工藝藝控制2.培養(yǎng)養(yǎng)基成分分的控制制:A.碳源：發(fā)酵中常常用乳酸酸或葡萄萄糖。乳糖最為為便宜，，但因貨貨源較少少，很多多國(guó)家采采用葡萄萄糖代替替。但當(dāng)當(dāng)葡萄糖糖濃度超超過一定定限度時(shí)時(shí)，會(huì)過過分加速速菌體的的呼吸，，以至培培養(yǎng)基中中的溶解解氧不能能滿足需需要，使使一些中中間代謝謝物不能能完全氧氧化而積積累在菌菌體或培培養(yǎng)基中中，導(dǎo)致致pH下下降，影影響某些些酶的活活性，從從而抑制制微生物物的生長(zhǎng)長(zhǎng)和產(chǎn)物物的合成成。目前普遍采采用淀粉的的酶水解產(chǎn)產(chǎn)物，葡萄萄糖化液流流加，以降降低成本。。28發(fā)酵工藝控控制B.氮源：主要有機(jī)氮氮源為玉米米漿、棉籽籽餅粉、花花生餅粉、、酵母粉、、蛋白胨等等。玉米漿為較較理想的氮氮源，含固固體量少，，有利于通通氣及氧的的傳遞，因因而利用率率較高。有機(jī)氮源還還可以提供供一部分有有機(jī)磷，供供菌體生長(zhǎng)長(zhǎng)。無機(jī)氮氮如硝酸鹽鹽、尿素、、硫酸銨等等可適量使使用。29發(fā)酵工藝控控制C.無機(jī)鹽鹽：碳酸鈣用來來中和發(fā)酵酵過程中產(chǎn)產(chǎn)生的雜酸酸，并控制制發(fā)酵液的的pH值為菌體提供供營(yíng)養(yǎng)的無無機(jī)磷源一一般采用磷磷酸二氫鉀鉀。另外加入硫硫代硫酸鈉鈉或硫酸鈉鈉以提供青青霉素分子子中所需的的硫。鐵離子對(duì)青青霉素有毒毒害作用，，應(yīng)嚴(yán)格控控制發(fā)酵液液中鐵含量量在30ug/mL以下?，F(xiàn)現(xiàn)在還有一一些工廠采采用鐵罐發(fā)發(fā)酵，在發(fā)發(fā)酵過程中中鐵離子便便逐漸進(jìn)入入發(fā)酵液；；發(fā)酵時(shí)間間愈長(zhǎng)，則則鐵離子愈愈多。鐵離離子在50μg/ml以上便便會(huì)影響青青霉素的合合成。所以以青霉素的的發(fā)酵罐采采用不銹鋼鋼制造為宜宜。30發(fā)酵工藝控控制D.前體：：前體的加入入是青霉素素發(fā)酵的關(guān)關(guān)鍵問題之之一。添加苯乙酸酸或者苯乙乙酰胺，可可以借酰基基轉(zhuǎn)移的作作用，將苯苯乙酸轉(zhuǎn)入入青霉素分分子，提高高青霉素G的生產(chǎn)強(qiáng)強(qiáng)度。但苯乙酸對(duì)對(duì)發(fā)酵有影影響，一般般以苯乙酰酰胺較好。。也有采用苯苯乙酸月桂桂醇酯，其其優(yōu)點(diǎn)是在在發(fā)酵中月月桂醇酯水水解，苯乙乙酸結(jié)合進(jìn)進(jìn)青霉素成成品。而月月桂酸作為為細(xì)菌營(yíng)養(yǎng)養(yǎng)劑及發(fā)酵酵液消沫劑劑，且其毒毒性比苯乙乙酸小，但但價(jià)格較貴貴。前體要在發(fā)發(fā)酵開始20h后加加入，并在在整個(gè)發(fā)酵酵過程中控控制在50μg/ml左右。。前體用量量大于0.1%時(shí)，，青霉素的的生物合成成均下降。。所以一般般發(fā)酵液中中前體濃度度以始終維維持在0.1%為宜宜。31發(fā)酵工藝控控制3.溫度：青霉素發(fā)酵酵的最適溫溫度隨所用用菌株的不不同可能稍稍有差別,但一一般認(rèn)為應(yīng)應(yīng)在25°°C左左右。溫度度過高將明明顯降低發(fā)發(fā)酵產(chǎn)率,同時(shí)時(shí)增加葡萄萄糖的維持持消耗,降低葡葡萄糖至青青霉素的轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化率。對(duì)對(duì)菌絲生長(zhǎng)長(zhǎng)和青霉素素合成來說說,最最適溫度不不是一樣的的,一般般前者略高高于后者,故有的的發(fā)酵過程程在菌絲生生長(zhǎng)階段采采用較高的的溫度，以以縮短生長(zhǎng)長(zhǎng)時(shí)間,到到達(dá)生產(chǎn)產(chǎn)階段后便便適當(dāng)降低低溫度,以利于于青霉素的的合成。32發(fā)酵工藝控控制4.pH值、溶溶氧：pH值：青青霉素發(fā)酵酵的最適pH值一一般認(rèn)為在在6.8～7.2左右,應(yīng)應(yīng)盡量避免免pH值值超過7.0。因因?yàn)榍嗝顾厮卦趬A性條條件下不穩(wěn)穩(wěn)定,容易易加速其水水解。溶氧:對(duì)于于好氧的青青霉素發(fā)酵酵來說,溶溶氧濃度是是影響發(fā)酵酵過程的一一個(gè)重要因因素。當(dāng)溶溶氧濃度降降到30%飽和度以以下時(shí),青青霉素產(chǎn)率率急劇下降降,低于10%飽和和度時(shí),則則造成不可可逆的損害害。溶氧濃濃度過高,說明菌絲絲生長(zhǎng)不良良或加糖率率過低,造造成呼吸強(qiáng)強(qiáng)度下降,同樣影響響生產(chǎn)能力力的發(fā)揮。。在罐的夾層層或蛇管中中需通冷卻卻水以維持持一定罐溫溫。在整個(gè)發(fā)酵酵過程中，，需不斷通通無菌空氣氣和攪拌，，以維持一一定罐壓或或溶氧。335.菌絲絲狀態(tài)：菌絲濃度：：發(fā)酵過程程中必須控控制菌絲濃濃度不超過過臨界菌體濃濃度,從而使使氧傳遞速速率與氧消消耗速率在在某一溶氧氧水平上達(dá)達(dá)到平衡。。菌絲生長(zhǎng)速速度：在葡葡萄糖限制制生長(zhǎng)的條條件下，當(dāng)當(dāng)比生長(zhǎng)速速率低于0.015h-1時(shí)時(shí)，比生產(chǎn)產(chǎn)速率與比比生長(zhǎng)速率率成正比。。因此,要要在發(fā)酵酵過程中達(dá)達(dá)到并維持持最大比生生產(chǎn)速率,必須使比比生長(zhǎng)速率率不低0.015h-1。菌絲形態(tài)：：青霉素產(chǎn)產(chǎn)生菌分化化主要呈絲絲狀生長(zhǎng)和和結(jié)球生長(zhǎng)長(zhǎng)兩種形態(tài)態(tài)。在絲狀狀菌發(fā)酵中中,控制菌絲形形態(tài)使其保保持適當(dāng)?shù)牡姆种Ш烷L(zhǎng)長(zhǎng)度,并并避免結(jié)球球,是獲得得高產(chǎn)的關(guān)關(guān)鍵要素之之一。而在在球狀菌發(fā)發(fā)酵中,使菌絲球保保持適當(dāng)大大小和松緊緊,并盡量量減少游離離菌絲的含含量,也是是充分發(fā)發(fā)揮其生生產(chǎn)能力力的關(guān)鍵鍵素之一一。34發(fā)酵工藝藝控制6.泡沫沫的控制制：在發(fā)酵過過程中產(chǎn)產(chǎn)生大量量泡沫,可以以用天然然油脂,如豆豆油、玉玉米油等等或用化化學(xué)合成成消泡劑劑“泡泡敵””來來消泡。。應(yīng)當(dāng)控制制其用量量并要少少量多次次加入,尤其其在發(fā)酵酵前期不不宜多用用,否否則會(huì)影影響菌體體的呼吸吸代謝。。加消沫劑劑控制泡泡沫，必必要時(shí)還還加入酸酸、堿以以調(diào)節(jié)發(fā)發(fā)酵液的的pH。。35染菌菌處處理理染菌是發(fā)發(fā)酵工業(yè)業(yè)長(zhǎng)期以以來不能能徹底解解決的問問題，因因此如何何解決染染菌問題題就成了了發(fā)酵工工業(yè)的工工作重點(diǎn)點(diǎn)之一。。要解決決染菌問問題首要要問題就就是要能能檢測(cè)出出是否染染菌。染染菌菌通常通通過三個(gè)個(gè)途徑發(fā)發(fā)現(xiàn)：無無菌試驗(yàn)驗(yàn)，發(fā)酵酵液直接接鏡檢，，發(fā)酵液液的生化化分析。。其中無無菌試驗(yàn)驗(yàn)是判斷斷染菌的的主要依依據(jù)。36染菌的的處處理染菌在發(fā)發(fā)酵過程程的每個(gè)個(gè)階段都都可能發(fā)發(fā)生，下下面就各各個(gè)不同同的階段段的染菌菌情況和和處理辦辦法一一一說明。。⒈種子培培養(yǎng)期染染菌⒉⒉發(fā)酵酵前期染染菌⒊⒊發(fā)酵酵中期染染菌⒋⒋發(fā)酵酵后期染染菌37染菌的的處處理⒈種子培培養(yǎng)期染染菌種子培養(yǎng)養(yǎng)主要是是生長(zhǎng)繁繁殖菌體體。此時(shí)時(shí)菌體濃濃度低，，培養(yǎng)基基營(yíng)養(yǎng)豐豐富，因因此容易易染菌。。種子培培養(yǎng)期染染菌，帶帶進(jìn)發(fā)酵酵罐中的的危害極極大，應(yīng)應(yīng)嚴(yán)格控控制種子子污染。。當(dāng)發(fā)現(xiàn)現(xiàn)種子受受污染后后均應(yīng)滅滅菌后棄棄去，并并對(duì)種子子罐、管管道進(jìn)行行檢查和和徹底滅滅菌。返回回38染菌的的處處理⒉發(fā)酵前前期染菌菌發(fā)酵前朗朗主要是是菌體生生長(zhǎng)繁殖殖，代謝謝產(chǎn)物生生成很少少，染菌菌后雜菌菌容易繁繁殖，與與生產(chǎn)菌菌爭(zhēng)奪營(yíng)營(yíng)養(yǎng)成分分和氧分分，嚴(yán)重重干擾生生產(chǎn)菌的的生長(zhǎng)繁繁殖和產(chǎn)產(chǎn)物的生生成，因因此要特特別注意意發(fā)酵前前期的染染菌。當(dāng)當(dāng)發(fā)酵前前期染菌菌時(shí)，由由于營(yíng)養(yǎng)養(yǎng)成分消消耗不多多，能耗耗也不大大，從經(jīng)經(jīng)濟(jì)性的的角度考考慮應(yīng)迅迅速重新新滅菌，，補(bǔ)充必必要的營(yíng)營(yíng)養(yǎng)成分分，重新新接種進(jìn)進(jìn)行發(fā)酵酵。返回回39染菌的處處理⒊發(fā)酵中期染染菌發(fā)酵中期染菌菌將嚴(yán)重干擾擾生產(chǎn)菌的代代謝，影響產(chǎn)產(chǎn)物的生成。。如產(chǎn)酸，產(chǎn)產(chǎn)泡沫，使菌菌體自溶，使使發(fā)酵液變臭臭等。發(fā)酵中中期染菌，由由于營(yíng)養(yǎng)成分分大量消耗，，一般挽救處處理困難，危危害性大，發(fā)發(fā)酵中期染菌菌應(yīng)做到早發(fā)發(fā)現(xiàn)，早處理理，通常做法法是“倒罐””，即用一罐罐沒有染菌的的發(fā)酵液與染染菌的發(fā)酵液液混合，使有有害菌濃度下下降，生產(chǎn)菌菌濃度提高進(jìn)進(jìn)而重新成為為優(yōu)勢(shì)生長(zhǎng)菌菌群。顯然，，倒罐必然造造成物料消耗耗和操作費(fèi)用用的增加。返回40染菌的處處理⒋發(fā)酵后期染染菌發(fā)酵后期產(chǎn)物物積累較多，，效價(jià)已經(jīng)很很高，營(yíng)養(yǎng)物物質(zhì)接近耗盡盡，此時(shí)如染染菌量不多，，可繼續(xù)進(jìn)行行發(fā)酵，如嚴(yán)嚴(yán)重污染也可可提前放罐，，停止發(fā)酵，，這在經(jīng)濟(jì)上上往往是合算算的。41下游操作過濾萃取脫色結(jié)晶42發(fā)酵液預(yù)處理理青霉菌素發(fā)酵