青霉素的生產(chǎn)工藝及設(shè)備

第三組韓李梁桂赟洪靖怡侯瑞君青霉素的生產(chǎn)工藝及設(shè)備LOGO第一部分青霉素的總體論述

講解人：韓李梁學(xué)號：5801308010YourCompanysloganinhere什么是青霉素？青霉素（Benzylpenicillin/Penicillin）又被稱為青霉素G、peillinG、盤尼西林、配尼西林、青霉素鈉、芐青霉素鈉、青霉素鉀、芐青霉素鉀。青霉素是抗菌素的一種，是指從青霉菌培養(yǎng)液中提制的分子中含有青霉烷、能破壞細(xì)菌的細(xì)胞壁并在細(xì)菌細(xì)胞的繁殖期起殺菌作用的一類抗生素，是第一種能夠治療人類疾病的抗生素。青霉素類抗生素是β-內(nèi)酰胺類中一大類抗生素的總稱。青霉素的結(jié)構(gòu)式治療1、停用青霉素若發(fā)生青霉素腦病，及時停用青霉素。2、立即吸氧。對昏迷病人還應(yīng)吸出痰液，保持呼吸通暢，及時供氧并持續(xù)較長時期，促使腦水腫消退。必要時應(yīng)進(jìn)行氣管切開和人工呼。3、抗驚厥，使用鎮(zhèn)靜、抗精神病藥物肌注魯米那鈉，安定等。4、腎上腺皮質(zhì)激素。如氫化可的松、強(qiáng)的松、地塞米松，均有快速消炎與消水腫的作用，宜短期使用，一般不超過一周。5、抗腦水腫藥20%甘露醇靜脈推注。對反復(fù)顱壓增高病例宜反復(fù)應(yīng)用，以防腦疝。同時還可加用快速利尿劑以增強(qiáng)脫水劑的作用。6、加強(qiáng)透析及配合血液灌流、血液凈化等7、對高熱、脫水、及血生化學(xué)改變（如低血糖、低鈉血癥、酸血癥）以及呼吸衰竭等，進(jìn)行適當(dāng)處理。8、加快藥物清除，可減輕精神癥狀。9、能量支持治療。毒性在幾小時和幾十個小時可以代謝,但中毒的神經(jīng)仍出于麻痹休克狀態(tài),若得不到及早的治療使麻痹休克的神經(jīng)興奮激活和營養(yǎng),受累神經(jīng)就會因缺血時間過長遲發(fā)缺血病理改變,醫(yī)學(xué)稱遲發(fā)性神經(jīng)損害,就難以恢復(fù)。10、本病絕大多數(shù)病人預(yù)后良好，癥狀經(jīng)適當(dāng)治療后多在24小時內(nèi)消失，沒有后遺癥。如果昏迷時間持久，長達(dá)數(shù)天到數(shù)周，則可能引起小兒智能不全、失明、耳聾、肢體強(qiáng)直不能彎曲或癱瘓等嚴(yán)重后遺癥。少數(shù)可因呼吸衰竭于較短時間內(nèi)死亡?；瘜W(xué)式青霉素化學(xué)本質(zhì)：鹽酸巴氨西林。其化學(xué)名為1-乙氧甲酰乙氧6-〔D(-)-2-氨基-2-乙酰氨基〕青霉烷酸鹽酸鹽。分子式：C16H18N3O4S·HCl分子量：384.5青霉素它不能耐受耐藥菌株(如耐藥金葡)所產(chǎn)生的酶，易被其破壞，且其抗菌譜較窄，主要對革蘭氏陽性菌有效。青霉素G有鉀鹽、鈉鹽之分，鉀鹽不僅不能直接靜注，靜脈滴注時，也要仔細(xì)計(jì)算鉀離子量，以免注入人體形成高血鉀而抑制心臟功能，造成死亡。

衍生物按其特點(diǎn)可分為：青霉素G類：如青霉素G鉀、青霉素G鈉、長效西林等青霉素分子結(jié)構(gòu)球棍模型青霉素V類：(別名：苯氧甲基青霉素、6-苯氧乙酰胺基青霉烷酸)如青霉素V鉀等（包括有多種劑型）。耐酶青霉素：如苯唑青霉素(新青Ⅱ號)、氯唑青霉素等。廣譜青霉素：如氨芐青霉素、羥氨芐青霉素等。抗綠膿桿菌的廣譜青霉素：如羧芐青霉素、氧哌嗪青霉素、呋芐青霉素等。氮咪青霉素：如美西林及其酯匹美西林等，其特點(diǎn)為較耐酶，對某些陰性桿菌(如大腸、克雷伯氏和沙門氏菌)有效，但對綠膿桿菌效差。藥理學(xué)

內(nèi)服易被胃酸和消化酶破壞。肌注或皮下注射后吸收較快，15～30min達(dá)血藥峰濃度。青霉素在體內(nèi)半衰期較短，主要以原形從尿中排出。青霉素藥理作用是干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成。青霉素的結(jié)構(gòu)與細(xì)胞壁的成分粘肽結(jié)構(gòu)中的D-丙氨酰-D-丙氨酸近似，可與后者競爭轉(zhuǎn)肽酶，阻礙粘肽的形成，造成細(xì)胞壁的缺損，使細(xì)菌失去細(xì)胞壁的滲透屏障，對細(xì)菌起到殺滅作用。對革蘭陽性球菌及革蘭陽性桿菌、螺旋體、梭狀芽孢桿菌、放線菌以及部分?jǐn)M桿菌有抗菌作用。青霉素對溶血性鏈球菌等鏈球菌屬，肺炎鏈球菌和不產(chǎn)青霉素酶的葡萄球菌具有良好抗菌作用。對腸球菌有中等度抗菌作用，淋病奈瑟菌、腦膜炎奈瑟菌、白喉棒狀桿菌、炭疽芽孢桿菌、牛型放線菌、念珠狀鏈桿菌、李斯特菌、鉤端螺旋體和梅毒螺旋體對本品敏感。本品對流感嗜血桿菌和百日咳鮑特氏菌亦具一定抗菌活性，其他革蘭陰性需氧或兼性厭氧菌對本品敏感性差.本品對梭狀芽孢桿菌屬、消化鏈球菌、厭氧菌以及產(chǎn)黑色素?cái)M桿菌等具良好抗菌作用，對脆弱擬桿菌的抗菌作用差。青霉素通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁四肽側(cè)鏈和五肽交連橋的結(jié)合而阻礙細(xì)胞壁合成而發(fā)揮殺菌作用。對革蘭陽性菌有效，由于革蘭陰性菌缺乏五肽交連橋而青霉素對其作用不大。

首選青霉素的疾病1．溶血性鏈球菌感染，如咽炎、扁桃體炎、猩紅熱、丹毒、蜂窩織炎和產(chǎn)褥熱等2．肺炎鏈球菌感染如肺炎、中耳炎、腦膜炎和菌血癥等3．不產(chǎn)青霉素酶葡萄球菌感染4．炭疽5．破傷風(fēng)、氣性壞疽等梭狀芽孢桿菌感染6．梅毒(包括先天性梅毒)7．鉤端螺旋體病8．回歸熱

9．白喉

10．青霉素與氨基糖苷類藥物聯(lián)合用于治療草綠色鏈球菌心內(nèi)膜炎

可以用青霉素的疾病1．流行性腦脊髓膜炎2．放線菌病3．淋病4．奮森咽峽炎5．萊姆病6．多殺巴斯德菌感染7．鼠咬熱8．李斯特菌感染9．除脆弱擬桿菌以外的許多厭氧菌感染

用法和用量片劑：每片0.25克。膠囊劑：每粒0.25克。注射劑：每支2毫升，含藥0.25克。滴眼劑：8毫克：0.02克。口服，每天成人1～2克；兒童每日按千克體重服用50～100毫克，分2～4次。肌注，成人每次0.5～1克，每天2次；兒童每日按千克體重服用25～50毫克，分2次。青霉素鉀鹽不能靜脈推注，可以靜滴。靜脈滴注，劑量同肌注，因注射劑系以丙二醇為溶劑，用時以等滲葡萄糖注射液或生理鹽水稀釋至2.5毫克：毫升供用，即2毫克（0.25克）以100毫升輸液稀釋，并應(yīng)以干燥空針抽取，以免析出結(jié)晶，稀釋完后應(yīng)仔細(xì)檢查無結(jié)晶析出，方可使用。注意事事項(xiàng)1.口服或或注射射給藥藥時忌忌與堿堿性藥藥物配配伍，，以免免分解解失效效2.本品不不宜與與鹽酸酸四環(huán)環(huán)素、、卡那那霉素素、多多粘菌菌素E、磺胺胺嘧啶啶鈉、、三磷磷酸腺腺苷、、輔酶酶A等混合合靜滴滴，以以免發(fā)發(fā)生沉沉淀或或降效效。3.氯霉素素與青青霉素素一般般不要要聯(lián)用用，因因氯霉霉素為為抑菌菌劑，，而青青霉素素為繁繁殖期期殺菌菌劑，，聯(lián)用用可影影響青青霉素素的抗抗菌活活性而而降效效。但但這一一問題題尚有有爭論論，意意見不不一，，因兩兩者聯(lián)聯(lián)用對對革蘭蘭陽性性菌、、陰性性菌混混合感感染及及顱內(nèi)內(nèi)感染染臨床床效果果好。。解決決的辦辦法，，如需需聯(lián)用用，宜宜先用用青霉霉素2～3小時后后再用用氯霉霉素。。4.由于本本品可可抑制制某些些肝臟臟酶的的活性性，因因此可可干擾擾甲苯苯磺丁丁脲、、苯妥妥英鈉鈉和雙雙香豆豆素在在人體體內(nèi)的的生物物轉(zhuǎn)化化，可可增強(qiáng)強(qiáng)甲苯苯磺西西脲、、苯妥妥英鈉鈉的作作用，，對雙雙香豆豆素和和華法法林的的抗凝凝作用用均可可增強(qiáng)強(qiáng)。5.嬰兒、、肝、、腎功功能減減退者者慎用用，妊妊娠末末期產(chǎn)產(chǎn)婦慎慎用，，哺乳乳期婦婦女忌忌用。。不良反反應(yīng)青霉素素是各各類抗抗生素素中毒毒副作作用最最小的的，因因?yàn)槠淦渥饔糜脵C(jī)理理在于于破壞壞細(xì)胞胞壁形形成過過程和和結(jié)構(gòu)構(gòu)，而而人體體沒有有細(xì)胞胞壁。。青霉霉素對對人體體基本本沒有有藥理理毒性性，但但大劑劑量青青霉素素也可可能導(dǎo)導(dǎo)致神神經(jīng)系系統(tǒng)中中毒。。青霉霉素的的副作作用主主要原原因在在于青青霉素素的提提純不不足，，其中中的雜雜質(zhì)容容易使使人體體過敏敏。1青霉素素類的的毒性性很低低，但但較易易發(fā)生生變態(tài)態(tài)反應(yīng)應(yīng)，發(fā)發(fā)生率率約5%~10%。多見見的為為皮疹疹、哮哮喘、、藥物物熱、、嚴(yán)重重的可可致過過敏性性休克克而引引起死死亡。。2大劑量量應(yīng)用用青霉霉素抗抗感染染時，，可出出現(xiàn)神神經(jīng)精精神癥癥狀，，如反反射亢亢進(jìn)、、知覺覺障礙礙、抽抽搐、、昏睡睡等，，停藥藥或減減少劑劑量可可恢復(fù)復(fù)。3使用青青霉素素前必必須作作皮膚膚過敏敏試驗(yàn)驗(yàn)。如如果發(fā)發(fā)生過過敏性性休克克，應(yīng)應(yīng)立即即皮下下或肌肌內(nèi)注注射0.1%腎上腺腺素0.5ml～1ml，同時時給氧氧并使使用抗抗組胺胺藥物物及腎腎上腺腺皮質(zhì)質(zhì)激素素等。。（（注：：由于于青霉霉素過過敏性性反應(yīng)應(yīng)實(shí)為為雜質(zhì)質(zhì)引起起的，，所以以目前前有部部分進(jìn)進(jìn)口高高純度度青霉霉素?zé)o無需皮皮試，，可直直接使使用））4肌注鉀鉀鹽時時局部部疼痛痛較明明顯，，用苯苯甲醇醇溶液液作為為稀釋釋劑溶溶解，，則可可消除除疼痛痛。(2005年，國國家藥藥監(jiān)局局發(fā)文文禁止止苯甲甲醇作作為青青霉素素溶劑劑注射射使用用。)急救措措施1、立即即停藥藥，平平臥，，就地地?fù)尵染龋刹捎妙^頭低足足高位位。2、皮下下注射射0.1%鹽酸腎腎上腺腺素0.5-1毫升，，兒童童酌減減，每每隔半半小時時可再再皮下下注射射0.5毫升，，直至至脫離離危險險期。。3、心臟停跳者者，行行心臟臟胸外外按壓壓術(shù)或或心內(nèi)內(nèi)注射射0.1%鹽酸腎腎上腺腺素1毫升.4、吸氧氧，呼呼吸抑抑制時時口對對口人人工呼呼吸，，并肌肌肉注注射尼尼可剎剎米或或山梗梗菜堿堿等呼呼吸中中樞興興奮劑劑。喉喉頭水水腫影影響呼呼吸時時行氣氣管切切開術(shù)術(shù)。5、用氫氫化考考的松松200毫克,，或地地塞米米松5-10毫克加加入50%G?S40毫升中中靜脈脈注射射，或或加入入5-10%G?S500毫升中中靜滴滴。6、根據(jù)據(jù)病情情需要要可用用血管管活性性藥物物如多多巴胺胺，阿阿拉明明等。。7、糾正正酸中中毒及及組織織胺藥藥物的的應(yīng)用用。8、注意意保暖暖，防防止感感冒，，要做做好護(hù)護(hù)理記記錄，，不要要搬動動。9、可針針刺人人中，，內(nèi)關(guān)關(guān)，印印堂，，合谷谷，涌涌泉等等急救救穴位位。10、可用用艾條條灸內(nèi)內(nèi)關(guān)，，合谷谷，涌涌泉，，關(guān)元元，中中脘等等穴位位。第二部部青霉素素的生生產(chǎn)中中涉及及到的的工藝藝講解人人：桂桂赟5801308009抗生素素工業(yè)業(yè)生產(chǎn)產(chǎn)是生生物工工程和和化學(xué)學(xué)工程程融合合而成成的新新的學(xué)學(xué)科。一、特特點(diǎn)二、生生產(chǎn)工工藝過過程三、青青霉素素提煉煉工藝藝流程程圖四、文文獻(xiàn)出出處一、特特點(diǎn)純種發(fā)發(fā)酵、、需氧氧發(fā)酵酵、次次級代代謝產(chǎn)產(chǎn)物（（無法法從投投料計(jì)計(jì)算））、有有效成成份低低，而而且不不穩(wěn)定定。二、生生產(chǎn)工工藝過過程菌種→→孢子子制備備→種種子→→發(fā)酵酵→提提取→→精制制→成成品檢檢驗(yàn)→→包裝裝→分分裝→→（應(yīng)應(yīng)用→→跟蹤蹤→質(zhì)質(zhì)量分分析）1．菌種種的選選育技技術(shù)：（1）雜交交育種種（2）原生生質(zhì)體體融合合（3）基因因工程程（4）新抗抗生素素產(chǎn)生生菌獲獲得2．菌種種保藏藏：（1）定期期移植植保存存法（2）液體體石蠟蠟封藏藏法（3）真空空冷凍凍干燥燥保藏藏法（4）液氮氮超低低溫保保藏法法（5）沙土土管保保藏法法（6）麥皮皮保藏藏法3培養(yǎng)基基種類類：（1）固體體培養(yǎng)養(yǎng)基（（2）液體體培養(yǎng)養(yǎng)基4影響培培養(yǎng)液液的因因素：（1）原材材料質(zhì)質(zhì)量的的影響響(2)水質(zhì)的的影響響(3)滅菌操操作(4)培養(yǎng)基基粘度度的影影響5發(fā)酵設(shè)設(shè)備滅滅菌：(1)實(shí)罐滅滅菌：：{1．預(yù)熱熱（80～90℃℃）2．直熱熱（蒸蒸汽））（120℃、30min）（全全進(jìn)全全出原原則））3．待空空氣壓壓力高高于罐罐內(nèi)壓壓力時時，通通入空空氣。。}(2)空罐滅滅菌：：130℃，45～60min，直接接蒸汽汽法(3)連續(xù)滅滅菌：：配料料（預(yù)預(yù)熱））。冷冷卻系系統(tǒng)水水應(yīng)排排凈（（夾套套與盤盤管））→連連消塔塔→維維持罐罐→冷冷卻管管→無無菌培培養(yǎng)基基。(4)空氣過過濾除除菌6.發(fā)酵過過程控控制：(1)碳源濃濃度變變化及及其控控制(2)氮源濃濃度變變化及及其控控制(3)補(bǔ)無機(jī)機(jī)鹽、、前體體(4)溶氧濃濃度的的變化化和控控制(5)溫度控制制(6)pH控制(7)泡沫控制制(8)發(fā)酵終點(diǎn)點(diǎn)的判斷斷(9)發(fā)酵異常常處理7.發(fā)酵液的的預(yù)處理理和液固固分離：(1)穩(wěn)定性{1．

對pH的穩(wěn)定性性，如：：青霉素素酸性不不穩(wěn)定；；多粘菌菌素酸性性穩(wěn)定；；紅霉素素酸性不不穩(wěn)定，，但堿性性穩(wěn)定。。2.對溫度的的穩(wěn)定性性，如：：桿菌肽肽、灰黃黃霉素可可在90~100℃℃下加熱過過濾；而而四環(huán)素素、青霉霉素則需需低溫處處理（15~18℃）}(2)提取工藝藝對濾液液質(zhì)量的的要求{1．離子交交換法2．溶酶萃萃取法3．沉淀法法}(3)發(fā)酵液預(yù)預(yù)處理方方法:A.菌體和蛋蛋白質(zhì)處處理{1．等電點(diǎn)點(diǎn)沉淀2．變性沉沉淀（熱熱變性沉沉淀）3．加各種種沉淀劑劑沉淀：：重金屬屬離子（（Ag+、Cu2+、Zn2+、Fe3+、Pb2+等）和陰陰離子（（三氯乙乙酸、水水楊酸、、鎢酸等等）4．加入凝凝聚劑：：Al2(SO4)3??18H2O、AlCl3?6H2O、FeCl3、ZnSO4、MgCO3等5．加入絮絮凝劑，，如酰胺胺類6.吸附法：：加入黃黃血鹽和和硫酸鋅鋅生成亞亞鐵氰化化鋅鉀7.酶解法去去除不溶溶性多糖糖：酶解解不溶性性多糖和和蛋白質(zhì)質(zhì)。}B.高價金屬屬離子的的去除{1.離子交換換法：土土霉素、、四環(huán)素素，用122＃樹脂除除Fe3＋和色素素頭孢菌菌素C濾液用S×14，除去部部分陽離離子，同同時釋放放出H＋，除去去破頭N2．沉淀法法：加草草酸除Ca2+加黃血鹽鹽除鐵4Fe3++3K4Fe(CN)6→Fe4[Fe(CN)6]3↓+12K+.}C.發(fā)酵液的的液固分分離設(shè)備：1．壓濾設(shè)設(shè)備：板板框2．吸濾設(shè)設(shè)備：真真空鼓式式吸濾機(jī)機(jī)（自動動化）3．離心過過濾設(shè)備備：框式式離心機(jī)機(jī)(4)影響液固固分離的的因素1.微生物的的種類：細(xì)菌、放放線菌、、霉菌、、酵母2.發(fā)酵液的的特性（（粘度））3.pH、溫度等三、青霉霉素提煉煉工藝流流程圖發(fā)酵液→→預(yù)預(yù)處處理液→→板板框框過濾→→濾濾液液→→儲儲罐→→BA提取→→脫脫色→→過過濾濾→→BA脫色液→→結(jié)結(jié)晶晶→→離離心分離離→→含含１％水水重液回回收溶媒媒的異丙丙醇洗滌滌→→甩甩濾濾→→無無水異丙丙醇洗滌滌→→甩甩干→→搖搖擺機(jī)機(jī)粉碎→→烘烘干干→→工工業(yè)鉀鹽鹽成品四、文獻(xiàn)獻(xiàn)出處【1】《青霉素工工藝》/view/2a24227101f69e3143329421.html【2】《抗生素生生產(chǎn)工藝藝性筆記記》/view/a81eb74e852458fb770b56cf.html第三部分分青青霉素菌菌種發(fā)酵酵工藝的的原理講解人：：洪靖怡怡學(xué)號：5801308011一、總述述青霉素發(fā)發(fā)酵———將青霉霉菌接種種到固體培養(yǎng)養(yǎng)基上培養(yǎng)一段段時間，，得到青霉菌孢孢子培養(yǎng)養(yǎng)物。用無菌菌水將孢孢子制成成懸浮液液接種到到種子罐內(nèi)已滅菌菌的培養(yǎng)養(yǎng)基中，，通入無無菌空氣氣攪拌，，培養(yǎng)。。然后將將種子培培養(yǎng)液接接種到發(fā)酵罐已滅菌的的含有苯乙酸前前體的培養(yǎng)基基中，通通入無菌菌空氣攪攪拌，培培養(yǎng)。二、工藝藝流程圖圖（1）絲狀菌三三級發(fā)酵工藝藝流程冷冷凍管管（25°C，孢子培培養(yǎng)，7天）——斜面母瓶瓶（25°C，孢子培培養(yǎng)，7天）——大米孢子子（26°C，種子培培養(yǎng)56h）——一級種子子培養(yǎng)液液（27°C，種子培培養(yǎng)，24h）——二級種子子培養(yǎng)液液（27~26°C,發(fā)酵,7天）——發(fā)酵液。。

（2）球狀菌二二級發(fā)酵工藝藝流程冷冷凍管管（25°C，孢子培培養(yǎng)，6~8天）——親米（25°C，孢子培培養(yǎng)，8~10天）——生產(chǎn)米（（28°C，孢子培培養(yǎng)，56~60h）——種子培養(yǎng)養(yǎng)液（26~25-24°C，發(fā)酵，，7天）——發(fā)酵液。。三、青霉霉素發(fā)酵酵過程青霉素發(fā)發(fā)酵時，，青霉素素生產(chǎn)菌菌在合適的培培養(yǎng)基、、PH、溫度和和通氣攪攪拌等發(fā)酵條條件下進(jìn)進(jìn)行生長長并合成成青霉素素。發(fā)酵開始始前，有有關(guān)設(shè)備備和培養(yǎng)養(yǎng)基（主主要是碳碳源、氮氮源、前前體和無無機(jī)鹽等等）必須須先經(jīng)過過滅菌，后接入入種子。。在整個過過程中，，需要不不斷通氣和攪攪拌，維持一一定的罐罐溫和罐罐壓，在在發(fā)酵過過程中往往往要加加入泡沫劑，假如酸堿控控制發(fā)酵液的的PH，還需要間歇歇或連續(xù)的加加入葡萄糖及及銨鹽等化合合物以補(bǔ)充碳源及氮源，或補(bǔ)進(jìn)其他他料液和前體體等以促進(jìn)青青霉素的生產(chǎn)產(chǎn)。青霉素發(fā)酵過過程中的代謝謝變化分為菌體生長、青青霉素合成和和菌體自溶三個階段。菌體生長階段段：發(fā)酵培養(yǎng)基基接種后生產(chǎn)產(chǎn)菌在合適的的環(huán)境中經(jīng)過過短時間的適適應(yīng)，即開始始發(fā)育、生長長和繁殖，直直至達(dá)到菌體體的臨界濃度度。青霉素合成階階段：這個階段主主要合成青霉霉素，青霉素素的生產(chǎn)速率率達(dá)到最大，，并一直維持持到青霉素合合成能力衰退退。在這個階階段，菌體重重量有所增加加，但產(chǎn)生菌菌的呼吸強(qiáng)度度一般無顯著著變化。菌體自溶階段段：這個階段菌菌體衰老，細(xì)細(xì)胞開始自溶溶，合成青霉霉素能力衰退退，青霉素生生產(chǎn)速率下降降，氨基氮增增加，PH上升。四、生產(chǎn)原理理（1）發(fā)酵過程的的工藝控制基質(zhì)濃度：在在分批發(fā)酵中中，常常因?yàn)闉榍捌诨|(zhì)量量濃度過高，，后期基質(zhì)濃度度低，對生物合成酶酶系產(chǎn)生阻遏遏或?qū)z生生長產(chǎn)生抑制制。為了避免這這一現(xiàn)象,在青霉素發(fā)酵酵中通常采用用補(bǔ)料分批操作作法,即對容易產(chǎn)生生抑制和限制制作用的基質(zhì)質(zhì)維持一定的的最適濃度。。溫度：青霉素素發(fā)酵的最適適溫度一般認(rèn)認(rèn)為應(yīng)在25°C左右。溫度過過高將明顯降降低發(fā)酵產(chǎn)率率,同時增加葡萄萄糖的維持消消耗,降低葡萄糖至至青霉素的轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化率。pH值：青霉素發(fā)發(fā)酵的最適pH值一般認(rèn)為在在6.5左右,應(yīng)盡量避免pH值超過7.0。因?yàn)榍嗝顾厮卦趬A性條件件下不穩(wěn)定,容易加速其水水解。溶氧:對于好氧的青青霉素發(fā)酵來來說,溶氧濃度是影影響發(fā)酵過程程的一個重要要因素。當(dāng)溶溶氧濃度降到到30%飽和度以下時時,青霉素產(chǎn)率急急劇下降,低于10%飽和度時,則造成不可逆逆的損害。溶溶氧濃度過高高,說明菌絲生長長不良或加糖糖率過低,造成呼吸強(qiáng)度度下降,同樣影響生產(chǎn)產(chǎn)能力的發(fā)揮揮。菌絲濃度：發(fā)發(fā)酵過程中必必須控制菌絲絲濃度不超過過臨界菌體濃度度,從而使氧傳遞遞速率與氧消消耗速率在某某一溶氧水平平上達(dá)到平衡衡。菌絲生長速度度：在葡萄糖限制生生長的條件下下，當(dāng)比生長長速率低于0.015h-1時，比生產(chǎn)速速率與比生長長速率成正比比。因此,要在發(fā)酵過程程中達(dá)到并維維持最大比生生產(chǎn)速率,必須使比生長長速率不低0.015h-1。菌絲形態(tài)：青霉素產(chǎn)生菌菌分化主要呈呈絲狀生長和和結(jié)球生長兩兩種形態(tài)。在在絲狀菌發(fā)酵酵中,控制菌絲形態(tài)態(tài)使其保持適適當(dāng)?shù)姆种Ш秃烷L度,并避免結(jié)球,是獲得高產(chǎn)的的關(guān)鍵要素之之一。而在球球狀菌發(fā)酵中中,使菌絲球保持持適當(dāng)大小和和松緊,并盡量減少游游離菌絲的含含量,也是充分發(fā)揮揮其生產(chǎn)能力力的關(guān)鍵素之之一。（2）發(fā)酵培養(yǎng)基介介紹碳源：為微生物菌菌種的生長繁繁殖提供能源和合成菌體所所必需的碳成分；為合成目的產(chǎn)產(chǎn)物提供所需需的碳成分。。氮源：是供應(yīng)菌體體合成氨基酸和三肽肽的原料，以進(jìn)一步合合成青霉素。。有機(jī)氮源還還可以提供一一部分有機(jī)磷磷，供菌體生生長。無機(jī)氮氮等可適量使使用。碳酸鈣：用來來中和發(fā)酵過過程中產(chǎn)生的的雜酸，并控控制發(fā)酵液的的pH值。苯乙酸/苯乙酰胺：可可以借?；D(zhuǎn)轉(zhuǎn)移的作用，，將苯乙酸轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)入青霉素分分子，提高青霉素的的生產(chǎn)強(qiáng)度。P和S：為菌體提供供營養(yǎng)的無機(jī)機(jī)磷源一般采采用磷酸二氫鉀。另外加入硫硫代硫酸鈉或或硫酸鈉以提提供青霉素分分子中所需的的硫。另外，由于在在發(fā)酵過程中中二氧化碳的的不斷產(chǎn)生，，加上培養(yǎng)基基中有很多有有機(jī)氮源含有有蛋白質(zhì)，因因此在發(fā)酵罐罐內(nèi)會產(chǎn)生大大量泡沫，如如不嚴(yán)加控制制，就會產(chǎn)生生發(fā)酵液逃液液，導(dǎo)致染菌菌的后果。采采用植物油消沫是個好方法，，一方面作為為消沫劑，另一方面還還可以起到碳源作用。由于現(xiàn)在還有有一些工廠采采用鐵罐發(fā)酵酵，在發(fā)酵過過程中鐵離子子便逐漸進(jìn)入入發(fā)酵液。發(fā)發(fā)酵時間愈長長，則鐵離子子愈多。鐵離離子過多會影響響青霉素的的合成。采采用鐵絡(luò)合合劑以抑制制鐵離子的的影響，但但實(shí)際對青青霉素產(chǎn)量量并無改進(jìn)進(jìn)。所以青青霉素的發(fā)發(fā)酵罐采用用不銹鋼制造為宜。。文獻(xiàn)出處主講人：侯侯瑞君學(xué)號：5801308012第四部分青青霉素三三合一設(shè)備備所需主要設(shè)設(shè)備情況：：POD機(jī)

、層疊疊式壓濾機(jī)機(jī)、隙漏式式結(jié)晶罐產(chǎn)產(chǎn)

、W式結(jié)晶罐、、三合一設(shè)備備制藥生產(chǎn)中中全密閉生生產(chǎn)流程一一直是藥品品制造商追追求的最佳佳生產(chǎn)方式式，在這種種方式下，，藥品生產(chǎn)產(chǎn)流程中不不受外界或或人為的雜雜質(zhì)、污染染等影響，，能最有效效的保證藥藥品質(zhì)量，，并且生產(chǎn)產(chǎn)對環(huán)境的的影響也最最小。這種種生產(chǎn)方式式符合世界界上清潔生生產(chǎn)的發(fā)展展趨勢。過濾洗滌干干燥器即通通常所稱的的“三合一一”設(shè)備是是制藥生產(chǎn)產(chǎn)中常用的的關(guān)鍵設(shè)備備.特性：集過過濾、洗滌滌、干燥功功能,自控系統(tǒng),密閉性好,條款合GMP要求.三合一設(shè)備備在上世紀(jì)紀(jì)90年代以后發(fā)發(fā)展迅速，，根據(jù)設(shè)備備形式分為為帶式、罐罐式、離心心式等幾種種類型。主要介紹的的是罐式““三合一””設(shè)備的罐罐體類似一一個大型抽抽濾器，底底盤由金屬屬燒結(jié)板濾濾網(wǎng)（有不不銹鋼和鈦鈦主要兩種種材質(zhì)）、、支撐板和和加熱板組組合而成。。罐身有夾夾套用于加加熱和冷卻卻，罐內(nèi)有有可上下運(yùn)運(yùn)動的攪拌拌器，攪拌拌器為中空空結(jié)構(gòu)，通通入介質(zhì)用用于加熱和和冷卻，在在干燥階段段起主要作作用。容器器內(nèi)可通惰惰性氣體進(jìn)進(jìn)行保護(hù)，，由“輸入入/輸出”接口口系統(tǒng)、工工作系統(tǒng)、、取樣系統(tǒng)統(tǒng)、CIP與SIP系統(tǒng)組成。。圖1設(shè)備結(jié)構(gòu)：：1—旋轉(zhuǎn)接頭2—升降裝置3—減速機(jī)4—防爆電機(jī)5—機(jī)械密封6—攪拌軸組件件7—波紋管組件件8—上罐體9—攪拌槳組件件10—罐體卡蘭11—罐體升降裝裝置12—濾液出口裝裝置13—罐底支架14—出料閥15—取樣閥16—罐底座17—罐底支腿18—捕捉器19—機(jī)罩N1—?dú)怏w進(jìn)口N2—放空口N3—反吹口N4—真空口/捕集口N5—捕集器蒸汽汽出口N6—捕集器蒸汽汽進(jìn)口N7—壓力傳感器器接口N8—上溫度計(jì)接接口N9—爆破片接口口N10—手孔、視口口N11—清洗口N12—原料進(jìn)口N13—壓力表接口口N14—取樣口N15—出料口N16—下溫度計(jì)接接口N17—SIP接口N18—視燈口N19—波紋管清洗洗口N20—濾液出口N21—平衡口N22—罐底蒸汽進(jìn)進(jìn)口N23—罐底蒸汽出出口N24—罐體蒸汽進(jìn)進(jìn)口N25—罐體蒸汽出出口N26—封頭蒸汽進(jìn)進(jìn)口N27—封頭蒸汽出出口N28—槳葉熱水進(jìn)進(jìn)口N29—槳葉熱水出出口N30—出料閥CIP口N31—溶劑進(jìn)口容器特點(diǎn)：對頭焊接結(jié)構(gòu)，配件內(nèi)外焊接制造材料：316L不銹鋼其他合金，包括鎳基合金、鈦或其他可加工的金屬。出入口：NPT（美國標(biāo)準(zhǔn)錐管螺紋）ANSI（美國國家標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會）法蘭配件/部件：觀察窗檢查溫度壓力進(jìn)料排出凈化排氣卸壓取樣儀器儀表拋光面：2B磨拋光標(biāo)準(zhǔn)還可選擇藥品級機(jī)械拋光和電鍍拋光。加熱/冷卻：夾套內(nèi)置線圈或電加熱夾套最高溫度/壓力300°F/175psi300°F/130psi操作步驟過濾1.提升攪拌槳槳在適當(dāng)位位置停止。。2.打開濾液出出口閥的同同時平衡球球閥。3.逐步罐內(nèi)加加壓、濾液液抽真空，，待濾液排放放口玻璃管管無液流時時，再逐漸減壓壓。4.在發(fā)現(xiàn)濾餅餅漏氣時，，攪拌槳應(yīng)進(jìn)行低低速表面平平料。洗滌1.洗滌液通過過旋轉(zhuǎn)噴球球或洗滌液液口引入罐罐內(nèi)。2.罐內(nèi)清洗：：清洗液在在0.2-0.3MPa壓力下旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)噴頭進(jìn)行行清洗，3.漿化化洗洗滌滌4.清洗洗完完畢畢后后,提升升攪攪拌拌槳至至適適當(dāng)當(dāng)位位置置，，停停止止攪攪拌拌，，再重重復(fù)復(fù)過過濾濾操操作作。。干燥燥1.打開開加加熱熱部部件件閥閥門門2.攪拌拌槳槳降降至至貼貼近近物物料料表表面面，，慢慢速速旋旋轉(zhuǎn)