432噻托溴銨粉霧劑說明書

噻托溴銨粉霧劑說明書核準日期：2006年10月24日修改日期：2021年01月16日修改日期：2021年10月10日【藥品名稱】通用名稱：嘎托漠銨粉霧劑英文名稱：TiotropiumBromidePowderforInhalation【成份】本品要緊成份為嘎托漠銨?；瘜W名稱：60-環(huán)氧-3a-[a-羥基-2,2-二（a-嚷吩）乙酰氧基]-8,8-二甲基-12H,5aH-莨菪烷漠化物化學結構式：分子式：C19H22BrNO4s2分子量：輔料：乳糖【性狀】本品為供吸入用的硬膠囊，內含白色粉末?！具m應癥】適用于慢性阻塞性肺?。–OPD）的維持醫(yī)治，包括慢性支氣管炎和肺氣腫，伴隨性呼吸困難的維持醫(yī)治及急性發(fā)作的預防。【規(guī)格】18用（以嚷托銨計）。【用法用量】臨用前，取膠囊1粒放入專用吸入器的刺孔槽內，用手指撳壓按扭，膠囊兩頭別離被細針刺孔，然后將□吸器放入口腔深部，使勁吸氣，膠囊隨著氣流產生快速旋轉，膠囊中的藥粉即噴出囊殼，并隨氣流進入呼吸道。成人：一次1粒，一日1次。對老年患者、肝功能不全和腎功能不全患者無需調整劑量，但對中重度腎功能不全患者（CLcr<50ml/min）必需進行緊密監(jiān)控。【不良反映】1概述在共有906例患者同意嘎托溴銨醫(yī)治1年的臨床實驗中，最常常發(fā)生的不良反映為口干。大約14%的患者發(fā)生口干。口干反映通常較輕微且隨著持續(xù)醫(yī)治該反映會消失。.下表所列的是該種不良反映的報告率，這些資料來自患者同意嘎托溴銨醫(yī)治1年的臨床實驗（依照WHO器官系統分級）不良反應頻率

全身過敏反應：少見（即>%,<1%）胃腸道系統失常：口干便秘非常常見（即〉10%）常見（即>1%,<10%）心律和節(jié)律失常：心動過速心悸少見（即>%,<1%）少見（即>%,<1%）抵抗力系統失常：念珠菌感染常見（即>1%,<10%）呼吸系統失常：直生火鼻竇炎咽炎常見（即>1%,<10%）常見（即>1%,<10%）泌尿系統失常：排尿困難尿潴留少見（即>%,<1%）少見（即>%,<1%）所有列為常見的不良事件均指與安慰劑組相較報導發(fā)生頻率超過1%至2%。上市后體會：已收到關于惡心、聲音沙啞和頭暈的自發(fā)性不良反映報告。.關于個別嚴峻和/或常常發(fā)生的不良反映COPD患者抗膽堿能醫(yī)治最多見的不良反映為口干。大部份病例口干病癥較輕微。總的來講，口干發(fā)生在醫(yī)治后的第3至第5周。口干病癥通常在患者持續(xù)醫(yī)治后消失。在906名患者用藥1年的臨床實驗中，因口干不良反映而中止實驗的有3名患者（占總醫(yī)治患者數的％）。在用藥1年的臨床實驗中，個別病例所報告的嚴峻且持續(xù)的不良反映為便秘和尿潴留。尿潴留只見于有易患因素的老年男性（如前列腺肥大）。應用嚷托溴銨后有個別病例發(fā)生室性心動過速和房顫，通常見于易感病人。和所有吸入醫(yī)治一樣，嚷托溴銨可能引發(fā)吸入刺激致使的支氣管痙攣。自發(fā)性不良反映報告的過敏反映包括血管性水腫、皮疹、風疹和皮膚瘙癢。.不良反映的藥理學分類有許多器官系統和功能是受副交感神經系統操縱的，因此易受抗膽堿能制劑的阻礙。全身性抗膽堿能作用可能有關的不良反映包括口干、咽干、心率增加、視力模糊、青光眼、排尿困難、尿潴留和便秘。另外，吸入嘎托溴銨患者可能發(fā)生上呼吸道刺激現象?？诟珊捅忝氐陌l(fā)生率隨年齡增加而增加?！窘伞?禁用于對嚷托溴銨或本品所含有其它成份如乳糖過敏者。.禁用于對阿托品或阿托品衍生物過敏者?！咀⒁馐马棥?嘎托溴銨作為每日一次維持醫(yī)治的支氣管擴張藥，不該用作支氣管痙攣急性發(fā)作的初始醫(yī)治，即搶救醫(yī)治藥物。.在吸入嘎托溴銨粉末后有可能當即發(fā)生過敏反映。.與其它抗膽堿能藥物一樣，關于窄角型青光眼、前列腺增生、或膀胱頸阻塞的患者應謹慎利用。.吸入藥物可能引發(fā)吸入性支氣管痙攣。.與所有要緊經腎臟排泄的藥物一樣，關于中、重度腎功能不全（肌酐清除率W50ml/min）的患者，只有在預期利益大于可能產生的危害時，才能利用嘎托溴銨。尚無嚴峻腎功能不全患者長期利用嘎托溴銨的體會。.膠囊應該密封于囊泡中保留，僅在用藥時掏出，掏出后應盡快利用，不然藥效會降低，不警惕暴露于空氣中的膠囊應拋棄。.患者需注意幸免將藥物粉末弄入眼內。必需告知患者藥粉誤入眼內可能引發(fā)或加重窄角型青光眼、眼睛疼痛或不適、短暫視力模糊、視覺暈輪或彩色影像并伴有結膜充血引發(fā)的紅眼和角膜水腫的病癥。若是顯現窄角型青光眼的征象，應停止利用嘎托溴銨并當即去看醫(yī)生。.口干，是由抗膽堿能醫(yī)治引發(fā)的，長期可引發(fā)齲齒。.嘎托溴銨的利用不得超過一天一次。.本膠囊僅供吸入，不能口服。.未進行對駕駛和操作機械能力阻礙的研究。依照在推薦劑量下取得的藥理學和不良反映特性，未有證據顯示會阻礙駕駛和操作機械的能力?！救褘D及哺乳期婦女用藥】關于嘎托溴銨來講，沒有關于懷胎狀態(tài)下用藥的臨床資料。動物實驗研究顯示出與母體相關的生殖毒性。沒有關于哺乳期婦女利用嚷托溴銨的資料。依照對哺乳期嚙齒類動物的研究，少量的嚷托溴銨可分泌至乳汁中。因此，嘎托溴銨不應用于懷胎或哺乳期婦女，除非預期的利益超過可能對未誕生的胎兒或嬰兒帶來的危險?！緝和盟帯可袥]有兒科患者應用嚷托溴銨的體會，因此年齡小于18歲的患者不推薦利用本品?！纠夏暧盟帯坷夏昊颊吣軌虬赐扑]劑量利用本品?！舅幬锉舜俗饔谩勘M管未進行過正式的藥物彼此作用研究，但嚷托溴銨吸入性粉末與其它藥物同時利用未發(fā)覺不良反映，這些藥物包括擬交感神經作用的支氣管擴張劑、甲基黃瞟呤與口服或吸入性笛體類藥物等，為通經常使用于醫(yī)治慢性阻塞性肺病(COPD)的藥物。嘎托溴銨與其它抗膽堿能藥物合用未進行過研究，因此不推薦與其它抗膽堿能藥物合用。【藥物過量】高劑量的嚷托溴銨可引發(fā)抗膽堿能的病癥和體征。但是，健康志愿者單次吸入達340微克的嘎托溴銨后未顯現全身性的抗膽堿能不良作用。另外，健康志愿者每日一次吸入170微克嘎托溴銨，用藥7天，除口干，未見其它相關不良反映。在對慢性阻塞性肺病(COPD)患者進行的多劑量研究中，當用每日最高劑量為43微克的嘎托溴銨醫(yī)治4周后，未觀看到顯著的不良反映。由于疏忽而經口服入嚷托溴銨膠囊引發(fā)急性中毒是不太可能的，因其口服生物利費用很低。【藥理毒理】藥理作用嚷托溴銨為長效的抗膽堿能藥物，它對五種膽堿受體(m1-m5)具有相似的親和性。通過和滑膩肌上的m3受體結合產生對支氣管滑膩肌的擴張作用。這種作用具有競爭性和可逆性。體內、體外研究顯示本品具有劑量依托性的、可持續(xù)24h的抑制乙酰甲膽堿誘導的支氣管收縮作用。本品對支氣管的擴張作用具有突出的定位選擇性。毒理研究生殖毒性：大鼠吸入劑量達kg/d（按體表面積計算，約為臨床推薦日劑量的760倍），對生育力未見阻礙。大鼠吸入劑量達kg/d（按體表面積計算，約為臨床推薦日劑量的35倍），有流產，活胎數量和平均胎兒重量減少，胎兒的性成熟延遲的作用；兔吸入劑量達kg/d（按體表面積計算，約為臨床推薦日劑量的360倍），增加植入后的丟失。但在大鼠和兔吸入劑量別離為和kg/d（按體表面積計算，約為臨床推薦日劑量的4和80倍），未見這種作用。遺傳毒性：本品細菌基因突變實驗、V79中國倉鼠肺細胞染色體畸變實驗、人淋巴細胞體外染色體畸變實驗、小鼠微核實驗、大鼠肝細胞程序外DNA合成實驗結果均為陰性。致癌性：大鼠吸入本品劑量達kg/d（按體表面積計算，相當于臨床推薦日劑量的25倍）104周，雌性小鼠吸入本品劑量達kg/d（按體表面積計算，相當于臨床推薦日劑量的35倍）83周，雄性小鼠吸入本品劑量達kg/d（按體表面積計算，相當于臨床日推薦劑量的倍）101周，未觀看到致癌作用?！舅幋鷦恿W】a）概述概述嘎托溴銨是非手性四價銨化合物，在水中少量溶解。嚷托溴銨以干粉吸入給藥。一樣采納吸入途徑給藥時，大部份藥物沉積在胃腸道，只有少量藥物抵達靶器官肺。下面所述的藥代動力學資料許多是用高于推薦醫(yī)治的高劑量得來的。b）活性成份的特性吸收：給年輕的健康志愿者吸入干粉后，測得的絕對生物利費用為%，提示抵達肺的部份生物利費用很高。依照該藥的化學結構（四價銨化合物）和體外實驗結果能夠推測，嘎托溴銨在胃腸道吸收差（10-15%）。嚷托溴銨的口服溶液的絕對生物利費用只有2-3%。嚷托溴銨在吸入5分鐘后達到最高血藥濃度。由于其四價銨化合物的特性，食物不阻礙它的吸收。散布：該藥與血漿蛋白結合率達72%，散布容積為32L/kg。在穩(wěn)態(tài)時，COPD患者吸入18微克的干粉后5分鐘測得的血藥峰濃度為17-19pg/ml,其后以多室模型的方式迅速下降。穩(wěn)態(tài)的血藥谷濃度為3-4pg/ml。肺的局部濃度未知，但從給藥方式能夠看出肺的實際藥物濃度較高。對大鼠進行研究說明，嘎托溴銨不能通過血腦屏障。生物轉化：生物轉化的程度超級小，年輕健康志愿者靜注藥物后有74%的劑量以原型從腎臟排泄，從而證明了這一點。嘎托溴銨是酯，經非酶方式分解為醇網-甲基東莨菪醇）和酸（二嚷吩羥基乙酸），二者均不能與毒蕈堿受體結合。在體外用人肝微粒體和人肝細胞進行的實驗說明，一些藥物（小于靜注劑量的20%）經依托于細胞色素P450的氧化及隨后與谷胱甘肽結合成為各類口相代謝物。體外肝微粒體實驗說明，這一酶解通路可被CYP2D6（和3A4）抑制劑、奎尼丁、酮康唑和孕二烯酮抑制。因此CYP2D6和3A4包括在代謝通路中，參與了較小部份藥物的排除。嘎托溴銨即便在高于醫(yī)治濃度時也不抑制肝微粒體中的細胞色素CYP1A1、1A2、2B6、2c9、2c19、2D6、2E1或3A。排除：嘎托溴銨的終末排除半衰期在吸入后5和6天之間。年輕健康志愿者靜注后總清除率為880ml/min，個體之間變異性為22%。靜注給予嘎托溴銨后主要以原藥的形式經尿液排泄（74%）。吸入干粉后有14%的劑量經尿排出，其余藥物要緊為在腸道未被吸收的藥物，經糞便排泄。嚷托溴銨的腎臟清除率超過了肌酐清除率，說明藥物是分泌入尿液。COPD患者持續(xù)每日一次吸入，2-3周后達到藥代動力學穩(wěn)態(tài)，其后無進一步的藥物積存。線性/非線性：靜注和干粉吸入給藥后在醫(yī)治范圍內，嚷托溴銨的藥代動力學證明為線性藥代動力學。c）患者特異性老年患者：正如所有要緊經腎臟排泄的藥物一樣，老年患者嘎托溴銨的腎清除率下降（年齡小于58歲COPD患者，清除率為326ml/min；年齡大于70歲的COPD患者，清除率為163ml/min）。這可能與腎功能下降有關。嘎托溴銨吸入后經尿液的排泄由14%（年輕健康志愿者）下降到約7%（COPD患者），但是，與患者個體之間和個體內變異性（干粉吸入后的AUC0-4增加了43%）相較，COPD患者的血藥濃度并無隨年齡的增加而顯現顯著改變。腎功能不全患者：與所有其它要緊經腎臟排泄的藥物相同，腎功能不全時靜脈注射或干粉吸入血藥濃度均有增加且藥物的腎臟清除率下降。在老年人中較常見的輕度腎功能不全（CLCR50-80ml/min，能夠使嘎托溴銨血藥濃度輕度增加（靜脈注射后AUC0-4增加39%）。在中重度腎功能不全的COPD患者（CLCR<50ml/min），靜脈注射嚷托溴銨后血藥濃度加倍（AUC0-4增加82%），干粉吸入后的血藥濃度亦增加。肝功能不全患者：肝功能不全對嚷托溴銨的藥代動力學無阻礙。嘎托溴銨要緊經腎臟排泄清除（年輕健康志愿者為74%），少量以非酶酯分解成無藥理活性的產物。兒科患者：參見［兒童用藥］【貯藏】室溫（10-30℃），密封保留?！景b】1.鋁箔和PVC硬片包裝。10粒/板,1板/盒；10粒/板,3板/盒；10粒/板,6板/盒；10粒/板,9板/盒；12粒/板,1板/盒；12粒/板,2板/盒；12粒/板,3板/盒；10粒/板,1板/盒，內配1個吸入粉物給藥器具;10粒/板,3板/盒，內配1個吸入粉物給藥器具;10粒/板,6板/盒，內配1個吸入粉物給藥器具;10粒/板,9板/盒，內配1個吸入粉物給藥器具;12粒/板,1板/盒，內配1個吸入粉物給藥器具;12粒/板,2板/盒，內配1個吸入粉物給藥器具;1