產(chǎn)前篩查綜述

唐氏綜合征的產(chǎn)前篩查模式和篩查疾病宋娟合肥市婦幼保健所婦?？?2006－4－27主要內(nèi)容唐氏篩查的背景唐氏綜合征的產(chǎn)前篩查指標(biāo)遺傳學(xué)超聲篩查指標(biāo)產(chǎn)前篩查模式產(chǎn)前篩查的現(xiàn)狀及前進(jìn)展望2唐氏篩查的背景概述每年全世界有790萬兒童出生患有某種遺傳性或非遺傳性因素有關(guān)的出生缺陷，其占兒童總數(shù)的6%。近年來出生缺陷已成為我國(guó)圍產(chǎn)兒死亡的主要原因，占死因的1/5-1/4，嚴(yán)重影響我國(guó)的出生人口素質(zhì)。我國(guó)出生缺陷總發(fā)生率高，疾病負(fù)擔(dān)重。3唐氏篩查的背景唐氏綜合征是人類最早發(fā)現(xiàn)也是最常見的一種染色體疾病，其發(fā)病率高，約為1/600-1/800，患者有嚴(yán)重的智力低下和先天畸形，且迄今為止尚無有效的根治方法。唐氏篩查有效、簡(jiǎn)便、無創(chuàng)傷且安全、經(jīng)濟(jì)，這樣更易于在普通人群中大規(guī)模開展。在歐美國(guó)家，唐篩已作為妊娠婦女的常規(guī)檢查。4唐氏篩查的背景不同地區(qū)的婦女接受產(chǎn)前篩查的比例各不相同：歐美達(dá)到70%-80%,美國(guó)有些地區(qū)達(dá)到100%。發(fā)展中國(guó)家包括中國(guó)則很低。5唐氏綜合征產(chǎn)前篩查指標(biāo)1、孕婦年齡母齡高，卵子老化是發(fā)生不分離的重要原因。孕婦年齡越大，唐氏綜合征發(fā)生的可能性越大(表1)。6唐氏綜合征產(chǎn)前篩查指標(biāo)7唐氏綜合征產(chǎn)前篩查指標(biāo)根據(jù)我國(guó)出生缺陷監(jiān)測(cè)中心2003年的統(tǒng)計(jì)，15%的DS患兒出生在高齡孕婦群，而85%的患兒出生在低齡孕婦群，另外，DS的發(fā)病原因多具偶然性，很少是由上代遺傳，大部分是基因新發(fā)突變，所以每個(gè)孕婦都有生育DS患兒的可能，因此，僅僅以年齡作為唯一的標(biāo)準(zhǔn)行產(chǎn)前診斷將漏診絕大部分的DS患兒，所以必須系統(tǒng)的對(duì)各年齡的孕婦進(jìn)行篩查，才能盡可能的減少DS患兒的出生。8唐氏綜合征產(chǎn)前篩查指標(biāo)

2、孕婦血清標(biāo)志物

2.1甲胎蛋白(AFP)AFP是最早發(fā)現(xiàn)與DS相關(guān)的血清標(biāo)志物。AFP是一種α糖蛋白，妊娠早期由卵黃囊分泌，中期由胎肝分泌，孕婦血清AFP最佳測(cè)定時(shí)間是妊娠15-20周。妊娠早期，母血AFP濃度最低，隨妊娠進(jìn)展逐漸升高，妊娠28～32周達(dá)到頂點(diǎn)，然后開始降低。有研究表明，AFP與胎兒染色體異常有關(guān)。懷有21-三體綜合征胎兒的孕婦其血清AFP水平為正常孕婦的70%，即平均MOM為0.7-0.8MOM。AFP既能用于胎兒染色體疾病的篩查，又能用于胎兒NTD篩查的雙重作用。9唐氏綜合征產(chǎn)前篩查指標(biāo)2.2絨毛膜促性腺激素（HCG）

HCG是胎盤合體滋養(yǎng)層分泌的一種糖蛋白，是唯一在妊娠早、中期均有特異性的血清標(biāo)記物。在妊娠早期，游離β-HCG濃度升高很快，孕8周時(shí)達(dá)最高峰，后逐漸下降，至18周時(shí)維持后一定水平。1987年有研究顯示人絨毛膜促性腺激素（HCG）在唐氏綜合征妊娠中較正常妊娠增高2倍，它與AFP一起，組成了后來稱之為“二聯(lián)篩查”的血清學(xué)篩查模式。10唐氏綜合征產(chǎn)前篩查指標(biāo)2.3游離雌三醇（uE3）

uE3是經(jīng)胎兒腎上腺和肝臟，最后由胎盤合成的一種甾體類激素，它以游離形式直接由胎盤分泌進(jìn)入母體循環(huán)，其在母體血清中的水平隨著孕周的增長(zhǎng)而增加。uE3主要用于DS的孕中期篩查，DS胎兒的母體血清uE3偏低（一般小于0.7MOM），推測(cè)可能與胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育遲緩有關(guān)。單用篩查DS的陽性檢出率為30%，但在多項(xiàng)標(biāo)記物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)作用比較明顯，可增加DS的陽性檢出率。11唐氏綜合征產(chǎn)前篩查指標(biāo)2.4抑制素A（inhibinA）

抑制素A是孕期婦女卵巢和胎盤分泌的一種異二聚體的糖蛋白，抑制素A在孕10-12周時(shí)升高并達(dá)到高峰，在孕15-25周成了一個(gè)穩(wěn)定的狀態(tài)，期間無孕周差別。研究發(fā)現(xiàn)唐氏綜合征胎兒母血清中抑制素A水平比正常孕婦高，結(jié)合其他血清標(biāo)記物，可增加檢出率6％～20％，抑制素A是2l一三體綜合征孕中期篩查的一個(gè)有效標(biāo)記物。12唐氏綜合征產(chǎn)前篩查指標(biāo)2.5妊娠相關(guān)血漿蛋白(PAPP-A)PAPP-A是一種大分子糖蛋白，主要來源于絨毛周圍（胎盤與蛻膜）纖維蛋白。從妊娠6周起明顯升高，并隨著孕周增加而增高，但14周以后與正常妊娠差別不明顯，因此孕12周以前是定量測(cè)定PAPPA的適宜時(shí)間。它與年齡及游離β-HCG聯(lián)合應(yīng)用，在5%的假陽性率下，可達(dá)到70%的檢出率，如果再加上胎兒頸部透明帶厚度（nuchal

translucency,NT）,將大大提高篩查的準(zhǔn)確率，檢出率可達(dá)到85%-90%，是早期篩查唐氏綜合征的標(biāo)準(zhǔn)模式。13唐篩遺傳學(xué)超聲篩查指標(biāo)1、胎兒頸項(xiàng)透明帶厚度（nuchal

translucency,NT）NT是目前染色體異常產(chǎn)前超聲篩查中唯一一個(gè)得到廣泛認(rèn)可的篩查指標(biāo)，1985年，Benacerraf首次報(bào)道NT增加的胎兒出生后80%被證實(shí)為唐氏綜合征，它主要是孕11-13+6周行超聲檢查時(shí)，NT是一種妊娠早期敏感的標(biāo)記，在產(chǎn)前篩查中，用NT指標(biāo)結(jié)合母體血清學(xué)及孕婦年齡進(jìn)行篩查，可以達(dá)到85%-90%的檢出率。14唐篩遺傳學(xué)超聲篩查指標(biāo)2、胎兒鼻骨（NB）鼻骨缺失被認(rèn)為是唐氏篩查的另一項(xiàng)超聲指標(biāo)，但目前尚未作為常規(guī)篩查指標(biāo)。3、胎兒肱骨長(zhǎng)度（HL）、股骨長(zhǎng)度(FL)及其與胎兒雙頂徑（BPD）的關(guān)系4、心臟瓣膜缺損15唐篩遺傳學(xué)超聲篩查指標(biāo)5、胎兒心內(nèi)強(qiáng)回聲（EIF）在妊娠中期的超聲檢查中是比較常見的現(xiàn)象，一般會(huì)出現(xiàn)在左心室內(nèi)，如果雙側(cè)心室內(nèi)或在右側(cè)心室內(nèi)出現(xiàn)EIF的胎兒染色體異常發(fā)生危險(xiǎn)率比僅有在左心室內(nèi)EIF者高2倍，若EIF的出現(xiàn)伴有其它檢查異常時(shí)應(yīng)考慮其胎兒染色體是否異常。16唐篩遺傳學(xué)超聲篩查指標(biāo)6、胎兒腸管內(nèi)強(qiáng)回聲妊娠中期約1%正常胎兒有腸腔強(qiáng)回聲，而在唐氏患兒發(fā)生率還高于正常胎兒，故將其作為中期產(chǎn)前篩查的一項(xiàng)軟指標(biāo)。

7、其它標(biāo)記包括腎盂擴(kuò)張、腦室擴(kuò)張，十二指腸閉鎖，羊水過多或臍動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)異常上升均提示胎兒可能患有染色體異常，并且多項(xiàng)指標(biāo)異常比單項(xiàng)異常提示患兒的風(fēng)險(xiǎn)更大。

17產(chǎn)前篩查模式1、唐氏綜合征中孕期產(chǎn)前篩查1.1二聯(lián)篩查：AFP+Freeβ-HCG1.2、三聯(lián)篩查：AFP+Freeβ-HCG+uE31.3、四聯(lián)篩查：AFP+Freeβ-HCG+uE3+InhA18產(chǎn)前篩查模式2、唐氏綜合征的早孕期產(chǎn)前篩查：PAPP-A+Freeβ-HCG+NT

指早孕期（11-13+6）結(jié)合超聲測(cè)定胎兒頸部透明帶厚度，并結(jié)合孕婦血清游離β-HCG、PAPP-A水平及孕婦年齡，計(jì)算胎兒罹患DS的風(fēng)險(xiǎn)值的篩查方案，此外，早孕篩查可以盡早的確診，以便及早終止妊娠，減少中孕期終止妊娠帶來的風(fēng)險(xiǎn)，因此此方案目前被公認(rèn)為最常用、最有效的孕早期聯(lián)合篩查方案。19產(chǎn)前篩查模式3、唐氏綜合征早中孕聯(lián)合篩查早中孕聯(lián)合篩查進(jìn)行PAPP-A和NT的檢測(cè)，中孕期再進(jìn)行血清AFP、Freeβ-HCG、uE3及InhA的檢測(cè)，然后將兩次結(jié)果共同計(jì)算得出一個(gè)染色體異常風(fēng)險(xiǎn)值的篩查模式，聯(lián)合篩查可以減少有創(chuàng)性產(chǎn)前診斷，從而降低其并發(fā)癥，主要降低中孕引產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)，妊娠早中期聯(lián)合篩查方案被認(rèn)為是最佳的、最安全和最有成本效益的。20產(chǎn)前篩查模式4、唐氏綜合征序貫產(chǎn)前篩查接受早孕期聯(lián)合篩查后，高風(fēng)險(xiǎn)的孕婦進(jìn)行絨毛取材，進(jìn)行產(chǎn)前診斷，低風(fēng)險(xiǎn)的孕婦在中孕期行四聯(lián)，最后將早孕及中孕的所有檢測(cè)結(jié)果共同計(jì)算得出一個(gè)最終風(fēng)險(xiǎn)值，最終風(fēng)險(xiǎn)高危的孕婦建議進(jìn)行產(chǎn)前診斷，這種模式的檢出率可以達(dá)到95%（在5%的假陽性率下）。

21產(chǎn)前篩查的現(xiàn)狀及前進(jìn)展望據(jù)資料統(tǒng)計(jì)，我國(guó)目前有60萬以上DS患兒，每年大約有26000個(gè)DS患兒出生，這給社會(huì)、家庭帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

20世紀(jì)80年代后期，唐氏綜合征的產(chǎn)前篩查在歐美國(guó)家得到廣泛應(yīng)用，我國(guó)90年