產(chǎn)前篩查綜述

唐氏綜合征的產(chǎn)前篩查模式和篩查疾病宋娟合肥市婦幼保健所婦?？?2006－4－27主要內(nèi)容唐氏篩查的背景唐氏綜合征的產(chǎn)前篩查指標遺傳學超聲篩查指標產(chǎn)前篩查模式產(chǎn)前篩查的現(xiàn)狀及前進展望2唐氏篩查的背景概述每年全世界有790萬兒童出生患有某種遺傳性或非遺傳性因素有關的出生缺陷，其占兒童總數(shù)的6%。近年來出生缺陷已成為我國圍產(chǎn)兒死亡的主要原因，占死因的1/5-1/4，嚴重影響我國的出生人口素質(zhì)。我國出生缺陷總發(fā)生率高，疾病負擔重。3唐氏篩查的背景唐氏綜合征是人類最早發(fā)現(xiàn)也是最常見的一種染色體疾病，其發(fā)病率高，約為1/600-1/800，患者有嚴重的智力低下和先天畸形，且迄今為止尚無有效的根治方法。唐氏篩查有效、簡便、無創(chuàng)傷且安全、經(jīng)濟，這樣更易于在普通人群中大規(guī)模開展。在歐美國家，唐篩已作為妊娠婦女的常規(guī)檢查。4唐氏篩查的背景不同地區(qū)的婦女接受產(chǎn)前篩查的比例各不相同：歐美達到70%-80%,美國有些地區(qū)達到100%。發(fā)展中國家包括中國則很低。5唐氏綜合征產(chǎn)前篩查指標1、孕婦年齡母齡高，卵子老化是發(fā)生不分離的重要原因。孕婦年齡越大，唐氏綜合征發(fā)生的可能性越大(表1)。6唐氏綜合征產(chǎn)前篩查指標7唐氏綜合征產(chǎn)前篩查指標根據(jù)我國出生缺陷監(jiān)測中心2003年的統(tǒng)計，15%的DS患兒出生在高齡孕婦群，而85%的患兒出生在低齡孕婦群，另外，DS的發(fā)病原因多具偶然性，很少是由上代遺傳，大部分是基因新發(fā)突變，所以每個孕婦都有生育DS患兒的可能，因此，僅僅以年齡作為唯一的標準行產(chǎn)前診斷將漏診絕大部分的DS患兒，所以必須系統(tǒng)的對各年齡的孕婦進行篩查，才能盡可能的減少DS患兒的出生。8唐氏綜合征產(chǎn)前篩查指標

2、孕婦血清標志物

2.1甲胎蛋白(AFP)AFP是最早發(fā)現(xiàn)與DS相關的血清標志物。AFP是一種α糖蛋白，妊娠早期由卵黃囊分泌，中期由胎肝分泌，孕婦血清AFP最佳測定時間是妊娠15-20周。妊娠早期，母血AFP濃度最低，隨妊娠進展逐漸升高，妊娠28～32周達到頂點，然后開始降低。有研究表明，AFP與胎兒染色體異常有關。懷有21-三體綜合征胎兒的孕婦其血清AFP水平為正常孕婦的70%，即平均MOM為0.7-0.8MOM。AFP既能用于胎兒染色體疾病的篩查，又能用于胎兒NTD篩查的雙重作用。9唐氏綜合征產(chǎn)前篩查指標2.2絨毛膜促性腺激素（HCG）

HCG是胎盤合體滋養(yǎng)層分泌的一種糖蛋白，是唯一在妊娠早、中期均有特異性的血清標記物。在妊娠早期，游離β-HCG濃度升高很快，孕8周時達最高峰，后逐漸下降，至18周時維持后一定水平。1987年有研究顯示人絨毛膜促性腺激素（HCG）在唐氏綜合征妊娠中較正常妊娠增高2倍，它與AFP一起，組成了后來稱之為“二聯(lián)篩查”的血清學篩查模式。10唐氏綜合征產(chǎn)前篩查指標2.3游離雌三醇（uE3）

uE3是經(jīng)胎兒腎上腺和肝臟，最后由胎盤合成的一種甾體類激素，它以游離形式直接由胎盤分泌進入母體循環(huán)，其在母體血清中的水平隨著孕周的增長而增加。uE3主要用于DS的孕中期篩查，DS胎兒的母體血清uE3偏低（一般小于0.7MOM），推測可能與胎兒的生長發(fā)育遲緩有關。單用篩查DS的陽性檢出率為30%，但在多項標記物聯(lián)合應用時作用比較明顯，可增加DS的陽性檢出率。11唐氏綜合征產(chǎn)前篩查指標2.4抑制素A（inhibinA）

抑制素A是孕期婦女卵巢和胎盤分泌的一種異二聚體的糖蛋白，抑制素A在孕10-12周時升高并達到高峰，在孕15-25周成了一個穩(wěn)定的狀態(tài)，期間無孕周差別。研究發(fā)現(xiàn)唐氏綜合征胎兒母血清中抑制素A水平比正常孕婦高，結(jié)合其他血清標記物，可增加檢出率6％～20％，抑制素A是2l一三體綜合征孕中期篩查的一個有效標記物。12唐氏綜合征產(chǎn)前篩查指標2.5妊娠相關血漿蛋白(PAPP-A)PAPP-A是一種大分子糖蛋白，主要來源于絨毛周圍（胎盤與蛻膜）纖維蛋白。從妊娠6周起明顯升高，并隨著孕周增加而增高，但14周以后與正常妊娠差別不明顯，因此孕12周以前是定量測定PAPPA的適宜時間。它與年齡及游離β-HCG聯(lián)合應用，在5%的假陽性率下，可達到70%的檢出率，如果再加上胎兒頸部透明帶厚度（nuchal

translucency,NT）,將大大提高篩查的準確率，檢出率可達到85%-90%，是早期篩查唐氏綜合征的標準模式。13唐篩遺傳學超聲篩查指標1、胎兒頸項透明帶厚度（nuchal

translucency,NT）NT是目前染色體異常產(chǎn)前超聲篩查中唯一一個得到廣泛認可的篩查指標，1985年，Benacerraf首次報道NT增加的胎兒出生后80%被證實為唐氏綜合征，它主要是孕11-13+6周行超聲檢查時，NT是一種妊娠早期敏感的標記，在產(chǎn)前篩查中，用NT指標結(jié)合母體血清學及孕婦年齡進行篩查，可以達到85%-90%的檢出率。14唐篩遺傳學超聲篩查指標2、胎兒鼻骨（NB）鼻骨缺失被認為是唐氏篩查的另一項超聲指標，但目前尚未作為常規(guī)篩查指標。3、胎兒肱骨長度（HL）、股骨長度(FL)及其與胎兒雙頂徑（BPD）的關系4、心臟瓣膜缺損15唐篩遺傳學超聲篩查指標5、胎兒心內(nèi)強回聲（EIF）在妊娠中期的超聲檢查中是比較常見的現(xiàn)象，一般會出現(xiàn)在左心室內(nèi)，如果雙側(cè)心室內(nèi)或在右側(cè)心室內(nèi)出現(xiàn)EIF的胎兒染色體異常發(fā)生危險率比僅有在左心室內(nèi)EIF者高2倍，若EIF的出現(xiàn)伴有其它檢查異常時應考慮其胎兒染色體是否異常。16唐篩遺傳學超聲篩查指標6、胎兒腸管內(nèi)強回聲妊娠中期約1%正常胎兒有腸腔強回聲，而在唐氏患兒發(fā)生率還高于正常胎兒，故將其作為中期產(chǎn)前篩查的一項軟指標。

7、其它標記包括腎盂擴張、腦室擴張，十二指腸閉鎖，羊水過多或臍動脈搏動指數(shù)異常上升均提示胎兒可能患有染色體異常，并且多項指標異常比單項異常提示患兒的風險更大。

17產(chǎn)前篩查模式1、唐氏綜合征中孕期產(chǎn)前篩查1.1二聯(lián)篩查：AFP+Freeβ-HCG1.2、三聯(lián)篩查：AFP+Freeβ-HCG+uE31.3、四聯(lián)篩查：AFP+Freeβ-HCG+uE3+InhA18產(chǎn)前篩查模式2、唐氏綜合征的早孕期產(chǎn)前篩查：PAPP-A+Freeβ-HCG+NT

指早孕期（11-13+6）結(jié)合超聲測定胎兒頸部透明帶厚度，并結(jié)合孕婦血清游離β-HCG、PAPP-A水平及孕婦年齡，計算胎兒罹患DS的風險值的篩查方案，此外，早孕篩查可以盡早的確診，以便及早終止妊娠，減少中孕期終止妊娠帶來的風險，因此此方案目前被公認為最常用、最有效的孕早期聯(lián)合篩查方案。19產(chǎn)前篩查模式3、唐氏綜合征早中孕聯(lián)合篩查早中孕聯(lián)合篩查進行PAPP-A和NT的檢測，中孕期再進行血清AFP、Freeβ-HCG、uE3及InhA的檢測，然后將兩次結(jié)果共同計算得出一個染色體異常風險值的篩查模式，聯(lián)合篩查可以減少有創(chuàng)性產(chǎn)前診斷，從而降低其并發(fā)癥，主要降低中孕引產(chǎn)的風險，妊娠早中期聯(lián)合篩查方案被認為是最佳的、最安全和最有成本效益的。20產(chǎn)前篩查模式4、唐氏綜合征序貫產(chǎn)前篩查接受早孕期聯(lián)合篩查后，高風險的孕婦進行絨毛取材，進行產(chǎn)前診斷，低風險的孕婦在中孕期行四聯(lián)，最后將早孕及中孕的所有檢測結(jié)果共同計算得出一個最終風險值，最終風險高危的孕婦建議進行產(chǎn)前診斷，這種模式的檢出率可以達到95%（在5%的假陽性率下）。

21產(chǎn)前篩查的現(xiàn)狀及前進展望據(jù)資料統(tǒng)計，我國目前有60萬以上DS患兒，每年大約有26000個DS患兒出生，這給社會、家庭帶來了巨大的經(jīng)濟負擔。

20世紀80年代后期，唐氏綜合征的產(chǎn)前篩查在歐美國家得到廣泛應用，我國90年