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文檔簡介
信號轉(zhuǎn)導(dǎo)
SignalTransduction學(xué)習(xí)重點(diǎn):掌握信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)名詞的概念;掌握經(jīng)典信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑;掌握經(jīng)典第二信使分子的產(chǎn)生途徑和作用方式SignalTransduction細(xì)胞的社會性細(xì)胞核內(nèi)的基因社會(thesocietyofgenes)是指細(xì)胞在其生存環(huán)境中與其它細(xì)胞相互作用、相互依存和相互制約的動態(tài)與網(wǎng)絡(luò)化的關(guān)系。機(jī)體內(nèi)的細(xì)胞社會(thesocietyofcells)細(xì)胞內(nèi)的生物分子社會(thesocietyofbiomolecules)SignalTransduction個體的多樣性(Diversity):分工與分化。個體的共性(Unity):共同語言。
構(gòu)成社會的兩個要素:SignalTransduction信號轉(zhuǎn)導(dǎo)(signaltransduction):通過化學(xué)信號分子而實(shí)現(xiàn)對細(xì)胞的生命活動進(jìn)行調(diào)節(jié)的現(xiàn)象。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)SignalTransduction(1)synthesisofthesignalingmoleculebythesignalingcell(2)releaseofthesignalingmoleculebythesignalingcell(3)transportofthesignaltothetargetcell(4)detectionofthesignalbyaspecificreceptorprotein(5)achangeincellularmetabolism,function,ordevelopmenttriggeredbythereceptor-signalcomplex(6)removalofthesignal,whichusuallyterminatesthecellularresponseSignalTransductionSignalTransduction一、信號分子與受體SignalTransduction(一)信號分子的種類激素神經(jīng)遞質(zhì)局部介質(zhì)SignalTransduction親脂性信號分子
親水性信號分子
氣體性信號分子(NO)
(二)什么是受體?一種能夠識別和選擇性結(jié)合某種配體(信號分子)的大分子,當(dāng)與配體結(jié)合后,通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)(signaltransduction)作為將胞外信號轉(zhuǎn)換為胞內(nèi)化學(xué)或物理的信號,以啟動一系列過程,最終表現(xiàn)為生物學(xué)效應(yīng)。
SignalTransduction
A)
與配體結(jié)合的特異性B)
飽和性C)
高親和性D)
可逆性與可競爭性E)
有特定的組織細(xì)胞定位,與配體結(jié)合后能引發(fā)特定的生物效應(yīng)。受體必須具備的特性:SignalTransductionSignalTransduction介導(dǎo)物質(zhì)跨膜運(yùn)輸(受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用)信號轉(zhuǎn)導(dǎo):受體的激活(activation)級聯(lián)反應(yīng);受體失敏(desensitization)關(guān)閉反應(yīng);減量調(diào)節(jié)(down-regulation)降低反應(yīng)。受體的功能:SignalTransductionSignalTransduction受體的類型:細(xì)胞表面受體:為胞外親水性信號分子所激活。1.離子通道偶聯(lián)的受體(ion-channel-linkedreceptor)2.G-蛋白偶聯(lián)的受體(G-protein-linkedreceptor)3.酶偶聯(lián)的受體(enzyme-linkedreceptor)
細(xì)胞內(nèi)受體:為胞外親脂性信號分子所激活 激素激活的基因調(diào)控蛋白(胞內(nèi)受體超家族)SignalTransductionThenuclearreceptorsuperfamily二、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中的蛋白質(zhì)SignalTransductionSignalTransductionRelay:傳播Transduceandamplify:轉(zhuǎn)換和擴(kuò)增Scaffoldandanchor:支架和錨定modulate:調(diào)節(jié)(一)信號開關(guān)(signalingswitches)分子開關(guān)(molecularswitch)指處于信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑關(guān)鍵部位的一類蛋白質(zhì),它們可以接受上游信號而被活化(即進(jìn)入到開啟狀態(tài)),進(jìn)而將信號傳遞給下游的靶分子;又以一定的方式失活(即進(jìn)入到關(guān)閉狀態(tài)),從而終止信號的傳導(dǎo)。(磷酸化和GTP結(jié)合)SignalTransductionSignalTransduction包括兩大類:A,單體G蛋白(Monomericguaninenucleotidebindingproteins),又稱為小GTP酶(SmallGTPase)或小G蛋白。如:Ras,Ran,Rho,Rac,Cdc42,Arf,EF-Tu.B,三聚體G蛋白(Trimericguaninenucleotidebindingproteins)?;蚍Q為大G蛋白(LargeGproteins)。如:Gs,Gi,Gq.與G蛋白受體偶聯(lián)發(fā)揮作用。G蛋白(Guaninenucleotidebindingproteins,orGTP-bindingproteins,orGproteins)SignalTransductionSignalTransductionSignalTransduction(二)第二信使(secondmessenger)第二信使:配體受體結(jié)合觸發(fā)的胞內(nèi)釋放的信號分子。包括cAMP、Ca2+、二酰基甘油(diacylglycerol,DAG)、三磷酸肌醇(inositol1,4,5-triphosphate,IP3)等。其他的:PI(3,4,5)P3,IP4,IP6,sphingosine/ceramide,cADP-ribose,polyamines,polyphosphates,double-strandedRNA(dsRNA),etc.SignalTransduction1、環(huán)磷酸腺苷(cyclicAMP,cAMP)2、DAG和IP3SignalTransductionSignalTransductionSignalTransduction質(zhì)膜上的磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2)通過代謝產(chǎn)生兩個第二信使:1,4,5-三磷酸肌醇(IP3)和二?;视停―AG)。IP3動員細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的內(nèi)源鈣到胞漿,提高了胞內(nèi)鈣濃度。DAG可活化與質(zhì)膜結(jié)合的蛋白激酶C(PKC)。PKC是鈣和磷脂酰絲氨酸依賴性絲/蘇氨酸蛋白激酶。PKC是包括許多成員的分子家族,主要有PKC,PKC,PKC,PKC,,,,,等。PKC主要分布在胞漿中,呈非活性構(gòu)象。當(dāng)細(xì)胞受到刺激時,PIP2水解產(chǎn)生的IP3使胞漿中鈣離子濃度升高,導(dǎo)致胞漿中的PKC轉(zhuǎn)位到質(zhì)膜內(nèi)表面。另一方面,PIP2水解引起質(zhì)膜上DAG瞬間積累,DAG使PKC躍遷為活性構(gòu)象,磷酸化特殊蛋白上的絲/蘇氨酸殘基。
SignalTransductionSignalTransduction3、Ca2+ThefertilizationofaneggbyaspermtriggersanincreaseincytosolicCa2+.Ca2+活化各種鈣結(jié)合蛋白,其中一種稱為鈣調(diào)素(Calmodulin,CaM)。鈣調(diào)素有4個結(jié)構(gòu)域,每個結(jié)構(gòu)域可結(jié)合一個鈣離子。鈣調(diào)素本身無活性,當(dāng)它與Ca2+
結(jié)合后,引起鈣調(diào)素構(gòu)象改變,使之與靶酶結(jié)合形成活化的鈣調(diào)素-酶復(fù)合物,進(jìn)而調(diào)節(jié)酶的活性。與Ca2+/Calmodulin結(jié)合的靶酶包括鈣調(diào)素激酶(CaMK)家族。長時間維持胞漿中高濃度的Ca2+
會使細(xì)胞中毒,質(zhì)膜和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的鈣泵可將胞漿中的Ca2+泵到細(xì)胞外和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔中,使胞漿中的Ca2+濃度恢復(fù)到基態(tài)(10-7M)水平。SignalTransduction3、Ca2+SignalTransductionSignalTransduction4、NO信號SignalTransductionSignalTransduction(三)銜接體蛋白
在描述信號通路時,有幾種氨基酸順序在不同的蛋白中重復(fù)出現(xiàn),這些順序參與許多種蛋白質(zhì)的緊密折疊域的形成,是蛋白與蛋白之間、蛋白和膜油脂之間互相作用的媒介,將蛋白裝配成能執(zhí)行一系列反應(yīng)的多分子功能元件,使受體到效應(yīng)子的轉(zhuǎn)導(dǎo)更為可靠,如Scrhomology(SH2)。三、信號通路SignalTransduction通過細(xì)胞表面受體介導(dǎo)的信號跨膜傳遞
G-蛋白偶聯(lián)的受體介導(dǎo)的信號跨膜傳遞
1)cAMP信號通路
2)磷脂酰肌醇信號通路(雙信使信號通路)與酶偶聯(lián)的受體介導(dǎo)的信號跨膜傳遞SignalTransductionSignalTransduction(一)、G蛋白偶聯(lián)受體信號通路G蛋白偶聯(lián)受體(Gproteins-coupledreceptor,GPCR)SignalTransductionSignalTransductionG活化后第二信使通路離子通道SignalTransductionG蛋白的失活cAMP信號通路SignalTransductionSignalTransduction信號的放大作用SignalTransductionSignalTransductionDAG/IP3信號體系(雙信使途徑)SignalTransductionSignalTransduction(1)受體大而復(fù)雜,為7次跨膜的受體超家族(7TMSRs,seventransmembranespanningcellsurfacereceptors,orSerpentinereceptors),成員超過1000個。(2)
配體分子一般較小,種類多。包括核苷酸、氨基酸或脂肪酸及其衍生物、趨化因子、神經(jīng)遞質(zhì)、外激素、光子(受體為rhodopsin)、氣味分子(odorantreceptors)、味覺分子、離子(包括質(zhì)子)等,也包括肽類激素、糖蛋白激素等一些較大分子。G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)信號通路的特點(diǎn)SignalTransduction(3)
配體與受體結(jié)合后,受體通過構(gòu)象改變而活化。(4)
活化的受體首先與質(zhì)膜內(nèi)片上的三聚體G蛋白結(jié)合,再通過G蛋白的介導(dǎo),活化下游靶蛋白(酶或離子通道)。(5)
所傳遞信息和所引發(fā)的效應(yīng)一般涉及細(xì)胞對機(jī)體外環(huán)境的反應(yīng),與各大感官的活動直接相關(guān);通過對激素、神經(jīng)遞質(zhì)、胞間信使分子等信號的接收,整合機(jī)體各個器官系統(tǒng)中的細(xì)胞活動;通路的活化過程快,細(xì)胞反應(yīng)迅速。G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)信號通路的特點(diǎn)SignalTransductionSignalTransduction(二)、酶偶聯(lián)受體信號通路1,受體本身是蛋白激酶,包括:(1)受體酪氨酸激酶(Receptortyrosinekinases,RTKs)(2)受體絲/蘇氨酸激酶:主要為轉(zhuǎn)化生長因子TGF-(TransformingGrowthFactor-)受體家族。人類有27個成員。酶偶聯(lián)受體的種類:SignalTransduction2,受體本身無激酶活性,但通過與其他激酶(一般為非受體蛋白質(zhì)酪氨酸激酶,nonreceptortyrosinekinase)直接結(jié)合傳遞信號者,該類受體稱為與蛋白質(zhì)酪氨酸激酶聯(lián)系的受體(Tyrosinekinase-linkedreceptors)。酶偶聯(lián)受體的種類:SignalTransduction
SignalTransductionRTKsSignalTransductionSignalTransduction受體酪氨酸激酶及RTK-Ras蛋白信號通路SignalTransductionSignalTransductionSignalTransduction受體酪氨酸激酶及RTK-Ras蛋白信號通路信號轉(zhuǎn)導(dǎo):配體→受體→受體二聚化→受體的自磷酸化→激活RTK→胞內(nèi)信號蛋白→啟動信號轉(zhuǎn)導(dǎo)RTK-Ras信號通路:配體→RTK→adaptor→GEF→Ras→Raf(MAPKKK)→MAPKK→MAPK→進(jìn)入細(xì)胞核→其它激酶或基因調(diào)控蛋白(轉(zhuǎn)錄因子)的磷酸化修鈽。GEF=guaninenucleotideexchangefactorSignalTransductionSignalTransduction(1)受體大多數(shù)為單跨膜蛋白。胞外區(qū)與配體結(jié)合,胞內(nèi)區(qū)是酪氨酸蛋白激酶的催化部位。(2)配體多為生長因子,與受體結(jié)合后,受體的活化是通過受體二聚體的形成實(shí)現(xiàn)的。(3)二聚體中靠近的受體胞內(nèi)區(qū)互相磷酸化對方的酪氨酸蛋白激酶活性區(qū),使受體通過自身磷酸化而活化。(4)活化的受體可以通過磷酸化下游靶蛋白的酪氨酸殘基傳遞信號。受體酪氨酸激酶信號通路的特點(diǎn)(1)SignalTransduction(5)活化的受體也可以通過與下游靶蛋白上的SH2
domain結(jié)合使靶蛋白活化。SH2、SH3為Src同源區(qū)(Srchomologyregion),可以特異結(jié)合磷酸化的特定酪氨酸殘基位點(diǎn)。※下游靶蛋白可以是激酶也可以是適配分子(adaptor)。例如,適配分子GRB2,但本身無激酶活性。(6)激酶的活化雖非由三聚體G蛋白介導(dǎo),但下游通路中常有單體G蛋白的參與。例如,Ras參與的信號通路,即TheRas/MAPKpathway。受體酪氨酸激酶信號通路的特點(diǎn)(2)SignalTransduction(7)所傳遞信息和所引發(fā)效應(yīng)的特點(diǎn)常涉及細(xì)胞本身固有屬性如生存、增殖、分化、運(yùn)動、凋亡等重大過程及其調(diào)控。所激活的信號途徑在細(xì)胞內(nèi)常發(fā)生廣泛的整合,作用過程相對遲緩,但對細(xì)胞的功能狀態(tài)影響深刻。受體酪氨酸激酶信號通路的特點(diǎn)(3)SignalTransductionSignalTransduction細(xì)胞因子受體信號通路
PKA:cAMP信號通路
PKB(即AKT,為絲/蘇氨酸蛋白激酶):SurvivalsignalRTKPI3-kinasePI(3,4,5)P3PDK1PKBBadinactivationinhibitionofapoptosis:是重要的細(xì)胞存活通路
PKC:IP3,DAG,Ca2+
信號通路
PKD:即為PKCmPKG:cGMP信號通路
PKI:將PKA的C-亞單位排出細(xì)胞核
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