小兒遺傳代謝性疾病病的診斷和治療

1、小兒遺傳代謝性疾病病的診斷和治療遺傳代謝病是因維持機(jī)體正常代謝所必需的某些由多肽和（或）蛋白組成的酶、受體、載體及膜泵生物合成發(fā)生遺傳缺陷，即編碼這類多肽（蛋白）的基因發(fā)生突變而導(dǎo)致的疾病。又稱遺傳代謝異?；蛳忍齑x缺陷。遺傳代謝病就是有代謝功能缺陷的一類遺傳病，多為單基因遺傳病，包括代謝大分子類疾?。喊ㄈ苊阁w貯積癥（三十幾種?。⒕€粒體病等等，代謝小分子類疾?。喊被?、有機(jī)酸、脂肪酸等。遺傳代謝病一部分病因由基因遺傳導(dǎo)致， 還有一部分是后天基因突變造成，發(fā)病期不僅僅是新生兒，覆蓋全年齡階段。1病因 遺傳代謝病致病原因定位在 13q14.3，其發(fā)病機(jī)制迄今未名， 現(xiàn)認(rèn)為其基本代謝缺陷是肝臟不

2、能 正常合成血漿銅藍(lán)蛋白， 銅與銅藍(lán)蛋白的結(jié)合力下降以致自膽汁中排出銅量減少。人銅藍(lán)蛋白基因位于3q23 25，其基因突變與本病相關(guān)，目前發(fā)現(xiàn)6種移碼突變導(dǎo)致編碼蛋白功能障礙銅藍(lán)蛋白無法與銅結(jié)合。銅是人體所必需的微量元素之一，人體新陳代謝所需的許多重要的酶，如過氧化物歧化酶、細(xì)胞色素C氧化酶、酪氨基酶、賴氨酸氧化酶和銅藍(lán)蛋白等，都需銅離子的參與合成。但機(jī)體內(nèi)銅含量過多、高濃度的銅會使細(xì)胞受損和壞死，導(dǎo)致臟器功能損傷。其細(xì)胞毒性可能銅與蛋白質(zhì)、核酸過多結(jié)合，或使各種膜的脂質(zhì)氧化，或是產(chǎn)生了過多的氧自由基，破壞細(xì)胞的線粒體、溶酶體等。2臨床表現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)異常、代謝性酸中毒和酮癥、嚴(yán)重嘔吐、肝臟腫大或

3、肝功能不全、特殊氣味、容貌怪異、皮膚和毛發(fā)異常、 眼部異常、耳聾等，多數(shù)遺傳代謝病伴有神經(jīng)系統(tǒng)異常，在新生兒期發(fā)病者可表現(xiàn)為急性腦病，造成癡呆、腦癱、甚至昏迷、死亡等嚴(yán)重并發(fā)癥。1.尿液異常氣味、酮體屢次陽性等提示有代謝缺陷病的可能性；尿液中的a酮酸可用2 , 4-二硝基苯肼法（DNPH ）測試，判斷有無有機(jī)酸尿的可能。2.低血糖 新生兒低血糖可以是由攝人食物中的某些成分所誘發(fā)，也可能是因?yàn)閮?nèi)在代謝缺陷而不能保持血糖水平，或者由于兩種因素的共同作用。當(dāng)新生兒低血糖發(fā)生于進(jìn)食以后、 補(bǔ)給葡萄糖的效果不顯；或伴有明顯的重癥酮中毒和其他代謝紊亂； 或經(jīng)常發(fā)作時，均提示遺傳性代謝缺陷的可能性，應(yīng)考慮以

4、下情況：（1）內(nèi)分泌缺乏 如胰高糖素缺乏、多種垂體激素缺乏（垂體發(fā)育不全）、原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)或髓質(zhì)功能減低等， 內(nèi)分泌過多如 Beckwith-Wiedema nn 綜合征、胰島細(xì)胞增多癥；（2）遺傳性碳水化合物代謝缺陷 如I型糖原累積病、果糖不耐癥、半乳糖血癥、糖原合成酶缺乏、果糖1, 6-二磷酸酶缺乏；（3 ）遺傳性氨基酸代謝缺陷如楓糖尿癥、丙酸血癥；甲基丙二酸血癥、酪氨酸血癥等。低血糖發(fā)生急驟者，臨床呈現(xiàn)高音調(diào)哭鬧、發(fā)紺、肌張力減低、體溫不升、呼吸 不規(guī)則、嘔吐、驚厥、昏迷等癥狀；起病隱匿者則以反應(yīng)差、嗜睡、拒食等為主。3.高氨血癥 除新生兒敗血癥和肝炎等所引致的肝功能衰竭以外，新生兒期

5、的高氨血癥常常是遺傳 代謝病所造成，且起病大都急驟?；純撼錾鷷r正常而在喂食奶類數(shù)日后逐漸出現(xiàn)嗜睡、拒食、嘔吐、肌力減退、呻吟呼吸、驚厥和昏迷，甚至死亡。有時可見到交替性肢體強(qiáng)直和不正常 動作等。許多代謝缺陷可導(dǎo)致高氨血癥，由尿素循環(huán)酶缺陷引起者常伴有輕度酸中毒；而由于支鏈氨基酸代謝紊亂引起的則伴中、重度代謝性酸中毒。 3檢查1.遺傳代謝病的種類 種類繁多，涉及到各種生化物質(zhì)在體內(nèi)的合成、代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)和儲存等方面的先天缺陷根據(jù)累及的生化物質(zhì)，可分為以下幾類：（1 ）大分子類 溶酶體貯積癥 主要包括：戈謝病、法布里?。‵abry?。?、異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、球形細(xì)胞腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、GM1神經(jīng)節(jié)苷脂貯積

6、癥、GM2黑蒙性癡呆（Tay-Sachs?。?、Sanhoff病、尼曼-匹克病、糖原貯積癥 II 型（pompe ）、巖藻糖苷貯積癥、甘露糖苷貯積癥、伊甘露糖苷增多癥、天冬氨酰氨基葡糖尿癥、MPS I、MPS n、MPS 川 A、MPS 川 B、MPS 川 C、MPS 川 D、MPS IV A、MPS IV B、 MPS W、MPS四、MPSIX、ML n及川、NCL嬰兒型、NCL晚期嬰兒型、Farber病、唾液 酸貯積癥、Wolman病等等。線粒體病 主要包括：母系遺傳 Leigh綜合征，線粒體肌病， 多系統(tǒng)疾?。盒募〔　⑦M(jìn)行性眼外肌麻痹、Leer遺傳性視神經(jīng)病、線粒體肌病、肌病、糖尿病和耳聾

7、、共濟(jì)失調(diào)舞蹈病、細(xì)胞外基質(zhì)慢性游走性紅斑、進(jìn)行性眼外肌麻痹、鐵粒幼細(xì) 胞貧血、MERRF-線粒體肌病、肌陣攣（癲癇）、線粒體腦肌病、MERRF、線粒體肌病、共濟(jì)失調(diào)并發(fā)色素性視網(wǎng)膜炎、家族性雙側(cè)紋狀體壞死、共濟(jì)失調(diào)并發(fā)色素性視網(wǎng)膜炎、家族性雙側(cè)紋狀體壞死、骨骼肌溶解癥、嬰兒猝死綜合征。（2 ）小分子類糖代謝缺陷 半乳糖血癥、果糖不耐癥、糖原累積病、蔗糖和異麥芽糖不耐癥、乳酸及丙酮酸酸中毒等。 氨基酸代謝缺陷 苯丙酮尿癥、酪氨酸血癥、黑酸尿癥、白化病、楓糖尿癥、異戊酸血癥、 同型胱氨酸尿癥、先天性高氨血癥、高甘氨酸血癥等。脂類代謝缺陷如腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、GML神經(jīng)節(jié)苷脂病、GM2神經(jīng)節(jié)苷脂

8、病、中鏈脂肪酸?；o酶 A脫氫酶缺乏、尼 曼匹克病和戈雪病等。金屬代謝病如肝豆?fàn)詈俗冃裕╳ilt on病）和Me nkes病等。2遺傳代謝病的代謝紊亂 本病的代謝紊亂表現(xiàn)為以下幾個方面：（1）代謝終末產(chǎn)物缺，正常人體所需的產(chǎn)物合成不足或完全不能合成，臨床上出現(xiàn)相應(yīng)癥狀，如缺乏葡萄糖一6 磷酸酶的糖原累積癥，肝糖原分解葡萄糖不足，在饑餓或進(jìn)食延遲時出現(xiàn)低血糖。（2）受累代謝途徑的中間和（或）旁路代謝產(chǎn)物蓄積，引起相應(yīng)的細(xì)胞、器官腫大，出現(xiàn)毒性反應(yīng)和 代謝紊亂，如苯丙酮尿癥、半乳糖血癥等。（3）代謝途徑受阻，物質(zhì)的供能和功能障礙導(dǎo)致供能不足，如糖代謝缺陷、先天性高乳酸血癥等。3.遺傳代謝病常見的癥

9、狀與體征本病的臨床癥狀多種多樣，隨年齡不同尚有差異， 全身各器官均可受累。 大多有神經(jīng)系統(tǒng)受累的表現(xiàn)以及消化系統(tǒng)的癥狀，此外還有代謝紊亂，容貌異常，毛發(fā)皮膚色素改變， 尿液的特殊氣味等。4診斷有賴于各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查。根據(jù)臨床特點(diǎn)和病史，由簡到繁，由初篩到精 確，選擇相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)檢查。1.尿液的檢查 （1 ）尿的色澤與氣味 有些代謝產(chǎn)物從尿液中大量排出，可使尿液呈現(xiàn)特殊的顏色和氣味。如尿藍(lán)母使尿呈藍(lán)色；而尿黑酸呈藍(lán) 一棕色；卟啉則呈紅色。（2）尿液中還原物試驗(yàn) 尿液中的半乳糖、果糖、葡萄糖、草酸、4 羥基苯丙酮酸等還原物質(zhì)均可檢出，為進(jìn)一步選擇檢查提供幫助。（3）尿液篩查試驗(yàn) 常用的有三氯化鐵試驗(yàn)，

10、二硝基苯肼（DNPH ）試驗(yàn)，硝普鹽試驗(yàn)，甲苯胺藍(lán)試驗(yàn)。2.血液生化檢測如血糖、血電解質(zhì)、肝腎功能、膽紅素、血氨、血?dú)夥治龅软?xiàng)檢查。3.氨基酸分析可 進(jìn)行血、尿液氨基酸分析，指征是：（1）家族中已有確診為遺傳性代謝病患者或類似癥狀疾病患者；（2）高度懷疑為氨基酸、有機(jī)酸代謝缺陷者（有代謝性酸中毒、酮尿癥、高氨血癥、低血糖、血及尿肌酐含量降低、尿路結(jié)石等）；（3 ）不明原因的腦?。ɑ杷Ⅲ@厥、智能障礙等）；（4）疾病飲食治療監(jiān)測。4.有機(jī)酸分析 人體內(nèi)的有機(jī)酸來源于碳水化合物；脂肪酸、氨基酸代謝以及飲食、藥物等，可通過尿液、血漿、腦脊液等進(jìn)行有機(jī) 酸分析，以尿液最為常用。其指征大致同氨基酸分析：

11、（1）不明原因的代謝異常；（2）疑診為有機(jī)酸或氨基酸病；（3）疑為脂肪酸代謝及能量代謝障礙；（4）不明原因的肝大、黃疸等；（5）不明原因的神經(jīng)肌肉疾??；（6）多系統(tǒng)進(jìn)行性損害等。5鑒別診斷 拒食、嘔吐、腹瀉等頗為常見，這些癥狀常在進(jìn)食后不久發(fā)生；持續(xù)黃疸伴生長遲緩者常見于crigler-Najjar綜合征、al-抗胰蛋白酶缺陷、過氧化酶體病、膽汁酸代謝障礙、C型Niemann-Pick?。陨窠?jīng)型）、Byler病等；脂肪酸氧化障礙和尿素循環(huán)酶缺陷者可呈現(xiàn) Reye綜合癥樣癥狀；肝腫大伴有低血糖和驚厥發(fā)作者常提示（I或川型）糖原累積病和高 胰島素血癥等；肝功能衰竭癥狀（黃疸、出血癥狀、轉(zhuǎn)氨酶增

12、高、腹水等）出現(xiàn)時應(yīng)考慮半 乳糖血癥、I型酪氨酸血癥、果糖不耐癥和呼吸鏈功能障礙等疾?。桓鞣N原因所造成的肝細(xì)胞功能衰竭時都可在臨床上發(fā)生糖尿、低血糖、高氨血癥、高乳酸血癥、高酪氨酸血癥、高 甲硫氨酸血癥等情況，必須注意鑒別。6治療總的治療原則是減少代謝缺陷造成的毒性物 質(zhì)蓄積、補(bǔ)充正常需要物質(zhì)、酶或進(jìn)行基因醫(yī)療。大多數(shù)遺傳代謝病以飲食治療為主，部分疾患可通過維生素、輔酶等進(jìn)行治療。通過對癥治療許多疾患可以得到有效控制，可以正常 生活、學(xué)習(xí)和工作。黏多糖貯積癥概述黏多糖貯積癥是由于人體細(xì)胞的溶酶體內(nèi)降解黏多糖的水解酶發(fā)生突變導(dǎo)致其活性喪 失，黏多糖不能被降解代謝，最終貯積在體內(nèi)而發(fā)生的疾病。該病

13、是溶酶體貯積病中非常重要的一類，可分為I ,n, m,w, , w,區(qū)型等7種型，其中川又分為川 川B，川C,川D四個亞型，W型分為W A和W B亞型，雖然各型致病基因和臨床表現(xiàn) 有差異，但由于貯積的底物都是黏多糖而被統(tǒng)稱為黏多糖貯積癥。二病因除了n型外，黏多糖貯積癥都是常染色體隱性遺傳病，是由于細(xì)胞溶酶體酸性水解酶先天性缺陷所致。其特征是過多的寡聚糖堆積與排泄。三臨床表現(xiàn)經(jīng)典型的患者，以I型為例：1. 粗糙面容頭大，舟型頭，前額突出，眉毛濃密，眼睛突出，眼瞼腫脹，鼻梁低平，鼻孔上翻。 嘴唇大而厚；舌大，易突出口外。牙齦增生，牙齒細(xì)小且間距寬。皮膚厚，汗毛多， 頭發(fā)濃密粗糙，發(fā)際線低。2. 角

14、膜混濁隨著疾病的進(jìn)展，角膜混濁逐漸明顯嚴(yán)重，可致失明。3. 關(guān)節(jié)僵硬累及大關(guān)節(jié)，如肘關(guān)節(jié)，肩關(guān)節(jié)及膝關(guān)節(jié)，使這些關(guān)節(jié)的活動度受限；手關(guān)節(jié)受累，顯示出“爪形手”的特征。4. 身材矮小患者脖子短，脊柱后凸，23歲生長幾乎停止。5. 肝脾增大腹部膨隆，腹腔壓力大導(dǎo)致臍疝和腹股溝疝，手術(shù)修復(fù)后仍易復(fù)發(fā)。6. 智力落后患者在1歲左右可能就表現(xiàn)有智力落后，最好的智力水平只有 24歲，智力嚴(yán)重障礙。7. 心臟瓣膜病大部分患者的心臟累及在疾病的后期，表現(xiàn)為瓣膜病，可導(dǎo)致淤血性心衰。8. 耳鼻喉部病變常有慢性復(fù)發(fā)性鼻炎，呼吸粗，睡眠打呼嚕，慢性阻塞性呼吸暫停，講話聲音粗，重型患者常有慢性聽力缺失。n型經(jīng)典型的患

15、者癥狀較i型偏輕，該型是以男性發(fā)病為主，患者的角膜也不渾濁； 川型患者以智力落后為主要的臨床表現(xiàn)；"型患者腕關(guān)節(jié)是松弛的，胸廓向前突出， 類似雞胸；w型患者智力是正常的，角膜混濁明顯；四型患者臨床表現(xiàn)差異可非常大, 嚴(yán)重的表現(xiàn)為胎兒水腫，輕型的患者可只有身材矮小。四檢查1尿液黏多糖定量和電泳標(biāo)本最好用晨尿，可以發(fā)現(xiàn)黏多糖量增加，每一型都應(yīng)有不同類型的黏多糖，如i型 和n型發(fā)現(xiàn)硫酸皮膚素和硫酸類肝素條帶，川型患者發(fā)現(xiàn)硫酸類肝素條帶，w型患者 發(fā)現(xiàn)硫酸角質(zhì)素條帶。川型和”型患者的尿液黏多糖電泳容易出現(xiàn)假陰性的現(xiàn)象。2. X線片正位胸片可發(fā)現(xiàn)肋骨似“飄帶樣”；側(cè)位脊柱片顯示胸腰椎椎體發(fā)育不良，有“鳥嘴 樣”突起；左手正位片顯示掌骨近端變尖，各指骨似“子彈頭”樣。3. 頭