教學課件-第30微生物藥

第三十章抗微生物藥（1.2節(jié)）

學習目標:1、掌握β-內酰胺類抗生素、大環(huán)內酯類、氨基糖苷類臨床應用、不良反應及防治。2、熟悉抗微生物有關概念、術語。3、熟悉四環(huán)素類、氯霉素藥的特點。4、了解多粘菌素、林可霉素類、萬古霉素的主要特點。第一節(jié)【概述】抗微生物藥：指對病原微生物具有抑制或殺滅作用，用于防治感染性疾病的一類化療藥物。包括抗真菌藥，抗病毒藥，抗菌藥物?；瘜W治療：對病原微生物，寄生蟲，腫瘤細胞等所致疾病的藥物治療。3.化療藥物：用于化學治療的藥物。5.感染性疾病：細菌、螺旋體、衣原體、支原體、立克次體、真菌、病毒等病原微生物及寄生蟲感染人體所引起的局部或全身疾病。理想的抗微生物特點：1.對致病微生物具有高度選擇性。2.對人體無毒或低毒3.病原體對其不易產生耐藥4.病原微生物：細菌、螺旋體、衣原體、支原體、立克次體、真菌、病毒等。

圖30—1機體、病原體和抗微生物藥三者之間的關系理想的抗微生物藥應具備以下特點：1、對致病微生物具有高度選擇性；2、對人體無毒或低毒；3、病原體對其不易產生耐藥；4、具有良好的藥動學5、特性質穩(wěn)定，不易被酸、堿、光、熱及酶破壞；6、使用方便，價格低廉。二、常用概念:抗菌藥：能抑制或殺滅細菌，用于預防和治療細菌性感染的藥物。MIC最低抑菌濃度：能夠抑制培養(yǎng)基內病原菌生長的最低藥物濃度MBC最低殺菌濃度：能殺滅培養(yǎng)基內病原菌或使細菌數減少99.9%的最低藥物濃度。常用MIC,MBC評價抗菌藥物的抗菌活性。.

廣譜類：如氟喹諾酮類、四環(huán)素類、氯霉素等。窄譜類：對一種或有限的幾種病原微生物有抑制、殺滅作用的；如青霉素G、異煙肼等。4.抗菌譜：指抗菌藥的抗菌范圍5.化療指數（CI）評價化療藥物安全性及應用價值的重要指標。用CI=LD50/ED50表示。或CI=LD5/ED95表示LD50：半數致死量ED50：半數有效量LD5:5%致死量ED95：95%有效量CI越大，藥物越安全，價值越高。耐藥性：病原微生物與抗微生物藥長期反復接觸，對抗微生物藥的敏感性降低或消失的現象。6.抗菌后效應（PAE）：指停用抗菌藥物后，仍然持續(xù)存在的抗微生物效應。。第二節(jié)抗生素抗生素：某些微生物在代謝過程中產生的具有抑制或殺滅其他病原微生物作用的化學物質。包括天然和人工合成的抗生素。天然抗生素：由微生物培養(yǎng)液中提取的，如青霉素G。半合成抗生素：對天然抗生素進行結構改造后獲得的，如頭孢菌素。一、

β-內酰胺類抗生素β-內酰胺類抗生素系指化學結構中具有β-內酰胺環(huán)基團的一類抗生素。包括青霉素類、頭孢菌素類、其基本結構前者為6-氨基青霉烷酸（6-APA，后者為7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）。

圖30-2青霉素類的基本結構及青霉素酶作用部位

β內酰胺類的抗菌機制：1．抑制轉肽酶活性，阻止黏肽的交叉連接，使細菌細胞壁缺損，水分內滲，菌體膨脹、破裂、死亡。其作用靶位是青霉素結合蛋白（PBPs）。

2．激發(fā)細菌自溶酶活性，促進菌體裂解死亡。①

產生水解酶。②

缺乏自溶酶。使菌體自溶減少。③

β內酰胺酶與藥物結合。使之停留在胞漿膜外而不能到達作用靶位（PBPs）發(fā)揮抗菌作用。④

改變菌膜通透性。使該類抗生素不能進入菌體內。⑤加速藥物外排。⑥

改變PBPs。使β內酰胺類對PBPs親和力降低?！灸退帣C制】（一）青霉素類一、天然青霉素由青霉菌培養(yǎng)液提取獲得，含有5種（X、F、G、K、雙氫F），其中以青霉素G性質較穩(wěn)定，作用最強，低毒價廉，是目前治療敏感菌所致的各種感染的首選藥。

青霉素G（芐青霉素）

鈉鹽或鉀鹽晶粉，室溫中穩(wěn)定，易溶于水，但水溶液室溫中不穩(wěn)定易被酸、堿、醇、氧化劑、金屬離子分解破壞，且可生成具抗原的降解產物，故需現用現配。主要優(yōu)點：殺菌作用強、毒性低。缺點：不耐酸、不耐酶，耐藥現象極為普遍，抗菌譜窄；可引起過敏反應甚至過敏性休克。【體內過程】

不耐酸，口服吸收少且不規(guī)則，肌注易吸收，有效血藥濃度可維持4-6h，透過腦脊液和房水但濃度低，但在炎癥時可達到有效濃度，幾乎以原型從腎排泄。與丙磺舒合用，可與青霉素G競爭腎小管分泌。[抗菌譜]為快速殺菌藥。

①

G+球菌：如對溶鏈菌、肺炎球菌、草綠色鏈球菌、不產生酶的金葡菌及多數表皮葡菌等作用強。

②

G+桿菌：如白喉桿菌、炭疽桿菌及革蘭陽性厭氧桿菌敏感?！舅幚碜饔谩?/p>

③G-球菌：對腦膜炎球菌和淋球菌敏感，但易耐藥。④其他：如螺旋體（梅毒、鉤端、回歸熱），鼠咬熱螺菌、放線桿菌等高度敏感。對真菌、立克次氏體、病毒和原蟲無效。金葡菌、肺炎球菌、腦膜炎球菌和淋球菌對該藥易產生耐藥。青霉素G作用特點：1.對繁殖期細菌作用強，對靜止期細菌作用弱；2.對G+菌作用強，對G-桿菌作用弱;3.對人和動物毒性小，對真菌無效；4.不宜與四環(huán)素、氯霉素及大環(huán)內酯類等速效抑菌劑合用。[臨床應用]

對青霉素敏感的病原體引起的感染均為首選。1.革蘭陽性球菌感染（1）.溶血性鏈球菌感染咽炎、扁桃體炎、猩紅熱、蜂窩組織炎、敗血癥等；對草綠色鏈球菌引起的細菌性心內膜炎，宜與SM或GM合用。（2）肺炎球菌感染：如大葉肺炎、中耳炎等2.腦膜炎雙球菌和其他敏感菌引起的腦膜炎大劑量治療有效，對腦膜炎雙球菌引起的流腦常與SD合用。3.G+桿菌引起的感染破傷風、白喉、炭疽病，青霉素G只對細菌有效，對細菌外毒素無作用，應與相應的抗毒素合用。5.放線菌感染：如局部肉芽腫樣炎癥、膿腫等鉤端螺旋體、梅毒、回歸熱。治療梅毒除早期輕癥者外應采用大劑量治療。4.螺旋體引起的感染1.局部刺激：i.m引起局部疼痛、紅腫、硬結。2.青霉素腦病：鞘內注射或靜脈大劑量快速給藥時，引起頭痛，反射性肌肉震顫，昏迷等。3.赫氏反應：治療梅毒、鉤端螺旋體、炭疽過程中出現發(fā)冷、發(fā)熱、頭痛、局部癥狀加劇等現象?！静涣挤磻?.過敏反應（變態(tài)反應）（最為常見）

①一般過敏反應：藥熱、藥疹、血清病型反應等

②過敏性休克（最嚴重）：表現冷汗、四肢冰冷、呼吸困難、發(fā)紺、血壓下降、昏迷。搶救不及時可危及生命。過敏性休克發(fā)生與劑量、給藥途徑無關。

致敏物質：青霉素降解產物青霉噻唑蛋白、青霉烯酸、青霉素或6-APA高分子聚合物。

其降解產物作為半抗原，進入體內后與蛋白質或多肽分子結合成為全抗原，刺激機體產生抗體，抗原抗體結合引起各種類型的過敏反應。

①詳細詢問過敏史：②皮膚過敏試驗：凡初次注射或停用3天后再用者，或用藥過程中批號更換時作皮試，反應陽性者禁用。③嚴格掌握適應癥，避免濫用和局部用藥④避免饑餓時給藥，注射后觀察20分鐘防治措施：⑤青霉素現配現用⑥做好急救準備。一旦出現過敏性休克即停藥并皮下或i.m0.1%AD0.5~1.0mg，嚴重者靜注或心內注射，必要時可加用糖皮質激素和抗組織胺藥。吸氧、人工呼吸、同時輸液，給予升壓藥等。半合成青霉素

青霉素G殺菌力強，毒性低，但窄譜，不耐酸，金葡菌易耐藥及有過敏反應，故進行結構改造得到多種半合成青霉素。

1.耐酸

青霉素V（苯氧甲青霉素），抗菌弱，不宜用于嚴重感染。

2.

耐酸耐酶青霉素

苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林、氟氯西林（異惡唑類）對G+菌不及青霉素G，對G-腸道菌無明顯作用。耐酶—主要用于耐青霉素G的金葡菌感染,雙氯西林最強。耐酸—口服吸收好，食物影響其吸收，宜空腹服。3.廣譜青霉素

對G+、G-均有殺菌作用，耐酸不耐酶，可口服。氨芐西林：對G+不及青霉素G，但對G-如傷寒、大腸、變形桿菌感染有效。主要用于傷寒、副傷寒及尿路和呼吸道感染。與青霉素G有交叉過敏。阿莫西林（羥氨芐西林）：耐酸力強，口服吸收好，抗菌譜和活性與氨芐西林相似。血藥濃度高，易進入支氣管分泌液，故對慢支較氨芐西林優(yōu)。

4.抗銅綠甲單胞菌（綠膿桿菌）青霉素

羧芐西林、磺芐西林、哌拉西林等。特點：除對G+、G-菌均有作用外，對銅綠甲單胞菌和變形桿菌作用強

5.主要用于G-菌的青霉素類美西林、替莫西林

主要用于G-性菌感染的治療（如尿路感染），對某些腸球菌有較好作用。

（二）頭孢菌素類抗生素與青霉素G比特點：①化學結構相似，均有一個β內酰胺環(huán)。②理化特性相似，抗菌機制相同。③抗菌譜較廣。④耐酶。⑤過敏反應較少?？煽诜谝淮侯^孢氨芐（Ⅳ）、頭孢唑啉（Ⅴ）、頭孢拉定（Ⅵ）、頭孢噻吩（I）、頭孢噻啶（Ⅱ）。第二代：頭孢呋辛、頭孢孟多、頭孢克洛。第三代：頭孢噻肟、頭孢哌酮、頭孢他定、頭孢曲松第四代：頭孢匹羅、頭孢吡肟、頭孢利定頭孢菌素類藥物

特點：對G+菌：第一代﹥第二代﹥第三代對G一菌：第三代﹥第二代﹥第一代腎毒性：第一代﹥第二代﹥第三代（無）對酶穩(wěn)定性：第三代﹥第二代﹥第一代第四代頭孢菌素對G+菌、G一菌均有高效，對β-內酰胺酶高度穩(wěn)定[臨床應用]第一代：主要用于G+菌、耐青霉素G金葡菌感染（呼吸道、尿路、皮膚及軟組織感染）。常用頭孢氨芐、頭孢拉定、頭孢唑啉（i.m）。第二代：可作為G-菌感染的首選藥，常用頭孢呋辛及頭孢孟多?？诜妙^孢克洛。第三代：口服用于G-菌所致各系統的中度感染；注射用于耐藥的G-菌所致嚴重感染；混合感染且病情危重者如敗血癥、腦膜炎、骨髓炎、肺炎等。常用頭孢噻肟、頭孢哌酮，頭孢他定，其中頭孢他定為抗綠膿桿菌最強的抗生素。第四代：用于對其他抗生素耐藥的細菌引起的各系統嚴重感染或其他抗生素治療無效的嚴重感染。常用頭孢吡肟、頭孢匹羅?！静涣挤磻慷拘缘?，不良反應少。常見過敏、過敏性皮疹及蕁麻疹、發(fā)熱多見，少數過敏性休克。與青霉素類有部分交叉過敏。i.v致靜脈炎，口服胃腸道反應。第一代頭孢噻吩、頭孢唑啉有腎毒性可致腎小管壞死，大劑量i.v發(fā)生高鈉反應。

第二代頭孢孟多、頭孢哌酮大劑量出現低凝血酶原癥和雙硫侖反應，頭孢哌酮引起腹瀉。第三代偶見二重感染或腸球菌、綠膿桿菌、念珠菌增殖現象。第四代對腎臟損害目前未見有報道。

（三）非典型β-內酰胺類抗生素1.碳氫霉烯類

2.頭霉素類

3.氧頭孢烯類（四）β-內酰胺抑制藥

克拉維酸和舒巴坦

是一類具有14~16碳大環(huán)內酯環(huán)相同化學結構的抗菌藥。二、大環(huán)內酯類抗生素藥物：第一代：紅霉素、螺旋霉素、麥迪霉素、交沙霉素；第二代羅紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素等。不易耐藥的酮基大環(huán)內酯類第三代藥物受到普遍關注。

特點：

主要用于需氧G+、G-球菌和厭氧球菌等感染，對β-內酰胺類抗生素過敏或耐藥患者的治療。

紅霉素【體內過程】

紅霉素不耐酸，口服吸收少，故現用制劑為腸溶片或酯化物（依托紅霉素/無味紅霉素），其抗酸，口服吸收好。乳糖紅霉素供i.v。

與細菌核蛋白體50s亞基P位結合，抑制轉肽作用和抑制mRNA移位，而阻礙蛋白質合成【抗菌機制】【抗菌作用】1.對G+菌、G-菌和厭氧菌敏感；2.對螺旋體、肺炎支原體及螺桿菌、立克次體、衣原體也有抑制作用。3.對β-內酰胺類及氨基糖苷類的耐藥細也有效。

【耐藥性】金葡菌對紅霉素易產生耐藥性，且與其他大環(huán)內酯類藥物有完全交叉耐藥性。原因：靶位改變；產生水解酶；促進主動外排系統等。1．軍團菌病、空腸彎曲菌腸炎、白喉帶菌者、支原體肺炎等首選。2.耐藥金葡菌感染及對青霉素過敏者。3.G+球菌感染：如大葉肺炎、扁桃體炎、猩紅熱、丹毒、急性中耳炎或鼻竇炎等。（療效不及P-G）。【臨床應用】【不良反應】1.消化道反應及偽膜性腸炎2.血栓性靜脈炎：i.v其乳糖酸鹽常見。3.肝臟損害：依托紅霉素或乙琥紅霉素易引起（轉氨酶升高、肝腫大、膽汁郁積型黃疸），停藥可恢復，肝功能不良者禁用。乙酰螺旋霉素臨床用于敏感菌引起的呼吸道和軟組織感染，特別是不能耐受紅霉素的患者。羅紅霉素臨床用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿生殖道、皮膚和軟組織、耳鼻喉部位感染。阿奇霉素

與紅霉素比較具有以下特點：①

對肺炎支原體的作用最強，抗流感桿菌和淋球菌、彎曲菌也有效。②

對金黃色葡萄球菌、肺炎球菌、鏈球菌的抗菌活性較弱。③

不良反應發(fā)生率較低，有胃腸道反應及偶可見肝功能異常與外周白細胞下降等。主要用于呼吸道感染、衣原體引起的泌尿道感染和宮頸炎等。二、林可霉素類抗生素林可霉素和克林霉素抗菌作用：抗G+菌、厭氧菌，抑菌藥作用機制：與核蛋白體50S亞基結合，抑制蛋白質合成。不與紅霉素合用。臨床用途：急慢性敏感菌引起的骨、關節(jié)感染需、厭氧菌引起的混合感染不良反應：胃腸反應、偽膜性腸炎含：萬古霉素去甲萬古霉素替考拉寧抗菌作用：抗G+菌、厭氧菌，為殺菌藥作用機制：阻礙細胞壁合成臨床應用：青霉素過敏患者或對青霉素耐藥的金葡菌嚴重感染不良反應：毒性較大，嚴重為聽力損害。三、萬古霉素類三、氨基糖苷類

（一）氨基糖苷類抗生素化學結構中含有氨基醇環(huán)和氨基糖分子，并由配糖鍵連接成苷。包括兩大類：①天然來源：如慶大霉素鏈霉素、卡那霉素等，由鏈霉菌和小單胞菌產生。②半合成品：如阿米卡星、丁胺卡那霉素）等。慶大霉素、妥布霉素和阿米卡星目前應用最廣泛。一、共性1.體內過程相似。極性強，口服難吸收，僅用于腸道感染或腸道手術前準備。i.m吸收快而完全，主要分布在細胞外液，故對細胞內細菌感染效果差。能進入內耳外淋巴液，是產生耳毒性的主要原因。腎功能不全時t1/2顯著延長，增加腎毒性。2.抗菌作用相似。（1）主要對需氧G-桿菌有強大的殺菌作用。（2）結核桿菌對SM、KM、AMK敏感；銅綠甲單胞菌（綠膿桿菌）對GM、AMKTOB敏感。（3）金葡菌對某些藥物敏感。多數腸球菌屬厭氧菌對其耐藥。①為靜止期速效殺菌劑。②

對需氧菌有效，對厭氧菌無效。③存在抗菌后效應。④首次接觸效應（FEE），即首次接觸細菌被迅速殺死。⑤在堿性環(huán)境中抗菌活性增強?？咕攸c：對蛋白質合成的始動期、延伸期、終止期三個階段均有作用，可造成細菌體內核糖體耗竭及蛋白質合成受阻。3.抗抗菌機制相似。主要抑制細菌蛋白質合成，并能破壞細菌胞漿膜的完整性。

4.均易產生耐藥性。SM與GM、KM之間存在單向交叉耐藥性。原因：①產生鈍化酶（乙?；?、腺苷化酶等）；②膜通透性的改變。③

基因突變。30S核糖體亞單位改變，致使對鏈霉素的親和力降低。①敏感G-桿菌所致的全身感染，如腦膜炎、呼吸道、泌尿道感染等；②對敗血癥、肺炎、腦膜炎等嚴重感染，需合用其他抗G-桿菌的抗菌藥；③口服用于消化道感染、腸道術前準備、等；④局部感染：用外用制劑（軟膏、眼膏或沖洗液）。【臨床應用】【不良反應】

對第八對腦神經的損害2.腎臟損害3.神經肌肉麻痹4.過敏反應抗G-作用強，因毒性和耐藥被GM代替?！緫谩竣偈笠吲c兔熱?。菏走xSM②結核?。篠M+異煙肼③細菌性心內膜炎：P-G+SM④布魯菌病⑥尿路感染：與堿性藥合用可增效鏈霉素（SM）【不良反應】1、過敏反應2、毒性反應【作用】

抗菌范圍廣、抗菌活性較SM強。有抗生素后效應。易產生耐藥性，停藥后可恢復敏感性。

[臨床應用]

1.需氧

G-菌感染：敗血癥、骨髓炎、肺炎、腦膜炎等。

2.綠膿桿菌感染如燒傷，常與羧芐青霉素合用，但兩藥不可混合滴注。

3.口服作胃腸道術前消毒與治療腸道感染。

慶大霉素（GM）（二）多粘菌素→膜通透性↑作用機制

多粘菌素游離氨基＋

G-菌膜磷脂磷酸根－

臨床應用

其他抗生素治療無效的局部綠膿桿菌感染腸道感染或術前準備不良反應

腎毒性過敏反應四、四環(huán)素類及氯霉素類抗生素半人工合成四環(huán)素類 多西環(huán)素米諾環(huán)素美他環(huán)素天然四環(huán)素類 四環(huán)素土霉素金霉素地美環(huán)素天然四環(huán)素類抗菌譜與抗菌作用廣譜

G+菌G-菌厭氧菌支原體衣原體立克次氏體螺旋體放線菌阿米巴

對綠膿桿菌、病毒、真菌無效低濃→抑菌高濃→殺菌【抗菌機制】

與30S亞基A位結合，抑制蛋白質合成增加細胞膜通透性天然四環(huán)素類【體內過程】

口服吸收不完全可與多價陽離子形成絡合，影響吸收【臨床應用】 首選

立克次氏體→斑疹傷寒 支原體→肺炎

天然四環(huán)素類【不良反應】 ①胃腸反應 ②二重感染 ③對骨、牙生長的影響