ESBLs應(yīng)對策略中國專家共識

會計學(xué)1ESBLs應(yīng)對策略中國專家共識目的和意義腸桿菌科細菌是臨床感染性疾病中最重要的致病菌，耐藥腸桿菌科細菌最重要的耐藥機制是產(chǎn)生超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（extended-spectrumbeta-lactamases，ESBLs）。ESBLs是由質(zhì)粒介導(dǎo)的2be、2ber，2de和2e類β-內(nèi)酰胺酶；除了能水解青霉素類和一二代頭孢菌素外，還能水解三代頭孢菌素及單環(huán)酰胺類氨曲南；能被β-內(nèi)酰胺酶抑制劑所抑制。針對產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細菌引起感染如何進行早期診斷、合理治療等已成為臨床急需解決的重要問題。因此制定此共識為臨床醫(yī)生提供可以借鑒并具有一定操作性的指導(dǎo)意見，以進一步規(guī)范并提高我國在產(chǎn)ESBLs菌株感染診治和防控的水平第1頁/共68頁常見產(chǎn)ESBLs菌株大腸埃希菌肺炎克雷伯菌產(chǎn)酸克雷伯菌變形桿菌第2頁/共68頁目錄目的和意義ESBLs流行概況ESBLs實驗室檢測ESBLs治療藥物ESBLs的經(jīng)驗治療不同感染部位的治療ESBLs感染的管理第3頁/共68頁ESBLs在各國流行情況第4頁/共68頁我國G-菌的檢出率逐年上升2005-2012年CHINET耐藥監(jiān)測結(jié)果顯示，我國G-菌的檢出率逐年上升，G+菌的檢出率則逐年下降1、汪復(fù),等.中國感染與化療雜志.2006;6(5):289-295.2、汪復(fù).中國感染與化療雜志.2008年;8(1):1-9.3、汪復(fù)等.中國感染與化療雜志.2008;8(5):325-333.4、汪復(fù)等.中國感染與化療雜志.2009;9(5):321-330.5、汪復(fù)等.中國感染與化療雜志.1010;10(5):325-334.6、朱德妹,等.中國感染與化療雜志.2011;11(5):321-330.7、胡付品,等.中國感染與化療雜志.2012;12(5):321-330.8、汪復(fù)等.中國感染與化療雜志.2013;13(5):321-330.第5頁/共68頁腸桿菌科細菌一直是檢出率最高的G-菌大腸埃希菌銅綠假單胞菌嗜麥芽窄食單胞菌腸桿菌屬不動桿菌屬克雷伯菌屬1、汪復(fù),等.中國感染與化療雜志.2006;6(5):289-295.2、汪復(fù).中國感染與化療雜志.2008年;8(1):1-9.3、汪復(fù)等.中國感染與化療雜志.2008;8(5):325-333.4、汪復(fù)等.中國感染與化療雜志.2009;9(5):321-330.5、汪復(fù)等.中國感染與化療雜志.1010;10(5):325-334.6、朱德妹,等.中國感染與化療雜志.2011;11(5):321-330.7、胡付品,等.中國感染與化療雜志.2012;12(5):321-330.8、汪復(fù)等.中國感染與化療雜志.2013;13(5):321-330.第6頁/共68頁我國ESBLs檢出率高產(chǎn)ESBL菌檢出率(%)1、汪復(fù),等.中國感染與化療雜志.2006;6(5):289-295.2、汪復(fù).中國感染與化療雜志.2008年;8(1):1-9.3、汪復(fù)等.中國感染與化療雜志.2008;8(5):325-333.4、汪復(fù)等.中國感染與化療雜志.2009;9(5):321-330.5、汪復(fù)等.中國感染與化療雜志.1010;10(5):325-334.6、朱德妹,等.中國感染與化療雜志.2011;11(5):321-330.7、胡付品,等.中國感染與化療雜志.2012;12(5):321-330.8、汪復(fù)等.中國感染與化療雜志.2013;13(5):321-330.第7頁/共68頁第8頁/共68頁社區(qū)感染產(chǎn)ESBLs細菌的比例AntimicrobAgentsChemother.2013Aug;57(8):4010-8.AntimicrobAgentsChemother.2006Jan;50(1):374-8.AntimicrobAgentsChemother.2009Aug;53(8):3280-4.中華結(jié)核和呼吸雜志.2012，35（2）:113-119中華醫(yī)院感染學(xué)雜志.2008，18（11）：1627-1631第9頁/共68頁CTM基因型占ESBLs基因型的比例第10頁/共68頁產(chǎn)ESBL腸桿菌感染降低治療成功率產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者的治療成功率遠低于非產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者治療成功率數(shù)據(jù)來自LeeSY等2006年發(fā)表的一項配對研究，結(jié)果為采用非碳青霉烯類β-內(nèi)酰胺類和喹諾酮類藥物作為起始經(jīng)驗性抗菌治療的亞群分析N=42PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333第11頁/共68頁產(chǎn)ESBL腸桿菌感染延長住院時間產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者的住院時間比非產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者延長6-10天住院時間(天)LeeSY研究9.7基線：非產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者住院時間SchwaberMJ研究(n=42)(n=99)6.0產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者住院延長時間左邊數(shù)據(jù)來自LeeSY等2006年發(fā)表的一項配對研究，右邊數(shù)據(jù)來自SchwaberMJ等2006年發(fā)表的一項病例對照研究PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333第12頁/共68頁產(chǎn)ESBL腸桿菌感染增加患者病死率產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者的院內(nèi)死亡率是非產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者的2倍院內(nèi)死亡率數(shù)據(jù)來自SchwaberMJ等2006年發(fā)表的一項病例對照研究N=99PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333第13頁/共68頁產(chǎn)ESBL腸桿菌感染增加治療費用產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者的治療費用是非產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者的2-3倍治療費用($US)(n=42)(n=99)(n=99)左邊數(shù)據(jù)來自LeeSY等2006年發(fā)表的一項配對研究，中間數(shù)據(jù)來自LautenbachE等2001年發(fā)表的一項配對研究，右邊數(shù)據(jù)來自SchwaberMJ等2006年發(fā)表的一項病例對照研究PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333第14頁/共68頁目錄目的和意義ESBLs流行概況ESBLs實驗室檢測ESBLs治療藥物ESBLs的經(jīng)驗治療不同感染部位的治療ESBLs感染的管理第15頁/共68頁CLSI推薦ESBSL檢測方法第16頁/共68頁目錄目的和意義ESBLs流行概況ESBLs實驗室檢測ESBLs治療藥物ESBLs的經(jīng)驗治療不同感染部位的治療ESBLs感染的管理第17頁/共68頁產(chǎn)ESBL菌株所致感染的抗菌治療原則早期進行病原診斷及藥敏試驗，確定患者是否存在產(chǎn)ESBL細菌感染；及時進行經(jīng)驗治療：產(chǎn)ESBL細菌感染的經(jīng)驗治療需要綜合當(dāng)?shù)谽SBL發(fā)生率、感染來源（醫(yī)院或社區(qū)獲得）、患者基礎(chǔ)疾病及ESBL感染危險因素等，推測ESBL發(fā)生的可能性大小，從而決定選用抗菌藥是否需要覆蓋產(chǎn)ESBL細菌；根據(jù)感染的嚴重程度選用抗菌藥：對于重癥感染如產(chǎn)ESBL細菌所致血流感染宜選用碳青霉烯類，輕中度感染也可根據(jù)藥物敏感試驗結(jié)果選用哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、頭霉素類等；必要時進行聯(lián)合用藥：多數(shù)產(chǎn)ESBL細菌感染可單藥治療，嚴重感染患者也可聯(lián)合用藥如碳青霉烯類或喹諾酮類聯(lián)合氨基糖苷類；根據(jù)患者的病理生理狀況及抗菌藥物藥動學(xué)/藥效學(xué)特點，確定抗菌藥的最佳給藥方案，包括給藥劑量、間期和療程。第18頁/共68頁ESBLs治療藥物第19頁/共68頁產(chǎn)ESBLs菌株感染治療藥物治療藥物

碳青霉烯類β內(nèi)酰胺類/β內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑

頭霉素類

氨基糖苷類

氟喹諾酮類

磷霉素

甘氨酰環(huán)類

（替加環(huán)素）

多粘菌素

呋喃妥因等也可取得臨床療效，但一般不作為首選。第20頁/共68頁

碳青霉烯類

該類藥物PK/PD特性屬時間依賴性抗生素后效應(yīng)（PAE）無或短，因此宜在每日相同劑量情況下，增加給藥次數(shù)或延長靜脈滴注時間。

美羅培南2g分4次給藥（0.5g×4次）對于血流感染患者臨床有效率（約60%）明顯高于分2次給藥（1g×2次）臨床有效率（約30%）。美羅培南500mg靜脈滴注3h給藥方案的T＞MIC明顯長于30min快速靜脈滴注給藥方案。第21頁/共68頁β內(nèi)酰胺類/β內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑

β內(nèi)酰胺類/β內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑對產(chǎn)ESBL菌株存在接種效應(yīng)，臨床應(yīng)用時需增加劑量。產(chǎn)ESBL菌株可被β內(nèi)酰胺酶抑制劑抑制，但可因其他機制表現(xiàn)為耐藥，導(dǎo)致治療失敗。而且β內(nèi)酰胺類/β內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑對部分基因型的ESBL并無抑制作用，加之部分地區(qū)耐藥率過高，因此不推薦作為經(jīng)驗用藥，尤其是克雷伯菌屬第22頁/共68頁與碳氫霉烯相比，TZP治療ESBL菌血癥的生存率仍難逾越--從感染類型與嚴重程度第23頁/共68頁目錄目的和意義ESBLs流行概況ESBLs實驗室檢測ESBLs治療藥物ESBLs的經(jīng)驗治療不同感染部位的治療ESBLs感染的管理第24頁/共68頁ESBLs經(jīng)驗治療的步驟危險因素分析病情危重性判斷個體化藥物選擇第25頁/共68頁ESBLs感染的危險因素反復(fù)使用抗菌藥物留置管道（包括中心靜脈或動脈置管、經(jīng)皮胃或空腸造簍管、導(dǎo)尿管等）既往曾有產(chǎn)ESBLs細菌感染反復(fù)住院（包括護理中心）曾入住ICU基礎(chǔ)疾病（糖尿病、免疫功能低下等）呼吸機輔助通氣等第26頁/共68頁病情危重性的判斷標準如果存在以下情況之一可按重癥感染處理：中樞感染血流感染（包括敗血癥）重癥肺炎其他部位感染合并臟器功能衰竭或血流動力學(xué)不穩(wěn)定部分外周血炎癥指標顯著升高（如PCT、CRP等）第27頁/共68頁個體化藥物選擇產(chǎn)ESBL細菌引起的重癥感染首選碳青霉烯類抗生素：社區(qū)獲得感染推薦厄他培南；醫(yī)院獲得感染推薦亞胺培南、美羅培南或帕尼培南。非重癥感染患者可選擇β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑，如頭孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦，二者治療產(chǎn)ESBL細菌感染均需加大劑量。頭霉素類并不作為治療產(chǎn)ESBL細菌感染的一線藥物選擇，可用于產(chǎn)ESBL細菌感染的降階梯治療?？咕委煼桨笐?yīng)該每日評估療效，密切觀察臨床癥狀、體征的變化。經(jīng)驗治療前、治療中、治療后均應(yīng)積極采樣送培養(yǎng)，盡可能獲取病原學(xué)診斷，從而將經(jīng)驗治療轉(zhuǎn)換為目標治療。第28頁/共68頁ESBLs經(jīng)驗治療的推薦意見產(chǎn)ESBLs細菌常引起尿路感染、肝膿腫、膽道感染、腹膜炎、醫(yī)院獲得血流感染、醫(yī)院獲得中樞感染等；經(jīng)驗治療需根據(jù)高危因素決定是否覆蓋ESBLs；重癥患者推薦應(yīng)用碳青霉烯類抗生素，β-內(nèi)酰胺/酶抑制劑需加大劑量使用。第29頁/共68頁目錄目的和意義ESBLs流行概況ESBLs實驗室檢測ESBLs治療藥物ESBLs的經(jīng)驗治療不同感染部位的治療ESBLs感染的管理第30頁/共68頁血流感染尿路感染腹腔感染呼吸系統(tǒng)及胸腔縱膈感染粒缺伴發(fā)熱其他第31頁/共68頁產(chǎn)ESBLs菌感染的危險因素嚴重疾病長期住院有創(chuàng)性手術(shù)或操作之前的抗菌藥物暴露醫(yī)院獲得性血流感染有一部分為繼發(fā)血流感染，下呼吸道、腹腔和中心靜脈置管是最常見的原發(fā)部位。原發(fā)病的控制與血流感染的發(fā)生及預(yù)后密切相關(guān)。ClinMicrobiolInfect.2012Jul;18(7):646-55.中華內(nèi)科雜志，2012;51:366-370第32頁/共68頁產(chǎn)ESBL大腸埃希菌引起社區(qū)感染危險因素西班牙13家三甲醫(yī)院2004.10~2006.1>6000,000病人高危因素：年齡大于65女性醫(yī)療機構(gòu)相關(guān)感染肝硬化阻塞性尿路疾病抗生素尤其是喹諾酮使用入住護理機構(gòu)ClinInfectDis.2010;50(1):40-8.第33頁/共68頁產(chǎn)ESBLs細菌血流感染的治療的推薦對于血流感染，若處置不及時，病死率將明顯升高。治療上應(yīng)明確感染的來源。繼發(fā)性血流感染要積極處理原發(fā)病灶。如血管內(nèi)導(dǎo)管相關(guān)血流感染，應(yīng)拔除導(dǎo)管，同時給予有效的抗菌藥物治療。如何選擇藥物需結(jié)合當(dāng)?shù)氐牧餍胁W(xué)資料，患者之前用藥情況、細菌藥敏以及患者病情嚴重程度等綜合考慮。產(chǎn)ESBLs細菌血流感染抗菌治療的療程取決于患者感染嚴重程度、并發(fā)癥、病原菌的耐藥性。無植入物及免疫力正常的單純血流感染，若治療反應(yīng)好，則抗感染治療至末次血培養(yǎng)陽性和癥狀體征好轉(zhuǎn)后10~14天。若出現(xiàn)遷徙性感染，應(yīng)延長療程，必要時進行外科手術(shù)干預(yù)。引起COBSI革蘭陰性菌產(chǎn)ESBL比例不高，需根據(jù)高危因素決定是否覆蓋ESBL；重癥患者推薦應(yīng)用碳青霉烯類抗生素，β-內(nèi)酰胺/酶抑制劑需加大劑量使用。第34頁/共68頁產(chǎn)ESBLs細菌血流感染的治療第35頁/共68頁不同感染部位的治療血流感染尿路感染腹腔感染呼吸系統(tǒng)及胸腔縱膈感染粒缺伴發(fā)熱其他第36頁/共68頁尿路感染病原菌分離率我國尿路感染占社區(qū)感染的第2位，約占院內(nèi)感染的20.8～31.7%王樞群，張邦燮.醫(yī)院感染學(xué).重慶:科學(xué)技術(shù)文獻出版社重慶分社.1990年.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志,1998,8:121.中華泌尿外科雜志.2012;33(2):132-137.第37頁/共68頁泌尿系感染大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌產(chǎn)ESBLs的比例中華泌尿外科雜志.2012;33(2):132-137.國際檢驗醫(yī)學(xué)雜志2012;3(16):1974-1977.中國衛(wèi)生檢驗雜志2010；6:1319-1321.第38頁/共68頁產(chǎn)ESBLs細菌尿路感染的治療第39頁/共68頁不同感染部位的治療血流感染尿路感染腹腔感染呼吸系統(tǒng)及胸腔縱膈感染粒缺伴發(fā)熱其他第40頁/共68頁腹腔感染的治療時機腹腔感染發(fā)生率較高，易合并敗血癥，嚴重腹腔感染是導(dǎo)致患者死亡的重要原因之一。腹腔感染強調(diào)早期治療，研究表明，抗生素治療延遲一小時，病死率可能增加7%。一旦患者被診斷或疑為腹腔感染，應(yīng)盡快開始抗感染治療。伴感染性休克者,應(yīng)立即給予抗感染治療，無感染性休克的患者,應(yīng)在急診開始抗感染治療需要對感染病灶進行外科干預(yù)者，最好在外科手術(shù)開始之前，給予足夠的抗感染藥物治療。第41頁/共68頁抗菌藥物治療療程對于無基礎(chǔ)疾病，無彌漫性腹膜炎，且感染病灶得到有效控制或清除的腹腔感染，抗菌藥物的使用療程通常為4～7天。對于有復(fù)雜因素或有嚴重基礎(chǔ)疾?。ㄈ缒[瘤等）、免疫缺陷、并發(fā)多器官功能衰竭、或感染病灶（如膿腫）沒有得到有效控制或清除的患者，可延長療程，待腹腔感染的癥狀和體征消失再停止抗菌治療。產(chǎn)ESBLs菌株所致的腹腔感染通常病情較重，治療時間需要延長。第42頁/共68頁產(chǎn)ESBLs細菌腹腔感染的治療第43頁/共68頁抗菌藥物的腹腔內(nèi)使用靜脈使用抗菌藥物及清除感染病灶是治療腹腔感染的關(guān)鍵。許多抗菌藥物經(jīng)靜脈給藥后在腹腔內(nèi)能達到有效的抗菌濃度，且腹腔內(nèi)給藥可能增加感染機會，并造成給藥部位的局部炎性刺激，因此，一般不推薦腹腔內(nèi)注射抗菌藥物。第44頁/共68頁其他適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施

建議對于所有的腹腔內(nèi)感染患者，采取恰當(dāng)?shù)拇胧┮鞲腥驹睿苑乐垢腥驹诟骨粩U散,最大程度的恢復(fù)患者的解剖及生理功能。彌漫性腹膜炎的患者,

即使生命體征不穩(wěn)定,也應(yīng)在穩(wěn)定生命體征治療的同時,

盡快外科急診手術(shù)；如果可行,

推薦通過經(jīng)皮穿刺引流感染灶,而非外科手術(shù)。血流動力學(xué)穩(wěn)定,

無急性器官功能衰竭的患者,

應(yīng)緊急處理，在恰當(dāng)?shù)目垢腥局委熂芭R床密切監(jiān)測的情況下,

最長可以推遲24h再進行外科干預(yù)；重癥腹膜炎的患者,

如腸不連貫，腹壁筋膜缺失無法關(guān)腹

,或腹腔內(nèi)高壓,不推薦急診或擇期再次剖腹探查；、一般情況很好,感染部位局限的患者,如闌尾或結(jié)腸周圍蜂窩織炎,可僅予抗感染治療,而不需進行外科干預(yù),

但必須密切監(jiān)測病情變化第45頁/共68頁不同感染部位的治療血流感染尿路感染腹腔感染呼吸系統(tǒng)及胸腔縱膈感染粒缺伴發(fā)熱其他第46頁/共68頁610例HAP患者細菌分離情況HAP中腸桿菌科細菌所占比例升高，肺炎克雷伯菌是第4位的原因。中華結(jié)核和呼吸雜志.2012,29:739-746第47頁/共68頁產(chǎn)ESBLs細菌呼吸系統(tǒng)及胸腔縱膈感染的治療的推薦腸桿菌科細菌是下呼吸道標本中分離的主要病原體，下呼吸道的標本，除了我們認為有意義的無菌標本如防污染的支氣管毛刷、防污染的支氣管灌洗等以外，痰液標本易被口咽部細菌污染，我們判斷其臨床意義，必須區(qū)分污染、定植和感染3種情況。第48頁/共68頁產(chǎn)ESBLs細菌呼吸系統(tǒng)及胸腔縱膈感染感染的治療的推薦第49頁/共68頁產(chǎn)ESBLs細菌呼吸系統(tǒng)及胸腔縱膈感染的治療第50頁/共68頁不同感染部位的治療血流感染尿路感染腹腔感染呼吸系統(tǒng)及胸腔縱膈感染粒缺伴發(fā)熱其他第51頁/共68頁粒缺伴發(fā)熱的定義第52頁/共68頁流行病學(xué)10%-50%的實體瘤患者和＞80%的造血系統(tǒng)惡性腫瘤患者在≥1個療程化療后會發(fā)生與中性粒細胞缺乏有關(guān)的發(fā)熱。在國內(nèi)的醫(yī)療條件下，當(dāng)出現(xiàn)中性粒細胞缺乏時，感染發(fā)生率可能達到95.3%-98.1%。血液腫瘤患者出現(xiàn)粒缺伴感染中，ESBLs陽性大腸埃希菌和克雷伯菌屬陽性率分別達到50-60%和40-50%，死亡率高達11.0%。第53頁/共68頁危險度分層注：不符合嚴格低危標準的任何患者均應(yīng)按照高?；颊咧改线M行治療第54頁/共68頁粒缺伴產(chǎn)ESBLs細菌感染的治療原則去除產(chǎn)ESBLs細菌產(chǎn)生的誘因，盡快縮短粒缺時間。及時撥除各種侵入性導(dǎo)管（如外周靜脈置管PICC，中心靜脈置管等）、盡量縮短住院時間、嚴格廣譜抗菌藥物的使用等。做好手衛(wèi)生及多重耐藥菌的消毒，減少院內(nèi)傳播。推薦對每位發(fā)熱和中性粒細胞減少的患者在出現(xiàn)臨床表現(xiàn)后立即應(yīng)用經(jīng)驗性抗菌藥物治療，以防止感染擴散和病情惡化。抗生素的選擇應(yīng)該覆蓋產(chǎn)ESBLs細菌。推薦使用的抗菌藥物包括碳青霉烯類聯(lián)合氨基糖苷類抗生素（特別是高?；颊撸?，也可以根據(jù)藥敏試驗和病情選擇酶抑制劑復(fù)合制劑、頭霉素類等聯(lián)合氨基糖苷類抗菌藥物或氟喹諾酮類。第55頁/共68頁粒缺伴產(chǎn)ESBLs細菌感染的治療推薦方案第56頁/共68頁不同感染部位的治療血流感染尿路感染腹腔感染呼吸系統(tǒng)及胸腔縱膈感染粒缺伴發(fā)熱其他第57頁/共68頁盆腔和中樞感染的治療推薦第58頁/共68頁目錄目的和意義ESBLs流行概況ESBLs實驗室檢測ESBLs治療藥物ESBLs的經(jīng)驗治療不同感染部位的治療ESBLs感染的管理第59頁/共68頁ESBL之抗生素管理策略持續(xù)不斷開展抗菌藥物合理應(yīng)用的教育和繼續(xù)教育，從總體上減少抗生素使用同時，提高抗生素合理使用水平。高ESBLs發(fā)生率的背景下引導(dǎo)頭孢菌素、特別是三代頭孢菌素臨床合理應(yīng)用努力實現(xiàn)產(chǎn)ESBL細菌感染治療的多樣性針對ESBL的爆發(fā)流行之治療性替代第60頁/共68頁持續(xù)不斷開展抗菌藥物合理應(yīng)用的教育和繼續(xù)教育，從總體上減