一期臨床試驗(yàn)及藥代動(dòng)力學(xué)測(cè)試的主要內(nèi)容

一期臨床試驗(yàn)及藥代動(dòng)力學(xué)測(cè)試的主要內(nèi)容I期臨床試驗(yàn)是新藥人體試驗(yàn)的起始階段。I期臨床試驗(yàn)?zāi)康?1.在健康志愿者中，對(duì)通過(guò)臨床前安全有效性評(píng)價(jià)的新藥，從絕對(duì)安全的初始劑量開(kāi)始，考察人體對(duì)該藥的耐受性；2.對(duì)人體能夠耐受的劑量進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究，為研究11期臨床試驗(yàn)提出合理的給藥方案。I期臨床試驗(yàn)工作程序1.接到藥政管理當(dāng)局（SDA）下達(dá)的批件；2.簽訂合同；3.閱讀有關(guān)資料及文獻(xiàn)，選擇、組織試驗(yàn)研究小組；4.計(jì)算并確定耐受性試驗(yàn)最小初始劑量與最大劑量；5.制定、討論、確定I期臨床試驗(yàn)方案；6.試驗(yàn)方案呈報(bào)倫理委員會(huì)審批；7.I期臨床試驗(yàn)前準(zhǔn)備工作：1）篩選志愿受試者； 2）準(zhǔn)備知情同意書(shū)；3）準(zhǔn)備記錄表格與試驗(yàn)流程圖； 4）血藥濃度監(jiān)測(cè)考核；5）I期病房準(zhǔn)備； 8.I期臨床試驗(yàn)方案?jìng)惱砦瘑T會(huì)批準(zhǔn)后，制定試驗(yàn)進(jìn)度計(jì)劃；9.試驗(yàn)前受試者簽署知情同意書(shū)；10.受試者隨機(jī)分組； 11.試驗(yàn)前24小時(shí)內(nèi)完成每例受試者病例登記：體格檢查、心電圖檢查、腦電圖檢查、眼科檢查、血液學(xué)檢查、血生化檢查、尿液學(xué)分析等各項(xiàng)指標(biāo)檢查；12.準(zhǔn)備每例受試者試驗(yàn)流程圖；13.按照試驗(yàn)方案與進(jìn)度計(jì)劃進(jìn)行I期臨床試驗(yàn)；14.數(shù)據(jù)處理、統(tǒng)計(jì)分析；15.總結(jié)報(bào)告。I期臨床試驗(yàn)方案程序1）單次給藥耐受性試驗(yàn)（隨機(jī)分組，逐組進(jìn)行，有主觀或其它因素影響時(shí)設(shè)安慰劑對(duì)照）；2）單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究（設(shè)高、中、低三個(gè)劑組，三向交叉拉丁方設(shè)計(jì)，確定臨床有效量和給藥量，每組均有三個(gè)劑量，每次均有三個(gè)劑量，以排除儀器、個(gè)體差異）；3）連續(xù)給藥耐受性與藥代動(dòng)力學(xué)研究，要求達(dá)穩(wěn)態(tài)后再繼續(xù)二天，一般連續(xù)七至十天）。I期臨床試驗(yàn)方案模式1.首頁(yè)：項(xiàng)目名稱、研究者姓名、單位，申辦者負(fù)責(zé)人姓名、單位2.簡(jiǎn)介：試驗(yàn)藥物中文名、國(guó)際非專利藥名、結(jié)構(gòu)式、化學(xué)名、分子式、分子量、理化性質(zhì)、藥理作用、作用機(jī)制、臨床前藥理、毒理研究結(jié)果摘要（如已在國(guó)外進(jìn)入臨床試驗(yàn)，介紹初步試驗(yàn)結(jié)果）； 3.研究目的：在健康志愿受試者中，觀察單次給藥耐受性，單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，連續(xù)給藥藥代動(dòng)力學(xué)與耐受性；4.試驗(yàn)樣品:樣品名稱、代號(hào)、制劑與規(guī)格，制劑制備單位、制備日期、批號(hào)、有效期、藥檢部門檢驗(yàn)人用合格報(bào)告、給藥途徑、貯存條件、數(shù)量（劑量總數(shù)、制劑總數(shù)）；5.受試者選擇：志愿受試者來(lái)源，入選標(biāo)準(zhǔn)，淘汰標(biāo)準(zhǔn)（根據(jù)各類具體藥物制定）。入選人數(shù)、姓名、年齡、性別、體重、身高、籍貫、民族。6.受試者簽署知情同意書(shū)；7.倫理委員會(huì)報(bào)批：三個(gè)試驗(yàn)方案需分別報(bào)送醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批；8.試驗(yàn)設(shè)計(jì)與方法；9.觀察指標(biāo)：體檢檢查、心電圖、腦電圖、神經(jīng)科檢查、眼科檢查、血液學(xué)、血生化及尿液分析等各項(xiàng)指標(biāo)均需寫(xiě)明；10.數(shù)據(jù)處理統(tǒng)計(jì)分析：事先規(guī)定數(shù)據(jù)處理方法，確定正常值和異常值確定標(biāo)準(zhǔn)，統(tǒng)計(jì)分析方法及單位等；11.總結(jié)報(bào)告：規(guī)定試驗(yàn)周期、總結(jié)報(bào)告完成日期；12.末頁(yè)：試驗(yàn)地點(diǎn)、研究者與申辦者簽名。健康志愿者耐受性試驗(yàn)步驟和方法試驗(yàn)前：首先確定主要研究者，研究者及參研相關(guān)人員1.獲取藥品監(jiān)督管理局同意進(jìn)行試驗(yàn)的批文；2.獲得藥品檢驗(yàn)合格證； 3.獲得臨床前或/和臨床研究的各種資料，并詳細(xì)閱讀分析研究；4.在上述基礎(chǔ)上制定耐受性試驗(yàn)方案；5.向所屬單位倫理委員會(huì)提出申請(qǐng)，填寫(xiě)申請(qǐng)表，上報(bào)資料包括：申請(qǐng)表、藥品監(jiān)督管理局批文、藥品檢驗(yàn)合格證、試驗(yàn)方案、志愿者記錄表、知情情意書(shū)；6.試驗(yàn)用儀器設(shè)備的詳細(xì)名稱、型號(hào)、目前狀態(tài)、檢驗(yàn)負(fù)責(zé)人；7.檢查試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)搶救措施、并呈良好狀態(tài)；8.檢查試驗(yàn)樣品、包裝、規(guī)格、批號(hào)、生產(chǎn)日期、保存條件及期限、并指定專人管理；9.繪制試驗(yàn)流程圖；10.篩選試驗(yàn)： 1）詢問(wèn)過(guò)去史和現(xiàn)在史，近期是否參加過(guò)新藥研究的志愿者與用藥史； 2）是否有煙酒嗜好和量； 3）體檢：身高、體重、主要體征、呼吸、心率、血壓、體溫； 4）血尿常規(guī)； 5）血生化； 6）特殊檢查； 7）簽署知情情意書(shū)。試驗(yàn)中： 1.嚴(yán)格按照試驗(yàn)方案，標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程及流程圖執(zhí)行；2.再次檢查核對(duì)藥品、編號(hào)、隨機(jī)號(hào)、劑量，研究者和藥品管理者保持密切聯(lián)系；3.記錄完整、準(zhǔn)確、無(wú)誤、不能隨意涂改或抹去原始記錄； 4.給藥前24小時(shí)，再次復(fù)查篩選試驗(yàn)時(shí)的所有檢查；5.給藥前，晚8時(shí)入住病房；6.給藥當(dāng)天8點(diǎn)，100ml溫水服藥，在病房觀察； 7.服藥后24小時(shí)、48小時(shí)、72小時(shí)、復(fù)查全部指標(biāo)；8.服藥當(dāng)天只能吃標(biāo)準(zhǔn)早、中、晚餐，不另加其它食物和飲料；9.試驗(yàn)期間禁煙酒；10.所有結(jié)果，研究者要立即檢查核對(duì)填表；11.所有臨床研究工作，嚴(yán)格遵守GCP，根據(jù)方案進(jìn)行，并接受申辦者或藥政當(dāng)局的檢查和監(jiān)督。試驗(yàn)后：1.試驗(yàn)總結(jié)交申辦單位和研究單位各保存一份；2.總結(jié)報(bào)告由申辦單位報(bào)送藥審中心；3.準(zhǔn)備參加審評(píng)，并回答藥審委員的提問(wèn)； 4.根據(jù)需要作必要的修改。新藥I期臨床試驗(yàn)中健康受試者的藥代動(dòng)力學(xué)研究?jī)?nèi)容：1.單次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究；2.多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究；3.如新藥為口服制劑，應(yīng)進(jìn)行進(jìn)食對(duì)藥物吸收影響的研究。新藥II期或HI期臨床試驗(yàn)的藥代動(dòng)力學(xué)研究?jī)?nèi)容1.新藥在相應(yīng)病人體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究，包括單次給藥或/和多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究；2.如新藥為前體藥物或在人體內(nèi)主要以代謝方式進(jìn)行消除的藥物，需進(jìn)行新藥的代謝途徑、代謝結(jié)構(gòu)及其藥代動(dòng)力學(xué)的研究。3.根據(jù)新藥管理學(xué)特點(diǎn)、臨床用藥需要及試驗(yàn)試驗(yàn)條件的可行性，研究者可選擇性地進(jìn)行： 1）新藥與其它藥物相互作用中的藥代動(dòng)力學(xué)研究； 2）新藥特殊藥代動(dòng)力學(xué)研究（包括肝、腎功能受損，老年人等因素對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響）； 3）不同種族的藥代動(dòng)力學(xué)研究； 4）人體內(nèi)血藥濃度和臨床藥理效應(yīng)相關(guān)性研究等。生物制劑臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究?jī)?nèi)容基本同上。臨床試驗(yàn)藥代動(dòng)力學(xué)研究生物樣品分析方法建立的要求1.靈敏度：用最低檢測(cè)濃度或測(cè)量限（OQ）來(lái)表示，要求測(cè)出3-5個(gè)消除半衰期后血藥濃度或能檢測(cè)出Cmax的1/10——1/20的血藥濃度；2.特異性：必須能證明所測(cè)的藥為原型物或其代謝物，并能排除某些內(nèi)源性物質(zhì)和雜質(zhì)的干擾；3.精密度：要求在標(biāo)準(zhǔn)曲線范圍內(nèi)選擇低（接近OQ）、中、高（接近上限）三種濃度，每一濃度重復(fù)測(cè)定5次，求出各自的日內(nèi)及日間變異系數(shù)（低濃度小于等于20%,高濃度小于等于15%） 4.準(zhǔn)確度：應(yīng)說(shuō)明絕對(duì)回收率或相對(duì)回收率，同樣在標(biāo)準(zhǔn)曲線范圍內(nèi)選擇低、中、高三個(gè)濃度，每一濃度重復(fù)5次，絕對(duì)回收率要求不低于50%,相對(duì)回收率一般為85-115%,如達(dá)不到要求，應(yīng)加以說(shuō)明；5.標(biāo)準(zhǔn)曲線：不同生物樣品應(yīng)制備各自的標(biāo)準(zhǔn)曲線，標(biāo)準(zhǔn)曲線至少由5個(gè)濃度組成，應(yīng)覆蓋整個(gè)生物樣品的濃度范圍，不得外推，相關(guān)系數(shù)要求應(yīng)大于0.95；6.樣品穩(wěn)定性：如凍融條件；7.方法學(xué)質(zhì)控：1）分析方法基本建立后，應(yīng)由相應(yīng)機(jī)構(gòu)或該研究項(xiàng)目負(fù)責(zé)人提出來(lái)未知濃度樣品管5-10個(gè)，用單盲法考察其方法的精確可靠性；2）在每次測(cè)定樣品時(shí)，同時(shí)制備3份質(zhì)控（標(biāo)準(zhǔn)濃度）管或制備標(biāo)準(zhǔn)曲線；8.新申報(bào)時(shí)提供數(shù)據(jù)：1）如果用色譜法分析，應(yīng)提供標(biāo)準(zhǔn)品、空白樣品和樣品三種色譜圖； 2）標(biāo)準(zhǔn)曲線圖及其回歸相關(guān)分析及相關(guān)系數(shù)；3）日間和日內(nèi)準(zhǔn)確度和回收率數(shù)據(jù)； 4）未知濃度樣品質(zhì)控檢查測(cè)定數(shù)據(jù)。臨床藥代動(dòng)力學(xué)的數(shù)學(xué)術(shù)語(yǔ)及其定義.在二室模型描述藥物在體內(nèi)分布的表觀一級(jí)混合速率常數(shù)P在二室模型描述藥物消除的表觀一級(jí)混合速率常數(shù)T給藥間隔T1腎衰竭時(shí)的給藥間隔AUC，Jg0C?dt血藥濃度對(duì)時(shí)間曲線下的總面積C在t時(shí)的血藥濃度dc/dt血藥濃度的變化速率jT0C?dt血藥濃度對(duì)時(shí)間曲線下，從時(shí)間0玲t(yī)時(shí)的面積Cg穩(wěn)態(tài)時(shí)的〃平均〃血藥濃度Cmax一次給藥后的最大血藥濃度Cmin一次給藥后的最小血藥濃度Cn在第n次給藥間隔期間任何時(shí)間t時(shí)的血藥濃度Cn在第n個(gè)給藥間隔期間的〃平均〃血藥濃度Css在零級(jí)過(guò)程滴注（即恒速靜脈滴注）后達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)的血藥濃度C0靜脈注射后瞬時(shí)的血藥濃度（Cl）max反復(fù)用藥后第1次用藥中最大血藥濃度（Cl）min反復(fù)用藥在第1次用藥后最小血藥濃度C1反復(fù)用藥在第1次用藥后的〃平均〃血藥濃度Cg反復(fù)用藥達(dá)穩(wěn)制時(shí)每一給藥間隔期間內(nèi)任一時(shí)間t時(shí)的血藥濃度jT0Cg?dt穩(wěn)態(tài)時(shí)每一給藥間隔期間血藥濃度對(duì)時(shí)間曲線下的面積（Cg）max穩(wěn)態(tài)時(shí)每一給藥間隔期間的最大血藥濃度（Cg）min穩(wěn)態(tài)時(shí)每一給藥間隔期間的最小血藥濃度 fp血漿中未結(jié)合藥物的分?jǐn)?shù)fs唾液中未結(jié)合藥物的分?jǐn)?shù)K在一定模型的表觀一級(jí)消除速率常數(shù)Ke表觀一級(jí)吸收速率常數(shù)Ko在一室模型表觀一級(jí)腎臟排泄速率常數(shù)Km在一室模型代謝轉(zhuǎn)化的表觀一級(jí)速率常數(shù)，也有代表Michaelis常數(shù)Ki在腎衰竭時(shí)的處置速率常數(shù)Ko零級(jí)輸入或滴注速率常數(shù)K10從中央室消除的表觀一級(jí)速率常數(shù)dm/dt體內(nèi)代謝物的變化速率Mu至Ut時(shí)尿中排泄的代謝物量dMu/dt尿中代謝物出現(xiàn)的速率M-u]最終尿中排出的代謝物總量n多次用藥所給劑量的次數(shù)Q總體清除率Qo腎清除率Qc肌酐清除率td作用持續(xù)時(shí)間tp一次給藥后最大血藥濃度出現(xiàn)的時(shí)間t，p反復(fù)用藥達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)，在每一給藥間隔期間最大血藥濃度出現(xiàn)的時(shí)間t1/2,t0.5半衰期t1/2a在二室模型分布相的半衰期t1/2P在二室模型消除相的半衰期V在一室模型藥物的表觀分布容積Vd在多室模型藥物的表觀分布容積，系指體內(nèi)藥量和后分布相血藥濃度之間的一個(gè)比例常數(shù) Vc中央室的表觀分布容積Vm用Michaelis-Menten動(dòng)力學(xué)所描述過(guò)程的理論上的最大速率X在t時(shí)體內(nèi)的藥量dx/dt體內(nèi)藥量的變化速率1期臨床藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)1.單次給藥臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究⑴受試者例數(shù)8~12⑵藥物劑量一般選用低、中、高三種劑量。劑量的確定主要根據(jù)I期臨床耐受性試驗(yàn)的結(jié)果，以及討論后確定的II期臨床試驗(yàn)時(shí)采用的治療劑量,高劑量組劑量必須小于人最大耐受的劑量。⑶研究步驟受試者在試驗(yàn)日前一日進(jìn)入1期臨床監(jiān)護(hù)室（或病房），晚上進(jìn)統(tǒng)一清淡飲食，然后禁食10小時(shí)，不禁水過(guò)夜。次日早上空腹（注射給藥時(shí)不需空腹）口服藥物，用150~200ml溫水送服（如需收集尿樣，則在服藥前排空膀胱）,服藥后1小時(shí)后可適量飲水,2~4小時(shí)后進(jìn)統(tǒng)一清淡飲食。按試驗(yàn)方案在服藥前、后不同時(shí)間采取血樣或尿樣（如需收集尿樣,應(yīng)記錄總體后,留取所需量）。試驗(yàn)期間受試者均應(yīng)在監(jiān)護(hù)室（病房）內(nèi)，避免劇烈運(yùn)動(dòng),禁服茶、咖啡及其他含咖啡和醇類飲料。⑷采樣點(diǎn)的確定采樣點(diǎn)的確定對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果具有重大的影響。服藥前采空白血樣品，一個(gè)完整的血藥濃度—時(shí)間曲線,應(yīng)包括藥物各時(shí)相的采樣點(diǎn)，一般在血藥濃度一時(shí)間曲線峰前部至少取4個(gè)點(diǎn)，峰后部取6或6個(gè)以上的點(diǎn)，一般共為11~13個(gè)采樣點(diǎn)。即至少應(yīng)有3~5個(gè)消除半衰期的時(shí)間，或采樣持續(xù)到血藥濃度為Cmax的1/10?1/20。 如果同時(shí)采取尿樣時(shí),則應(yīng)采取服藥前尿樣及服藥后收集不同時(shí)間段的尿樣。 為保證最佳的采樣點(diǎn)，建議在正式試驗(yàn)前,進(jìn)行預(yù)試驗(yàn)工作，然后根據(jù)預(yù)試驗(yàn)的結(jié)果，審核并修正原設(shè)計(jì)的采樣點(diǎn)。⑸藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的估算試驗(yàn)中測(cè)得的各受試者的血藥濃度一時(shí)間的數(shù)據(jù)一般可用模型法或非房室模型分析,進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的估算，求得新藥的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，包括有：Ka、Tmax（實(shí)測(cè)值）、Cmax（實(shí)測(cè)值）、AUC（梯形法求算）、Vd、Kel、t1/2和CL等。從尿藥濃度估算藥物經(jīng)腎排泄的速率和總量。（6）新藥申報(bào)時(shí)應(yīng)提供的數(shù)據(jù)包括以下幾方面①各個(gè)受試者的血藥濃度一時(shí)間數(shù)據(jù)及曲線圖和其平均值（土SD）及曲線圖。 ②提供各受試者的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)和其平均數(shù)值（土SD）③對(duì)新藥單劑量給藥臨床藥代動(dòng)力學(xué)的規(guī)律和特點(diǎn)進(jìn)行扼要的討論和小結(jié)。2.多次給藥臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究新藥在臨床上將連續(xù)多次應(yīng)用或消除t1/2較長(zhǎng)時(shí)，應(yīng)考慮該藥多次給藥可能引起體內(nèi)積蓄或改變藥代動(dòng)力學(xué)規(guī)律，故需對(duì)該藥進(jìn)行多次藥帶動(dòng)力學(xué)研究，指在考察新藥多次給藥后的穩(wěn)濃度（Css）、達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度的速率和程度、藥物谷、峰濃度之間的波動(dòng)系數(shù)（DF）和藥代動(dòng)力學(xué)規(guī)律是否發(fā)生改變、是否存在藥物積蓄作用及Css和臨床藥理效應(yīng)（藥效和不良反映）的關(guān)系。如果不進(jìn)行多次給藥試驗(yàn)時(shí)應(yīng)加以說(shuō)明。（1）受試者的選擇和要求，試驗(yàn)藥物的要求和受試者的例數(shù)均同單次給藥⑵試驗(yàn)藥物劑量采用II期臨床試驗(yàn)擬訂的一種治療劑量。并根據(jù)單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)中的消除半衰期和II期臨床試驗(yàn)給藥方案中制訂的服藥間歇和給藥日數(shù)，取定總服藥次數(shù)和劑量。⑶研究步驟受試者在試驗(yàn)期間內(nèi)在I期臨床試驗(yàn)室監(jiān)護(hù)下進(jìn)行服藥、采集樣本和活動(dòng)。以上試驗(yàn)如為口服藥物則均用150?200ml溫水送服，受試者早、中、晚三餐均進(jìn)統(tǒng)一飲食。⑷采樣點(diǎn)的確定根據(jù)單劑量藥代動(dòng)力學(xué)求得的消除半衰期，估算新藥可能達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度的時(shí)間，但在達(dá)穩(wěn)態(tài)之時(shí)，應(yīng)連續(xù)測(cè)定3天的谷濃度（給藥前）以確定以達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度。一般采樣點(diǎn)最好安排在不同天的早上空腹給藥前，以排除飲食、時(shí)辰以及其他因素的干擾。當(dāng)確定已達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度后，在最后一次給藥后，采取一系列血樣，包括各時(shí)相（同單次給藥），以測(cè)定穩(wěn)態(tài)血藥濃度一時(shí)間曲線。⑸藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的估算根據(jù)試驗(yàn)中測(cè)定的3次谷濃度及穩(wěn)態(tài)血藥濃度一時(shí)間曲線數(shù)據(jù)，求得相應(yīng)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù);峰時(shí)間（Tmax）、峰濃度（Cmax）、消除（血漿）半衰期（t1/2）、消除率（^）、平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Cav）、穩(wěn)態(tài)血藥濃度一時(shí)間曲線下面積（AUCss）及DF（波動(dòng)系數(shù)）等藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。⑹新藥申報(bào)時(shí)提供的數(shù)據(jù)①各受試者的三次谷濃度數(shù)據(jù)②各受試者最后一次服藥后的穩(wěn)態(tài)濃度一時(shí)間的數(shù)據(jù)和曲線圖及其平均數(shù)據(jù)（士SD）和曲線圖。③各受試者最后一次用藥后的有關(guān)吸收分布及消除的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及其平均值（士SD） ④各受試者的Css、Cav、DF的數(shù)據(jù)和其平均值（士SD） ⑤多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)的規(guī)律和特點(diǎn)及與單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行比較，并做扼要討論和小結(jié)。3.進(jìn)食對(duì)口服藥物制劑藥代動(dòng)力學(xué)影響的研究指在