免疫學(xué)主要組織相容性復(fù)合體

免疫學(xué)主要組織相容性復(fù)合體第一頁，共四十五頁，2022年，8月28日移植物的排斥反應(yīng)20世紀(jì)30-40年代，Gorer和Snell及其同事們發(fā)現(xiàn)當(dāng)皮膚在同一近交系小鼠之間移植時，皮膚存活，功能正常。如果皮片在不同近交系小鼠之間移植時，皮片將被受者免疫系統(tǒng)摧毀，即被排斥。第二頁，共四十五頁，2022年，8月28日20世紀(jì)50年代，Dausset及其同事們發(fā)現(xiàn)在腎移植排斥反應(yīng)和發(fā)生輸血反應(yīng)的病人循環(huán)中均存在針對供者血液或器官白細(xì)胞的抗體，這種抗體被稱為同種異型抗體(alloantibodies)，相應(yīng)抗原稱為同種異型抗原(alloantigens)。這類抗原被認(rèn)為可能是區(qū)別自身組織和外來組織的基因的編碼產(chǎn)物。在50年代末期終于確定了人類白細(xì)胞抗原(humanleukocyteantigens,HLAs)，即人類MHC分子，其編碼基因稱為HLA復(fù)合體，即人類MHC。第三頁，共四十五頁，2022年，8月28日這種決定移植排斥反應(yīng)發(fā)生（或組織相容性）的抗原被稱為移植抗原（transplantationantigen）或組織相容性抗原（histocompatibilityantigens）。其中可誘導(dǎo)迅速而強(qiáng)烈排斥反應(yīng)的抗原稱為主要組織相容性抗原（majorhistocompatibilityantigen）;引起緩慢而較弱排斥反應(yīng)的抗原稱為次要組織相容性抗原（minor

histocompatibilityantigen）。概念第四頁，共四十五頁，2022年，8月28日主要組織相容性復(fù)合體（majorhistocompatibilitycomplex,MHC）：編碼主要組織相容性抗原的一組緊密連鎖的基因群稱為主要組織相容性復(fù)合體。一方面他編碼抗原在排斥反應(yīng)中起主要作用，另一方面，他是由多個功能相近的基因座位構(gòu)成的一個復(fù)合體。人類白細(xì)胞抗原

（humanleukocyteantigen,HLA）：或人類主要組織相容性抗原，是人類MHC基因編碼抗原。編碼HLA抗原的基因群稱為HLA復(fù)合體。第五頁，共四十五頁，2022年，8月28日第一節(jié)MHC的基因組成及定位

HLA復(fù)合體位于人第六號染色體短臂6p21.31，有200余個基因座（locus），按其產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)、分布與功能分為三類。第六頁，共四十五頁，2022年，8月28日SimplifiedmapoftheHLAregionClassIIIClassIIDPLMP/TAPDMDQDR1BCAClassI第七頁，共四十五頁，2022年，8月28日1．HLA-I類基因*經(jīng)典I類基因:HLA-A、-B、-C

參與遞呈內(nèi)源性抗原*非經(jīng)典I類基因:HLA-E、-G、-F

2．HLA-II類基因*經(jīng)典II類基因:HLA-DP、-DQ、-DR

參與遞呈外源性抗原*非經(jīng)典II類基因:LMP、TAP、tapasin、

HLA-DM、HLA-DO，參與抗原的加工和轉(zhuǎn)運(yùn)3.HLA-Ⅲ類基因

*包括編碼補(bǔ)體C4、Bf、C2的基因*編碼炎癥相關(guān)分子TNF、HSP70等基因HLA復(fù)合體的基因組成及定位第八頁，共四十五頁，2022年，8月28日MHC的遺傳學(xué)特征和多態(tài)性

第九頁，共四十五頁，2022年，8月28日一、MHC的遺傳學(xué)特征連鎖不平衡共顯性等位基因遺傳復(fù)等位基因遺傳單倍型遺傳第十頁，共四十五頁，2022年，8月28日（一）單倍型遺傳方式重要概念：單倍型(haplotype)：連鎖于同一染色體片段上的若干基因座位上的等位基因組成?；蛐停╣enotype）：二倍體生物體細(xì)胞兩條染色體上的基因組合。表型（phenotype）：某一個體基因所編碼的抗原分子的特異性型別。第十一頁，共四十五頁，2022年，8月28日HLA單倍型遺傳：以單倍型作為遺傳基本單位，將MHC遺傳信息由親代遺傳給子代。意義：可用于選擇移植供者和親子鑒定。第十二頁，共四十五頁，2022年，8月28日InheritanceofMHChaplotypesBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRX父親DP-1,2DQ-3,4DR-5,6B-7,8C-9,10A-11,12DP-9,8DQ-7,6DR-5,4B-3,2C-1,8A-9,10DP-1,8DQ-3,6DR-5,4B-7,2C-9,8A-11,10DP-1,9DQ-3,7DR-5,5B-7,3C-9,1A-11,9DP-2,8DQ-4,6DR-6,4B-8,2C-10,8A-12,10DP-2,9DQ-4,7DR-6,5B-8,3C-10,10A-12,9BCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDRBCADPDQDR母親abcd子女a(chǎn)abbccdd第十三頁，共四十五頁，2022年，8月28日（二）復(fù)等位基因遺傳現(xiàn)象等位基因（allele）：位于一對同源染色體上基因座位對應(yīng)位置上的一對基因。復(fù)等位基因（multiplealleles）：在一隨機(jī)婚配的群體中，由于群體中的突變，HLA每一基因座位均存在兩種以上為數(shù)不等的眾多的等位基因，這些同一基因座位的基因系列稱為復(fù)等位基因。HLA的復(fù)等位基因遺傳現(xiàn)象：即某一遺傳個體只表現(xiàn)眾多復(fù)等位基因中的一種。由于各個座位基因是隨機(jī)組合的，故人群中的HLA基因型高達(dá)108，表現(xiàn)為HLA表型的高度多樣性。第十四頁，共四十五頁，2022年，8月28日復(fù)等位基因Inthehumanpopulation,over6,966MHCalleleshavebeenidentified（

）ababab711663315247162DRDPDQClassII233817571304ABCNoofpolymorphismsClassI5399alleles1567alleles第十五頁，共四十五頁，2022年，8月28日（三）共顯性等位基因遺傳共顯性(codominance)：一對等位基因同為顯性。共顯性等位基因遺傳：HLA復(fù)合體中每一對等位基因均為共顯性，分別來自父母的等位基因編碼的蛋白質(zhì)都能得到表達(dá)，即共顯性等位基因遺傳。意義：共顯性等位基因遺傳大大增加了人群中HLA表型的多樣性。第十六頁，共四十五頁，2022年，8月28日ExpressionofMHCallelesisco-dominant共顯性遺傳第十七頁，共四十五頁，2022年，8月28日ABO血型系統(tǒng)是人類中第一個被發(fā)現(xiàn)的血型系統(tǒng)。根據(jù)紅細(xì)胞表面有兩種抗原-A抗原和B抗原進(jìn)行分類：A型、B型、AB型和O型。ABO血型分別由單一座位上的三個復(fù)等位基因所控制：IA，IB，i，構(gòu)成六種基因型和四種表型。其中IA，IB都是顯性基因，i為隱性基因。第十八頁，共四十五頁，2022年，8月28日連鎖不平衡(linkagedisequilibrium):HLA的基因之間有一定的交換和重組機(jī)率，不同基因座位的各個等位基因在人群中以一定頻率出現(xiàn)。群體中各HLA等位基因非隨機(jī)地組成單倍型的現(xiàn)象。（四）連鎖不平衡第十九頁，共四十五頁，2022年，8月28日在白種人中A1的基因頻率為0.12，B8的基因頻率為0.17，A1和B8基因出現(xiàn)在同一條單倍體上的預(yù)期頻率為0.12x0.17=0.02，但實際觀察的頻率為0.09。為理論值的4.5倍。我國北方漢族人中DRB1*0901的基因頻率為0.156，DRB1*0703的基因頻率為0.219，按隨機(jī)分配的規(guī)律，這兩基因出現(xiàn)在同一條單倍體上的預(yù)期頻率為0.156x0.219=0.034，即3.4%，然而兩者同時出現(xiàn)的頻率為11.3%，為理論值的3.3倍。**連鎖不平衡第二十頁，共四十五頁，2022年，8月28日以上這種現(xiàn)象稱為連鎖不平衡（linkagedisequilibrium）。也就是說，實際觀察到的兩個或更多基因出現(xiàn)在同一條單倍體上的頻率大于按照獨(dú)立分配規(guī)律所預(yù)期的頻率。連鎖不平衡與某些疾病的易感性有關(guān)。

連鎖不平衡第二十一頁，共四十五頁，2022年，8月28日多態(tài)性：指在一隨機(jī)婚配的群體中，同一基因座位存在兩個以上等位基因。多基因性：指HLA具有眾多緊密連鎖的基因座位。復(fù)等位基因：群體中，位于同一基因座位上有2個及2個以上不同的基因;

共顯性遺傳：位于兩條染色體上的等位基因均為顯性基因;二、MHC多態(tài)性（polymorphism)的形成機(jī)制第二十二頁，共四十五頁，2022年，8月28日第二節(jié)MHC分子的分布與結(jié)構(gòu)第二十三頁，共四十五頁，2022年，8月28日一、MHC分子的結(jié)構(gòu)與分布MHCⅠ類分子結(jié)構(gòu)MHCⅡ類分子結(jié)構(gòu)第二十四頁，共四十五頁，2022年，8月28日（一）MHCⅠ類分子結(jié)構(gòu)α鏈：43KDaβ鏈：12KDa其基因位于15號染色體第二十五頁，共四十五頁，2022年，8月28日第二十六頁，共四十五頁，2022年，8月28日MHCⅠ類分子1．分子結(jié)構(gòu)：

(1)肽結(jié)合區(qū)（a1/a2）：也稱為抗原肽結(jié)合凹槽或多態(tài)區(qū)，負(fù)責(zé)結(jié)合抗原肽

(2)Ig樣區(qū)（a3）：也稱為非多態(tài)區(qū)，能與CD8分子結(jié)合

(3)跨膜區(qū):固定HLA-I類抗原于膜上

(4)胞漿區(qū):信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

(5)b2微球蛋白：維持I類分子空間構(gòu)型的穩(wěn)定性

2．分布：分布于所有有核細(xì)胞表面第二十七頁，共四十五頁，2022年，8月28日（二）MHCⅡ類分子結(jié)構(gòu)α鏈：34KDaβ鏈：29KDa第二十八頁，共四十五頁，2022年，8月28日第二十九頁，共四十五頁，2022年，8月28日1.分子結(jié)構(gòu)：

(1)肽結(jié)合區(qū)(a1/b1)：

也稱為抗原肽結(jié)合凹槽或多態(tài)區(qū)，負(fù)責(zé)結(jié)合抗原肽

(2)Ig樣區(qū)(a2/b2)：也稱為非多態(tài)區(qū)，能與CD4分子結(jié)合

(3)跨膜區(qū)：固定HLAII類抗原于膜上

(4)胞漿區(qū)：信號轉(zhuǎn)導(dǎo)2.分布:

專職APC、活化T細(xì)胞和胸腺上皮細(xì)胞。MHCⅡ類分子第三十頁，共四十五頁，2022年，8月28日二、MHC與抗原肽相互作用的分子基礎(chǔ)與作用特點(diǎn)

第三十一頁，共四十五頁，2022年，8月28日抗原肽和MHC分子相互作用的分子基礎(chǔ)*錨著殘基（anchorresidue）

在抗原肽-MHC分子復(fù)合物中，抗原肽的兩個或兩個以上專司和MHC分子結(jié)合的氨基酸殘基稱為錨著殘基。

*錨著位（pocket）MHC分子上與錨著殘基相結(jié)合的部位稱為錨著位。第三十二頁，共四十五頁，2022年，8月28日ElutedpeptidesfromMHCmoleculeshavedifferentsequencesbutcontainmotifsPEIYSFHIAVTYKQTLPSAYSIKIRTRYTQLVNCSIIFNEKLAPGYNPALRGYYVQQL不同型別的MHC分子與抗原肽結(jié)合時具有不同的錨著殘基。共同基序:(MOTIF)：某一種特定型別的MHC分子能結(jié)合的抗原肽片段的共同序列。共同基序：x-Y-xxxxx-V/I/L共同基序：xxxx-Y/F-xx-L第三十三頁，共四十五頁，2022年，8月28日抗原肽-MHC分子復(fù)合物MHC分子高親和力與抗原肽結(jié)合成為抗原肽-MHC分子復(fù)合物，這是保證MHC分子有效提呈抗原的重要前提。MHC基因及其產(chǎn)物的極端多樣性，造成不同MHC分子結(jié)構(gòu)上的差異，這些差異主要集中于MHC分子的肽結(jié)合槽，從而決定了特定型別的MHC分子和抗原肽的結(jié)合具有一定的選擇性。第三十四頁，共四十五頁，2022年，8月28日

抗原肽-MHC分子復(fù)合物的特征MHC分子提呈抗原肽的相對選擇性

與不同型別MHC分子結(jié)合的抗原肽有不同的錨著位和錨著殘基MHC分子對抗原肽識別和提呈的包容性

MHC分子對抗原肽的識別并非嚴(yán)格的專一性，而是一種MHC分子可識別并結(jié)合帶有特定共同基序的一群肽段，由此顯示二者相互作用中的包容性。第三十五頁，共四十五頁，2022年，8月28日同一MHC分子提呈的不同抗原肽具有共同的基序共同基序：x-Y-xxxxx-V/I/L第三十六頁，共四十五頁，2022年，8月28日YIMHCmoleculeYIMHCmoleculeComplementaryanchorresidues&pocketsprovidethebroadspecificityofaparticulartypeofMHCmoleculeforpeptidesMHCmoleculescanbindpeptidesofdifferentlengthPSASIKSPSAIKSPeptidesequencebetweenanchorscanvaryNumberofaminoacidsbetweenanchorscanvaryArchedpeptide第三十七頁，共四十五頁，2022年，8月28日抗原肽-

MHC分子復(fù)合物的生物學(xué)意義若某種蛋白質(zhì)缺乏適合這些MHC分子結(jié)合的序列基序，該個體將不對這種蛋白質(zhì)產(chǎn)生免疫應(yīng)答。因此MHC分子控制了對抗原的免疫應(yīng)答（遺傳控制）為設(shè)計多肽疫苗提供線索第三十八頁，共四十五頁，2022年，8月28日

第三節(jié)MHC分子的功能一、參與加工與提呈抗原二、參與T細(xì)胞的限制性識別三、參與T細(xì)胞在胸腺的發(fā)育（詳見淋巴細(xì)胞）四、誘導(dǎo)同種移植排斥反應(yīng)(詳見移植免疫)五、參與對免疫應(yīng)答的遺傳控制第三十九頁，共四十五頁，2022年，8月28日

MHC分子的抗原結(jié)合凹槽選擇性結(jié)合抗原肽→形成MHC分子-抗原肽復(fù)合物→以MHC限制性的方式供T細(xì)胞識別→啟動特異性免疫應(yīng)答。

一、抗原提呈第四十頁，共四十五頁，2022年，8月28日CellsurfacepeptidesofAgAntigenrecognitionbyTcellsrequirespeptideantigensandpresen