免疫性疾病與骨質(zhì)疏松癥

免疫性疾病與骨質(zhì)疏松癥第一頁，共四十八頁，2022年，8月28日1878年，AntonWeichselbaum

首次描述關(guān)節(jié)炎患者存在的骨質(zhì)破壞表現(xiàn)ArthritisResTher2003,5:239-245(DOI10.1186/ar990)第二頁，共四十八頁，2022年，8月28日2000年，Arron等首次提出骨免疫學(xué)的概念2000年，Arron等首次提出骨免疫學(xué)(osteoimmunology)的概念，描述了骨骼系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)細胞之間的相互作用，免疫失調(diào)可導(dǎo)致骨代謝異常。ArronJR,ChoiY.Boneversusimmunesystem.Nature,2000;408(6812):535-536第三頁，共四十八頁，2022年，8月28日時至今日，免疫性疾病與骨質(zhì)流失的研究

已有135年的歷史IntArchAllergyImmunol2013;160:114–1251878年2013年第四頁，共四十八頁，2022年，8月28日今天的內(nèi)容免疫性疾病與骨質(zhì)疏松癥的流行及危害免疫性疾病患者骨質(zhì)流失的機制免疫性疾病患者骨質(zhì)流失的危險因素免疫性疾病骨質(zhì)疏松的臨床表現(xiàn)和診斷免疫性疾病骨質(zhì)疏松的臨床管理第五頁，共四十八頁，2022年，8月28日骨質(zhì)疏松癥骨質(zhì)疏松癥（Osteoporosis,OP）是一種以骨量低下，骨微結(jié)構(gòu)損壞，導(dǎo)致骨脆性增加，易發(fā)生骨折為特征的全身性骨?。ㄊ澜缧l(wèi)生組織，WHO）。中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會.原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南(2011年)第六頁，共四十八頁，2022年，8月28日骨質(zhì)疏松癥的分類原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥：絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（Ⅰ型）老年骨質(zhì)疏松癥（Ⅱ型）特發(fā)性骨質(zhì)疏松（包括青少年型）三類繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥：指由任何影響骨代謝的疾病和/或藥物導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會.原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南(2011年)第七頁，共四十八頁，2022年，8月28日免疫性疾病患者是繼發(fā)性骨質(zhì)疏松高發(fā)人群CaspianJInternMed2012;3(3):445-446JRheumatol,2009,36:1646-52.ScandJRheumatol2006;35:384–387TherAdvMusculoskelDis(2012)4(4)287–292常見風濕病患者骨質(zhì)疏松發(fā)生率RA：類風濕性關(guān)節(jié)炎SLE：系統(tǒng)性紅斑狼瘡SS：系統(tǒng)性硬化AS：強直性脊柱炎患者比例第八頁，共四十八頁，2022年，8月28日類風濕性關(guān)節(jié)炎患者骨質(zhì)流失的常見部位一項人群數(shù)據(jù)研究比較類風濕患者與健康人群骨質(zhì)流失的部位ArthritisResearch&Therapy2010,12:R154.第九頁，共四十八頁，2022年，8月28日強直性脊柱炎患者骨質(zhì)流失的常見部位健康對照組相比，AS組各部位骨密度均降低注：與對照組比較，*P<0.05，**P<0.001路平，閻小萍中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2012（5）:1-0.94±1.56*骨密度值（g/cm2,x±s)1.15±1.24-0.37±1.16**1.02±1.56-0.89±1.19**1.58±0.18-0.33±1.48**2.32±0.12腰椎股骨頸三角區(qū)股骨粗隆第十頁，共四十八頁，2022年，8月28日1208OR:7;600%

OR:1.51;51%風險比類風濕性關(guān)節(jié)炎

系統(tǒng)性紅斑狼瘡強制性脊柱炎OR:6;500%風險增加

風險降低免疫性疾病患者骨折風險增加50-600%風險增加ArthritisResearch&Therapy2010,12:R154.CurrRheumatolRep(2012)14:224-230.人群數(shù)據(jù)研究顯示，與健康人群相比，風濕病患者骨折風險顯著增加第十一頁，共四十八頁，2022年，8月28日新加坡的一項回顧性研究顯示，280例60歲以上患者髖部骨折發(fā)生后1年內(nèi)WongMK,etal.AnnAcadMedSingapore,2002,31(1):3-7.輪椅24%臥床9%獨立行走28%需幫助下行走39%死亡26%存活74%椎體骨折在骨質(zhì)疏松性骨折中最為多見由于缺乏骨折的常見癥狀很容易造成誤診和漏診髖部骨折因其致殘致死率高，后果最為嚴重如果骨折后未采取抗骨質(zhì)疏松藥物治療則還會有20％的患者在1年內(nèi)再次發(fā)生骨折崔彥紅,譯.國外醫(yī)學(xué)衛(wèi)生學(xué)分冊,1999,22(1):32.骨質(zhì)疏松性骨折的危害嚴重第十二頁，共四十八頁，2022年，8月28日骨折數(shù)量與生活質(zhì)量的關(guān)系歐洲五維生活質(zhì)量量表0.790.740.680.58GLOW研究：10個國家17個研究中心共57141例絕經(jīng)后婦女，采用歐洲五維生活質(zhì)量量表評價骨折對婦女生活質(zhì)量的影響。MayoClinProc.2010,85(9):806-813.骨折進一步惡化患者的生活質(zhì)量第十三頁，共四十八頁，2022年，8月28日諾丁漢的一項研究顯示：1534例發(fā)生過骨折的女性，在之后的6年內(nèi)再次發(fā)生骨折的發(fā)病率ElliottCA,etal.CurrentResearchinOsteoporosisandBoneMineralMeasurement:1990(EdEFJRing),BritishInstituteofRadiology(BIR),London:61骨折年發(fā)生次數(shù)/患者0.751.032.4900.511.522.5365-75歲75－85歲>85歲骨質(zhì)疏松骨折患者二次骨折的危險增加第十四頁，共四十八頁，2022年，8月28日今天的內(nèi)容免疫性疾病與骨質(zhì)疏松癥的流行及危害免疫性疾病患者骨質(zhì)流失的機制免疫性疾病患者骨質(zhì)流失的危險因素免疫性疾病骨質(zhì)疏松的臨床表現(xiàn)和診斷免疫性疾病骨質(zhì)疏松的臨床管理第十五頁，共四十八頁，2022年，8月28日Shun-ichiHarada,etal.Nature,2003,423:349-355破骨成骨=骨吸收和骨形成的平衡及其影響因素第十六頁，共四十八頁，2022年，8月28日破骨細胞活化的主要機制是

骨保護素系統(tǒng)平衡失調(diào)風濕病本身及糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致OPG/OPGL平衡失調(diào)的機制風濕病患者或使用糖皮質(zhì)激素后會抑制OPG并刺激OPGL，從而導(dǎo)致破骨細胞活性增加，骨質(zhì)流失增加。GiustinaA,etal.FrontHormRes.Basel,Karger,2002,vol30,pp107-120.第十七頁，共四十八頁，2022年，8月28日破骨細胞與免疫細胞存在共同的細胞起源InternationalJournalofMedicalSciences2012;9(9):825-832.doi:10.7150/ijms.5180第十八頁，共四十八頁，2022年，8月28日從骨免疫學(xué)的角度理解炎癥與骨質(zhì)疏松ArronJR,ChoiY.Boneversusimmunesystem.Nature,2000;408(6812):535-536炎癥過程中，活化的T細胞過度表達RANKL蛋白，刺激破骨細胞分化、激活和存活，從而導(dǎo)致骨吸收增加；

骨保護素（OPG）可與RANKL結(jié)合，從而抑制RANKL的作用。第十九頁，共四十八頁，2022年，8月28日今天的內(nèi)容免疫性疾病與骨質(zhì)疏松癥的流行及危害免疫性疾病患者骨質(zhì)流失的機制免疫性疾病患者骨質(zhì)流失的危險因素免疫性疾病骨質(zhì)疏松的臨床表現(xiàn)和診斷免疫性疾病骨質(zhì)疏松的臨床管理第二十頁，共四十八頁，2022年，8月28日骨質(zhì)疏松及骨折的危險因素免疫性疾病患者骨質(zhì)疏松及骨折的危險因素評估：基本的骨折危險因素：如年齡、低體重指數(shù)、性別、鈣與維生素D缺乏、生活方式等風濕病相關(guān)的危險因素：炎癥、活動受限、高劑量糖皮質(zhì)激素、維生素D缺乏（SLE患者）、脊柱僵硬（AS患者）CurrRheumatolRep(2012)14:224-230.第二十一頁，共四十八頁，2022年，8月28日Copyright?2006AmericanSocietyforClinicalInvestigationRoss,F.P.etal.J.Clin.Invest.2006;116:1140-1149。AnnRheumDis,2010,69:1415-9.炎癥活動是骨折風險升高的重要危險因素前列腺素類，多種激素，細胞因子，白介素類和維生素D破骨細胞基質(zhì)細胞/成骨細胞細胞因子、激素、類固醇和前列腺素在破骨細胞形成過程中的作用第二十二頁，共四十八頁，2022年，8月28日糖皮質(zhì)激素常用于免疫性疾病的治療美國健康管理組織（HMO）數(shù)據(jù)庫，3031例使用相當于強的松5mg以上糖皮質(zhì)激素劑量至少90天的患者。FeldsteinAC,etal.OsteoporosInt,2005,16:2168-74.COPD：慢性阻塞性肺病RA：類風濕性關(guān)節(jié)炎IBD：炎性腸病SLE：系統(tǒng)性紅斑狼瘡MS：多發(fā)性硬化病25.821.417.216.17.35.94.83.43.21.30.5051015202530COPD哮喘RA風濕性多肌痛IBD器官

移植關(guān)節(jié)炎結(jié)締

組織病SLE結(jié)節(jié)病MS患者比例（%）第二十三頁，共四十八頁，2022年，8月28日骨質(zhì)疏松是糖皮質(zhì)激素治療的最常見并發(fā)癥AnnRheumDis.2002Jan;61(1):32-6.骨質(zhì)疏松是接受糖皮質(zhì)激素治療后最常見的一個并發(fā)癥，可達26%。26%13%10%19%20%26%2%發(fā)生率%第二十四頁，共四十八頁，2022年，8月28日BMD（g/cm2）對照組結(jié)締組織病腰椎L2-4*P<0.05對照組+糖皮質(zhì)激素-糖皮質(zhì)激素結(jié)締組織病ClinRheumatol(2003)22:213–217風濕病本身和接受糖皮質(zhì)激素都可引起骨質(zhì)的流失。該研究中，風濕病患者的腰椎L2-4的BMD顯著低于對照組的患者。而同時接受糖皮質(zhì)激素治療的BMD則進一步下降。免疫性疾病及糖皮質(zhì)激素是

骨質(zhì)流失的主要危險因素BMD（g/cm2）第二十五頁，共四十八頁，2022年，8月28日鈣缺乏是類風濕關(guān)節(jié)炎患者

發(fā)生骨質(zhì)疏松及骨折的重要危險因素血清鈣（mmol/L）*P<0.001vs健康人群**P<0.01vs所有RA患者和健康人群D.L.SCOTT,etal.AntnalsoftheRheumaticDiseases,1981,40,580-583394例RA患者，4490例健康對照人群，2609例綜合性醫(yī)院住院患者中的評價血清鈣水平的差異，結(jié)果RA患者的血清鈣水平顯著低于健康人（P<0.001），在風濕病?？漆t(yī)院住院的RA患者，其血清鈣更低（P<0.01vs其他組）。第二十六頁，共四十八頁，2022年，8月28日今天的內(nèi)容免疫性疾病與骨質(zhì)疏松癥的流行及危害免疫性疾病患者骨質(zhì)流失的機制免疫性疾病患者骨質(zhì)流失的危險因素免疫性疾病骨質(zhì)疏松的臨床表現(xiàn)和診斷免疫性疾病骨質(zhì)疏松的臨床管理第二十七頁，共四十八頁，2022年，8月28日風濕病患者骨質(zhì)疏松癥的臨床表現(xiàn)視骨質(zhì)疏松程度而表現(xiàn)不同：癥狀隱匿，多數(shù)X片檢查時才發(fā)現(xiàn)并發(fā)骨質(zhì)疏松癥。部分患者訴腰背酸痛、乏力、肢體抽搐或活動困難，嚴重者有骨骼疼痛、輕微損傷即可導(dǎo)致骨折主要體征與原發(fā)性骨質(zhì)疏松類似：身高縮短、嚴重者脊柱后凸、駝背或胸廓畸形合并風濕病的臨床表現(xiàn)中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會.原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南(討論稿).中華醫(yī)學(xué)會第4次全國骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病學(xué)術(shù)會議論文匯編.2006年5月.第二十八頁，共四十八頁，2022年，8月28日風濕病患者的骨健康臨床檢查生化檢查間接指標：血PTH1.25(OH)D3降鈣素骨形成指標：PICP（I型膠原羥基端延長肽）

PINP（I型原膠原氨基端延長肽）

BALP（骨堿磷酸酶）

BGP（血清骨鈣素）等骨吸收指標：HOP（尿羥脯氨酸）

PYD，DPYD（I型膠原吡啶交聯(lián)物）

NTx（N-端肽）CTx（C-端肽I型膠原）

TRAP（抗酒石、酸性磷酸梅）空腹尿鈣/肌酐比值等骨密度測量單光子骨密度儀，雙光子骨密度儀，CT定量骨密度檢查（QCT）定量超聲（QUS），雙能量X線骨密度吸收儀：DEXA第二十九頁，共四十八頁，2022年，8月28日類風濕關(guān)節(jié)炎患者骨吸收標志物顯著升高骨吸收標志物：吡啶諾林（Pyr），脫氧吡啶諾林（D-pyr），N-端肽（NTx），單位nmol/mmol；C-端肽I型膠原（CTx），單位ug/mmol與健康對照組比較，非活動期AS患者血清骨吸收標志物顯著升高，差異有顯著學(xué)意義。Rheumatology2000;39;742-744與健康對照組相比，RA患者體內(nèi)骨吸收標志物顯著升高第三十頁，共四十八頁，2022年，8月28日強直性脊柱炎患者骨形成標志物--骨保護素血清水平顯著下降TheJournalofRheunatology2004,31:11FranckHjRheumatol,2004,31(11):2236-2241KimHRRheumatology(Oxford),2006,45(10):1197-1200孔維萍，閻小萍.中醫(yī)正骨,2005,17(11):3-6.BolznerC,MullerAZRheumatol,2003,62(5):459-467.研究報道AS患者不論男性、女性，血清骨保護素（OPG）水平都顯著降低骨保護素：OPG不同性別AS患者血清骨保護素水平均下降血清骨保護素水平（pmol/l）第三十一頁，共四十八頁，2022年，8月28日MarhofferW,StrackerH,MasoudI,etal.AnnRheumDis,1995,54:5567YilmazN,DzaslanJ,ClinRheumatol,2000,19(2):92-98..AcebesC,DelapiedraC,TrabaML,etai.ClinChimActa,1999,289:99.組別nBGP(ug/L)BAP(U/L)D-Pyr(nM/Mm)AS組骨質(zhì)疏松組67.271±1.56323.53±4.27213.780±1.593*骨量減少組107.435±1.12222.57±4.6287.403±0.833*正常組146.231±1.25519.53±4.5884.924±0.721對照組206.503±1.30422.23±4.8614.981±1.066各組AS患者骨吸收生化指標升高注：與正常對照相比*P<0.01AS骨質(zhì)疏松及骨量減少組BGP、BAP較對照組偏高，但沒有達到統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），尿D-Pyr明顯增高，與對照組比較差異具有顯著性（P<0.01）。強直性脊柱炎患者體內(nèi)骨吸收標志物升高第三十二頁，共四十八頁，2022年，8月28日骨質(zhì)疏松的診斷和評估流程中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會.《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南(2011年)》.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2011;4(1):2-17.第三十三頁，共四十八頁，2022年，8月28日骨質(zhì)疏松骨折的危險評估FRAX?世界衛(wèi)生組織推薦的骨折風險預(yù)測簡易工具：用于計算10年發(fā)生髖部骨折的概率及任何重要的骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生概率。年齡：骨折風險隨年齡增加而增加性別低骨密度低體重指數(shù)：≤19kg/m2既往脆性骨折史，尤其是髖部、尺橈骨遠端及椎體骨折史父母髖骨骨折接受糖皮質(zhì)激素治療：任何劑量，口服三個月或更長時間抽煙過量飲酒合并其它引起繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的疾病類風濕性關(guān)節(jié)炎FRAX?中明確的骨折的常見危險因素是：中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會.《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南(2011年)》.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2011;4(1):2-17.第三十四頁，共四十八頁，2022年，8月28日FRAX評估風險的治療閾值我國目前還缺乏系統(tǒng)的藥物經(jīng)濟學(xué)研究，所以尚無中國依據(jù)FRAX結(jié)果計算的治療閾值。美國指南中提到FRAX?工具計算出髖部骨折概率≥3%或任何重要的骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生概率≥20%時，視為骨質(zhì)疏松性骨折高?；颊邭W洲一些國家的治療閾值髖部骨折概率≥5%。臨床上可參考其它國家的資料，根據(jù)個人情況酌情決定。中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會.《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南(2011年)》.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2011;4(1):2-17.第三十五頁，共四十八頁，2022年，8月28日今天的內(nèi)容免疫性疾病與骨質(zhì)疏松癥的流行及危害免疫性疾病患者骨質(zhì)流失的機制免疫性疾病患者骨質(zhì)流失的危險因素免疫性疾病骨質(zhì)疏松的臨床表現(xiàn)和診斷免疫性疾病骨質(zhì)疏松的臨床管理第三十六頁，共四十八頁，2022年，8月28日ExampletextExampletext123Exampletext控制原發(fā)病，防治糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松（GIOP），

延緩或預(yù)防骨丟失維持骨強度消除跌倒因素等危險因素以降低骨折發(fā)生率風濕病患者骨質(zhì)疏松/骨折的治療目標NorthAmericanMenopauseSociety.Menopause,2001,8(2):84-95臨床治療目標：第三十七頁，共四十八頁，2022年，8月28日積極治療風濕病是預(yù)防骨折的第一步CurrRheumatolRep(2012)14:224-230.臨床研究結(jié)果顯示，充分的免疫抑制治療能預(yù)防局部和全身骨質(zhì)流失，因此，對風濕病進行理想的治療是預(yù)防骨折的第一步。第三十八頁，共四十八頁，2022年，8月28日針對骨質(zhì)疏松的防治策略基礎(chǔ)措施藥物康復(fù)治療基礎(chǔ)措施是重要的、不可缺少的藥物主要是雙膦酸鹽康復(fù)治療是保證骨骼健康的成功措施之一中國原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南（2011年）,中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志2011；4（1）：2-17第三十九頁，共四十八頁，2022年，8月28日骨質(zhì)疏松骨折防治的基礎(chǔ)措施調(diào)整生活方式富含鈣、低鹽和適量蛋白質(zhì)的均衡膳食戶外活動和日照避免吸煙、酗酒和影響骨代謝的藥物預(yù)防跌倒加強自身和環(huán)境保護骨健康基本補充劑鈣劑維生素D中國原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南（2011年）,中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志2011；4（1）：2-17第四十頁，共四十八頁，2022年，8月28日2010年ACR《糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥防治建議》2010年中華醫(yī)學(xué)會風濕病學(xué)分會類風濕關(guān)節(jié)炎診斷及治療指南2012年IOF-ECTS《糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥管理指南發(fā)展框架》根據(jù)患者的用藥和臨床情況,應(yīng)考慮補充鈣與維生素D對于長期接受糖皮質(zhì)激素治療的SLE患者,補充鈣與維生素D可以預(yù)防骨質(zhì)丟失.補充鈣與維生素D的推薦強度為A級2008年歐洲抗風濕聯(lián)盟(EULAR)系統(tǒng)性紅斑狼瘡診治指南患者接受任何劑量或療程（無需>3個月）糖皮質(zhì)激素治療，均推薦補充鈣1200-1500mg/天和維生素D（證據(jù)水平A級）在糖皮質(zhì)激素治療過程中,應(yīng)補充鈣劑和維生素D對于骨折風險增加的患者，在啟動糖皮質(zhì)激素治療時即應(yīng)開始骨保護治療。停用糖皮質(zhì)激素時，可考慮停止骨保護治療；如果患者已接受長期糖皮質(zhì)

激素治療，則應(yīng)延長骨保護時間。中華風濕病學(xué)雜志,2010,14(4):265-271.AnnRheumDis,2008,67:195-205.AmericanCollegeofRheumatology2010OsteoporosInt,publishedonline21March2012DOI10.1007/s00198-012-1958-1.鈣和維生素D在風濕病骨質(zhì)疏松防治中的作用第四十一頁，共四十八頁，2022年，8月28日鈣參與機體的免疫調(diào)節(jié)作用第四十二頁，共四十八頁，2022年，8月28日鈣與維生素D補充顯著提高風濕病患者骨密度Ca+D顯著提高RA患者BMD一項對96例RA女性患者的隨機、雙盲、安慰劑對照研究結(jié)果顯示，RA補充鈣（1000mg/d）與維生素D3（500IU/d）能顯著提高骨密度。AnnInternMed,1996,125:961-968.-2%0.72%0.85%-0.90%BMD變化百分比P=0.005P=0.024腰椎股骨轉(zhuǎn)子第四十三頁，共四十八頁，2022年，8月28日鈣與維生素D預(yù)防糖皮質(zhì)激素治療導(dǎo)致的骨量流失P=0.015P=0.024BuckleyLM,LeibES,CartularoKS,etal.AnnInternMed.1996;125(12):961-8.補鈣提高GC治療患者的骨密度腰椎股骨轉(zhuǎn)子美國一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究，66