年度產品質量回顧

年度產品質量回顧張新

CynthiaZhang

GMP合規(guī)性及質量管理咨詢服務高級咨詢經理目錄1產品年度質量回顧報告的主要內容2產品年度質量回顧的目的及法規(guī)要求15產品年度質量回顧中的統(tǒng)計知識應用3產品質量回顧的目的Regularperiodicorrollingqualityreviewsofallauthorisedmedicinalproducts,includingexportonlyproducts,shouldbeconductedwiththeobjectiveofverifyingtheconsistencyoftheexistingprocess,theappropriatenessofcurrentspecificationsforbothstartingmaterialsandfinishedproduct,tohighlightanytrendsandtoidentifyproductandprocessimprovements.應當對所有獲得批準的藥品，包括僅供出口的藥品，進行定期的或滾動式的質量回顧，質量回顧的目的是確認現(xiàn)有工藝的一致性、起始物料和成品現(xiàn)行質量標準的適宜性，關注任何趨勢并識別產品和工藝改進點。

EUGMPPartI-BasicRequirementsforMedicinalProducts第一部分藥品基本要求1.10節(jié)產品質量回顧的目的確認現(xiàn)有工藝的一致性起始物料和成品現(xiàn)行質量標準的適宜性關注任何趨勢并識別產品和工藝改進點國外GMP對年度回顧的要求FDA1979年3月生效，21CFR211.180(e)ICHQ7a,APIGMPAPR(AnnualProductReview)EU2013年1月生效EUGMP第一章1.10節(jié)PQR(ProductQualityReview)中國GMP（2010年修訂）2011年3月1日起施行EUGMP第一章1.10節(jié)

Suchreviewsshouldnormallybeconductedanddocumentedannually,takingintoaccountpreviousreviews,andshouldincludeatleast:通常應當每年回顧并文件化，回顧中還應當考慮以前的回顧情況，并至少應當包括：(i)Areviewofstartingmaterialsincludingpackagingmaterialsusedintheproduct,especiallythosefromnewsourcesandinparticularthereviewofsupplychaintraceabilityofactivesubstances.回顧產品所用起始物料、包裝材料，特別是來自新供應商的起始物料和包裝材料，尤其是回顧原料藥供應鏈的可追溯性。(ii)Areviewofcriticalin-processcontrolsandfinishedproductresults.回顧關鍵中間控制與成品結果。(iii)Areviewofallbatchesthatfailedtomeetestablishedspecification(s)andtheirinvestigation.回顧未能符合既定質量標準的所有批次及其調查結果。EUGMP第一章1.10節(jié)(iv)Areviewofallsignificantdeviationsornon-conformances,theirrelatedinvestigations,andtheeffectivenessofresultantcorrectiveandpreventiveactionstaken.回顧所有重大偏差或不符合事件與相關調查，以及后續(xù)糾正與預防措施的有效性。(v)Areviewofallchangescarriedouttotheprocessesoranalyticalmethods.回顧工藝或分析方法的所有變更。(vi)AreviewofMarketingAuthorisationvariationssubmitted,grantedorrefused,includingthoseforthirdcountry(exportonly)dossiers.回顧已遞交的、已批準的或被拒絕的上市許可變更，包括已遞交的、已批準的或被拒絕的第三國(僅供出口)上市許可變更資料。(vii)Areviewoftheresultsofthestabilitymonitoringprogrammeandanyadversetrends.回顧穩(wěn)定性監(jiān)測程序的結果以及任何不良的趨勢。EUGMP第一章1.10節(jié)(viii)Areviewofallquality-relatedreturns,complaintsandrecallsandtheinvestigationsperformedatthetime.回顧與質量相關的所有退貨、投訴與召回，以及當時實施的調查。(ix)Areviewofadequacyofanyotherpreviousproductprocessorequipmentcorrectiveactions.回顧任何其它先前產品工藝或設備糾正措施的適宜性。(x)Fornewmarketingauthorisationsandvariationstomarketingauthorisations,areviewofpost-marketingcommitments.對于新的上市許可和上市許可變更，回顧上市后承諾。(xi)Thequalificationstatusofrelevantequipmentandutilities,e.g.HVAC,water,compressedgases,etc.回顧相關設備與公用系統(tǒng)的確認狀態(tài)，例如空調系統(tǒng)、制水系統(tǒng)、壓縮空氣系統(tǒng)等。(xii)AreviewofanycontractualarrangementsasdefinedinChapter7toensurethattheyareuptodate.回顧第七章規(guī)定的所有合同、協(xié)議，以確保未過時。中國GMP（2010年修訂）第八節(jié)產品質量回顧分析第二百六十六條應當按照操作規(guī)程，每年對所有生產的藥品按品種進行產品質量回顧分析，以確認工藝穩(wěn)定可靠，以及原輔料、成品現(xiàn)行質量標準的適用性，及時發(fā)現(xiàn)不良趨勢，確定產品及工藝改進的方向。應當考慮以往回顧分析的歷史數據，還應當對產品質量回顧分析的有效性進行自檢。當有合理的科學依據時，可按照產品的劑型分類進行質量回顧，如固體制劑、液體制劑和無菌制劑等?；仡櫡治鰬斢袌蟾?。企業(yè)至少應當對下列情形進行回顧分析：（一）產品所用原輔料的所有變更，尤其是來自新供應商的原輔料；（二）關鍵中間控制點及成品的檢驗結果；（三）所有不符合質量標準的批次及其調查；（四）所有重大偏差及相關的調查、所采取的整改措施和預防措施的有效性；中國GMP（2010年修訂）（五）生產工藝或檢驗方法等的所有變更；（六）已批準或備案的藥品注冊所有變更；（七）穩(wěn)定性考察的結果及任何不良趨勢；（八）所有因質量原因造成的退貨、投訴、召回及調查；（九）與產品工藝或設備相關的糾正措施的執(zhí)行情況和效果；（十）新獲批準和有變更的藥品，按照注冊要求上市后應當完成的工作情況；（十一）相關設備和設施，如空調凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)、壓縮空氣等的確認狀態(tài)；（十二）委托生產或檢驗的技術合同履行情況。第二百六十七條應當對回顧分析的結果進行評估，提出是否需要采取糾正和預防措施或進行再確認或再驗證的評估意見及理由，并及時、有效地完成整改。第二百六十八條藥品委托生產時，委托方和受托方之間應當有書面的技術協(xié)議，規(guī)定產品質量回顧分析中各方的責任，確保產品質量回顧分析按時進行并符合要求。目錄錄1產品年度質量回顧報告的主要內容2產品年度質量回顧的目的及法規(guī)要求15產品年度質量回顧中的統(tǒng)計知識應用3產品品年年度度回回顧顧的的主主要要內內容容物料與產品相關（一）產品所用原輔料的所有變更，尤其是來自新供應商的原輔料；（二）關鍵中間控制點及成品的檢驗結果；（三）所有不符合質量標準的批次及其調查；偏差、變更、OOT（四）所有重大偏差及相關的調查、所采取的整改措施和預防措施的有效性；（五）生產工藝或檢驗方法等的所有變更；（六）已批準或備案的藥品注冊所有變更；（七）穩(wěn)定性考察的結果及任何不良趨勢；退貨、投訴、召回、調查（八）所有因質量原因造成的退貨、投訴、召回及調查；產品品年年度度回回顧顧的的主主要要內內容容CAPA（九）與產品工藝或設備相關的糾正措施的執(zhí)行情況和效果；驗證與確認新上市許可相關其它（十）新獲批準和有變更的藥品，按照注冊要求上市后應當完成的工作情況；

（十二）委托生產或檢驗的技術合同履行情況。其他，如質量協(xié)議（十十一一））相相關關設設備備和和設設施施，，如如空空調調凈凈化化系系統(tǒng)統(tǒng)、、水水系系統(tǒng)統(tǒng)、、壓壓縮縮空空氣氣等等的的確確認認狀狀態(tài)態(tài)；；年度度產產品品質質量量回回顧顧內內容容年度度產產品品質質量量回回顧顧包包括括產產品品涉涉及及的的所所有有方方面面：：原輔輔材材料料、、包包裝裝材材料料、、生生產產過過程程工工藝藝控控制制、、成成品品檢檢測測結結果果分分析析、、穩(wěn)穩(wěn)定定性性數數據據分分析析等等等等。。推推薦薦年年度度產產品品質質量量回回顧顧的的內內容容如如下下：：目錄錄基本本情情況況概概述述原輔輔材材料料回回顧顧生產產過過程程工工藝藝控控制制成品品檢檢驗驗結結果果分分析析OOS審核核偏差差審審核核返工工及及不不合合格格品品情情況況變更更審審核核穩(wěn)定定性性數數據據分分析析藥品品注注冊冊信信息息驗證證狀狀態(tài)態(tài)確確認認委托托生生產產、、委委托托檢檢驗驗情情況況自檢檢情情況況監(jiān)督督檢檢查查藥品品不不良良反反應應投訴訴、、退退貨貨以以及及產產品品召召回回人員員緒論論基本本情情況況概概述述一、、基基本本情情況況概概述述產品品名名稱稱、、編編號號、、規(guī)規(guī)格格、、包包裝裝規(guī)規(guī)格格等等回顧顧期期限限:XXXX年XX月XX日－－XXXX年XX月XX日原則則上上回回顧顧期期限限涵涵蓋蓋一一年年的的時時間間，，不不必必與與日日歷歷時時間間一一致致回顧顧時時間間段段內內所所有有生生產產批批次次不包包括括試試驗驗批批次次如果果驗驗證證批批次次被被放放行行，，應應被被包包括括建議議有有產產品品批批號號列列表表作作為為附附件件基本本情情況況概概述述時間總批數合格批數總產量投訴批數召回批數退貨批數

產品品生生產產總總批批次次、、批批量量、、收收率率對于于單個個產產品品質質量量回回顧顧，，可可對對總總批批次次、、合合格格批批數數、、總總產產量量、、投投訴訴批批次次、、召召回回批批次次、、退退貨貨批批次次使使用用列列表表形形式式進進行行匯匯總總，，必必要要時時可可同同往往年年數數據據進進行行對對比比。。年度產產品質質量回回顧內內容對年度度生產產批次次少的的產品品可不不列入入產品品質量量回顧顧范圍圍（如如小于于3批），，但應應該對對其基基礎信信息進進行介介紹。。原輔材材料回回顧二、原原輔材材回顧顧描述主主要原原輔料料、內內包裝裝材料料的購購進情情況、、批次次、供供應商商以及及質量量檢驗驗情況況通過對對新增增供應應商情情況、、變更更供應應商情情況以以及供供應商商審計計情況況幾方方面對對供應應商管管理進進行回回顧對物料料的投投訴情情況進進行回回顧，，匯總總投訴訴描述述及處處理方方法，，有無無拒收收情況況，并并從是是否影影響本本公司司產品品質量量等方方面進進行綜綜合分分析評評價生產過過程工工藝控控制三、生生產過過程工工藝控控制關鍵工工藝參參數中間體體物料平平衡收率生產過過程工工藝控控制統(tǒng)計關關鍵工工藝參參數、、中間間體控控制情情況、、物料料平衡衡、收收率等等并分分析，，例如如：產產品溶溶解溫溫度、、結晶晶溫度度、中中間體體干燥燥失重重等。。可以根根據列列表、、作圖圖描述述每項項參數數的范范圍，，如溫溫度：：5℃～10℃，通過過統(tǒng)計計確定定規(guī)定定時間間內產產品批批次控控制數數值是是否在在合格格限度度內，，對不不合格格情況況可進進行詳詳細描描述。。成品檢檢驗結結果分分析四、成成品檢檢驗結結果分分析統(tǒng)計成成品質質量控控制指指標，，例如如成品品雜質質檢查查、含含量、、酸堿堿度、、微生生物限限度等等。成品檢檢驗結結果分分析可以分分別描描述每每項控控制指指標的的情況況，如如含量量：95.0%-97.2%，并考考察其其是否否在合合格限限度內內，是是否有有不良良趨勢勢，對對不合合格情情況可可進行行詳細細描述述。以放行行質量量標準準為依依據，，考察察產品品質量量穩(wěn)定定情況況，對對主要要質量量指標標進行行趨勢勢分析析。OOS審核五、OOS審核統(tǒng)計OOS情況，，調查查原因因，最最終結結果，，所采采取的的處理理措施施及預預防糾糾正措措施。。序號發(fā)生日期OOS描述OOS調查解決措施糾正預防措施偏差審審核六、偏偏差審審核包括所所有重重大偏偏差以以及相相關的的調查查和所所采取取的整整改措措施對偏差產生原因分類設備原因、環(huán)境原因、物料原因、操作原因、工藝原因等稱量過程、制粒過程、壓片過程、包裝過程等對產品質量影響重大偏差、次要偏差對偏差產生過程分類返工及及不合合格品品情況況七、返返工及及不合合格品品情況況返工是是所有有或部部分規(guī)規(guī)定的的生產產步驟驟的重重復；；不合格格品指指企業(yè)業(yè)生產產的不不符合合質量量標準準的產產品。。變更審審核八、變變更審審核包括原原輔料料、包包裝材材料及及供應應商的的變更更、生生產工工藝過過程的的變更更、質質量標標準或或檢驗驗方法法的變變更等等?？筛鶕兏男孕再|、、范圍圍，對對產品品質量量或對對產品品驗證證狀態(tài)態(tài)的潛潛在影影響進進行變變更分分類。。穩(wěn)定性性數據據分析析九、穩(wěn)穩(wěn)定性性數據據分析析包括加加速穩(wěn)穩(wěn)定性性數據據和長長期穩(wěn)穩(wěn)定性性數據據對工藝藝驗證證批次次產品品進行行穩(wěn)定定性數數據分分析對產品品質量量有影影響的的變更更發(fā)生生后產產品進進行穩(wěn)穩(wěn)定性性數據據分析析回顧穩(wěn)穩(wěn)定性性考察察批次次、貯貯藏條條件、、考察察目的的、結結果，，對有有未結結束的的穩(wěn)定定性考考察可可匯總總已完完成考考察的的月份份藥品注注冊信信息十、藥藥品注注冊信信息藥品注注冊所所有變變更的的申報報、批批準或或退審審情況況現(xiàn)行放放行標標準與與注冊冊文件件比較較，確確認有有效性性序號檢測項目注冊標準放行標準方法對比結果限度對比結果備注方法限度方法限度

驗證狀狀態(tài)確確認十一、、驗證證狀態(tài)態(tài)確認認包括廠廠房、、設備備設施施、工工藝、、水系系統(tǒng)、、空氣氣凈化化系統(tǒng)統(tǒng)、壓壓縮空空氣等等可列表表對驗驗證情情況進進行敘敘述，，驗證證項目目、目目的、、時間間、驗驗證結結果每項內內容可可單獨獨進行行回顧顧委托托生生產產、、委委托托檢檢驗驗情情況況十二二、、委委托托生生產產、、委委托托檢檢驗驗情情況況對于于委委托托生生產產可可以以由由受受委委托托生生產產企企業(yè)業(yè)進進行行產產品品回回顧顧對于于委委托托檢檢驗驗，，可可以以在在產產品品原原輔輔料料、、內內包包裝裝、、產產品品質質量量部部分分介介紹紹自檢檢十三三、、自自檢檢自檢檢情情況況年度度自自檢檢計計劃劃同同自自檢檢報報告告一一致致性性檢查查結結果果整改改措措施施以以及及其其落落實實情情況況監(jiān)督督檢檢查查十四四、、監(jiān)監(jiān)督督檢檢查查監(jiān)督督檢檢查查（（包包括括藥藥品品GMP認證證檢檢查查））和和產產品品抽抽檢檢情情況況檢查查結結果果關鍵鍵問問題題的的整整改改措措施施概概述述產品品質質量量抽抽檢檢情情況況：：不不合合格格情情況況、、原原因因分分析析、、處處理理情情況況藥品品不不良良反反應應情情況況YourTextHere藥品不良反應說明書中已存在的不良反應發(fā)生率，分析趨勢處理情況、上報情況不良反應數量、類別，包括已存在和新發(fā)現(xiàn)的不良反應說明書中未規(guī)定的不良反應，可分別匯總十五五、、藥藥品品不不良良反反應應情情況況投訴訴、、退退貨貨以以及及產產品品召召回回十六六、、投投訴訴、、退退貨貨以以及及產產品品召召回回應涉涉及及所所有有因因質質量量原原因因造造成成的的產產品品退退貨貨和和召召回回和和相相關關調調查查處理理結結果果采取取的的預預防防糾糾正正措措施施序號投訴時間批號投訴原因投訴廠家產品抽樣及復測結果處理結果糾正預防措施人員員十七七、、人人員員根據據年年度度培培訓訓計計劃劃審審核核回回顧顧周周期期內內培培訓訓實實施施情情況況，，并并對對未未完完成成的的培培訓訓進進行行統(tǒng)統(tǒng)計計，，原原因因進進行行說說明明。。對回顧周周期內企企業(yè)組織織機構關關鍵人員員變化情情況進行行總結。。結論十八、結結論對回顧周周期內產產品質量量進行評評價使用風險險評估的的方法對對產品質質量回顧顧內容，，如生產產工藝控控制點、、產品檢檢驗結果果、偏差差、OOS、投訴等等評估和和解釋趨趨勢數據據結果，，評價所所懷疑的的質量缺缺陷及潛潛在質量量影響。。結論上年度質質量回顧顧中建議議的整改改和預防防措施的的實施情情況整改和預預防措施施的實施施情況實施后結結果未實施原原因總結本年年度回顧顧中需要要采取的的整改措措施或預預防措施施并給出出評估意意見目錄1產品年度質量回顧報告的主要內容2產品年度質量回顧的目的及法規(guī)要求15產品年度質量回顧中的統(tǒng)計知識應用3有數據不不是目的的決策Decision以知識為為前提知識Knowledge多種信息息源的綜綜合結果果信息Information用統(tǒng)計分析析方法由由數據得得出數據Data有代表性性的樣品品，經驗證的方方法得出出決策知識信息數據統(tǒng)計基礎統(tǒng)計是指對與與某一現(xiàn)現(xiàn)象有關關的數據據的搜集集、整理理、計算算和分析析等的活活動。統(tǒng)計方法分類類：1）描述性性：對統(tǒng)統(tǒng)計數據據進行整整理和描描述2）推斷性性：在對對統(tǒng)計數數據進行行描述的的基礎上上，進一步步進行分析析、解釋釋和作出出推斷性性結論。。SPC的含義SPC的使用和和原理解決兩個個基本問問題：１、過程運行行狀態(tài)是是否穩(wěn)定定——利用控制圖測定，對對過程存存在的異異常因素素進行預預警；２、過程能力力是否充充足——計算過程能力力指數，分析其其滿足技技術要求求的程度度，對過過程質量量進行評評價。預防為主主SPC的使用和和原理過程管理理提高能力力特殊原因產生偏差的狀態(tài)普通原因產生偏差的狀態(tài)時間范圍規(guī)格上限USL受控但沒有能力符合規(guī)范（普通原因造成的變差太大）受控且有能力符合規(guī)范（普通原因造成的變差已減少）規(guī)格下限LSL過程變差差的原因因TimeTime下一個:?下一個:!普通原因因特殊原因因兩種變差差(變異)SPC的分類類SPC能力指數初始能力指數PP、PPK過程能力指數CP、CPK控制圖計量型Xbar-RXbar-SX-RX-MR計數型P圖np圖C圖U圖控制圖圖的預預防原原則26字字真經經點出界界就判判異，，查出出異因因，采采取措措施，，保證證消除除，不不再出出現(xiàn)，，納入入標準準。八大判異異準則則Test1.一個點點超出出A區(qū)Test2.九點在在中心心線一一側排排列Test3.六點連連續(xù)上上升或或下降降Test4.十四點點交互互上下下xxxCLUCLLCLA３σA-３σB２σC1σC-１σB-２σxxCLUCLLCLAABCCBUCLLCLAABCCBCLxUCLLCLAABCCBCL八大判判異準準則Test8.連續(xù)8點排在在C區(qū)外Test5.每三點點有兩兩點在在同側側B區(qū)外Test6.連續(xù)五五點有有四點點在同同側C區(qū)外Test7.十五個個點排排在C區(qū)xxxxxxxUCLLCLAABCCBCLUCLLCLAABCCBCLUCLLCLAABCCBCLUCLLCLAABCCBCLPDA技術報報告59-統(tǒng)計方方法在在工藝藝驗證證中的的應用用WesternElectricRules西部電電氣規(guī)規(guī)則：：Asinglepointisoutsidethecontrollimits,capableofdetectingverysignificantandsuddenchangesintheprocessstepaverageorthestandarddeviation.單點在在控制制界限限外，，可偵偵測非非常大大突然然地工工序平平均值值或標標準差差改變變。Morethan9continuouspointsareatthesamesideofthecentralcontrolline,capableofdetectingsmallerchangesortrendsoftheprocessstepaverageorthestandarddeviation連續(xù)9點以上上點在在控制制中心心線的的同一一邊，，可偵偵測較較小地地工序序平值值或標標準差差改變變或趨趨勢。。50/50WesternElectricRules西部電電氣規(guī)規(guī)則：：Twoofthe3continuouspointsarewithadeviationofmorethan2SDsatthesameside,capableofdetectinglargerchangesintheprocessstepaverageorthestandarddeviation.連續(xù)3點中的2點，超過同同一邊2個標準差以以上，可可偵測工序序平均值或或標準差較較大的改變變。Fourofthe5continuouspointsarewithadeviationofmorethan1SDatthesameside,capableofdetectingmediumlevelchangesintheprocessstepaverageorthestandarddeviation.連續(xù)5點中的4點超過同一一邊一個標標準差以上上，可偵測測工序平均均值或標準準差中等程程度的改變變。PDA技術報告59-統(tǒng)計方法在在工藝驗證證中的應用