二十一藥理學(xué)

第二十一章離子通道概論及鈣通道阻滯藥IonchannelsandCalciumchannelblockers第1頁/共32頁1.離子通道概論離子通道概念、特性、分類、生理功能。2.作用于離子通道的藥物作用于鈉通道的藥物；作用于鉀通道的藥物：鉀通道阻滯藥及鉀通道開放藥。

內(nèi)容提要第2頁/共32頁內(nèi)容提要鈣通道阻滯藥鈣通道阻滯藥分類；鈣通道阻滯藥的作用機(jī)制；鈣通道阻滯藥的藥理作用及臨床應(yīng)用。第3頁/共32頁教學(xué)基本要求掌握：1.掌握離子通道特性、分類及生理功能。

2.鈣通道阻滯藥概念、分類、藥理作用及臨床應(yīng)用。熟悉：鈣通道阻滯藥的作用機(jī)制。了解：作用于離子通道的藥物。

第4頁/共32頁第一節(jié)離子通道概論

離子通道（ionchannels）是細(xì)胞膜中的跨膜蛋白質(zhì)分子，在脂質(zhì)雙分子層膜上構(gòu)成具有高度選擇性的親水性孔道，對某些離子能選擇通透，其功能是細(xì)胞生物電活動(dòng)的基礎(chǔ)。第5頁/共32頁第一節(jié)離子通道概論一、離子通道研究簡史1949年Cole和Marmont設(shè)計(jì)了電壓鉗技術(shù)。1955年，Hodgkin和Keens提出了“通道”的概念。1976年Neher和Sakmann建立了膜片鉗技術(shù)1991年，膜片鉗技術(shù)的創(chuàng)始人榮獲諾貝爾生物學(xué)獎(jiǎng)。第6頁/共32頁第一節(jié)離子通道概論二、離子通道的特性1.離子選擇性

某一種離子只能通過與其相應(yīng)的通道跨膜擴(kuò)散。2.門控特性離子通道一般都具有相應(yīng)的閘門，通道閘門的

開啟和關(guān)閉過程稱為門控（gating）。第7頁/共32頁第一節(jié)離子通道概論三、離子通道的分類

1.電壓門控離子通道（voltagegated

channels）

2.配體門控離子通道（ligandgatedion

channels）

3.機(jī)械門控離子通道（mechanically

gatedionchannels）第8頁/共32頁第一節(jié)離子通道概論1.鈉通道鈉通道（sodiumchannels）是選擇性允許Na+跨膜通過的離子通道，屬電壓門控離子通道，其功能是維持細(xì)胞膜興奮性及其傳導(dǎo)。在心臟、神經(jīng)和肌肉細(xì)胞，動(dòng)作電位始于快鈉通道的激活，鈉離子內(nèi)流引起動(dòng)作電位的0期去極化?，F(xiàn)已克隆出9種人類鈉通道基因。第9頁/共32頁第一節(jié)離子通道概論2.鈣通道鈣通道（calciumchannels）在正常情況下為細(xì)胞外Ca2+（[Ca2+]o）內(nèi)流的離子通道。膜上存在兩大類鈣離子通道，即電壓門控鈣通道和受體激活的鈣通道。目前已克隆出L、N、T、P、Q和R6種亞型的電壓依賴性鈣通道，其中L-亞型鈣通道是細(xì)胞興奮時(shí)外鈣內(nèi)流的最主要途徑，分布于各種興奮細(xì)胞，是心肌動(dòng)作電位2相平臺(tái)期形成的主要離子流。第10頁/共32頁第一節(jié)離子通道概論

表21-1幾種電壓依賴性鈣通道亞型特性注：DHPs：二氫吡啶類；sFTX：合成的蜘蛛毒素；ω-CTX：ω-芋螺毒素；Aga-IVA：一種蜘蛛毒素亞型存在部位鈣電流特性阻滯劑L肌肉，神經(jīng)作用持續(xù)時(shí)間長，激活電壓高、電導(dǎo)較大維拉帕米，DHPs，Cd2+T心臟，神經(jīng)作用持續(xù)時(shí)間短，電導(dǎo)小，激活電壓低且迅速失活氟桂嗪，sFTX，Ni2+N神經(jīng)作用持續(xù)時(shí)間短，激活電壓高ω-CTX-GVIA，Cd2+P小腦浦氏細(xì)胞作用持續(xù)時(shí)間長，激活電壓高ω-CTX-MVIIC，ω-Aga-IVAQ小腦顆粒細(xì)胞R神經(jīng)第11頁/共32頁第一節(jié)離子通道概論3.鉀通道鉀通道（potassiumchannel）是選擇性允許K+跨膜通過的離子通道。第12頁/共32頁第一節(jié)離子通道概論3.鉀通道鉀通道按其電生理特性不同分為：（1）電壓依賴性鉀通道，包括外向延遲整流鉀通道IK，瞬時(shí)外向鉀通道Ito，起博電流If。（2）鈣依賴性鉀通道，包括高（BK）、中（IK）

和低（SK）電導(dǎo)鈣依賴性鉀通道3個(gè)亞型。（3）內(nèi)向整流鉀通道，包括內(nèi)向整流鉀通道

（KIR），ATP敏感的鉀通道(KATP)及乙酰

膽堿激活的鉀通道（KAch）。第13頁/共32頁第一節(jié)離子通道概論4.氯通道氯通道（chloridechannels）存在于機(jī)體的興奮性和非興奮性細(xì)胞膜，其生理作用是在興奮性細(xì)胞穩(wěn)定膜電位和抑制動(dòng)作電位的產(chǎn)生；在肥大細(xì)胞等非興奮性細(xì)胞維持其負(fù)的膜電位，為膜外Ca2+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)提供驅(qū)動(dòng)力。第14頁/共32頁第一節(jié)離子通道概論4.氯通道該通道還在調(diào)節(jié)細(xì)胞體積、維持細(xì)胞的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中起重要作用。目前已克隆出至少9種氯通道基因亞型，主要包括電壓敏感氯通道，囊性纖維跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)體（CFTR），γ-氨基丁酸受體氯通道。第15頁/共32頁第一節(jié)離子通道概論四、離子通道的生理功能1.決定細(xì)胞的興奮性、不應(yīng)性和傳導(dǎo)性2.介導(dǎo)興奮-收縮耦聯(lián)和興奮分泌耦聯(lián)3.調(diào)節(jié)血管平滑肌的舒縮活動(dòng)4.參與細(xì)胞跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程5.維持細(xì)胞正常形態(tài)和功能完整性第16頁/共32頁第二節(jié)作用于離子通道的藥物一、作用于鈉通道的藥物作用于鈉通道的藥物主要是鈉通道阻滯藥，臨床常用的有局部麻醉藥，抗癲癇藥和I類抗心律失常藥。臨床上使用的I類抗心律失常藥為一類重要的作用于鈉通道的抗心律失常藥。第17頁/共32頁第二節(jié)作用于離子通道的藥物二、作用于鉀通道的藥物1.鉀通道阻滯藥（potassiumchannelblockers,PCBs）2.鉀通道開放藥（potassiumchannelopeners,PCOs）第18頁/共32頁第三節(jié)鈣通道阻滯藥

鈣通道阻滯藥（calciumchannelblockers），又稱鈣拮抗藥（calciumantagonists）是一類選擇性阻滯鈣通道，抑制細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流，降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的藥物。第19頁/共32頁第三節(jié)鈣通道阻滯藥一、鈣通道阻滯藥分類1.二氫吡啶類（dihydropyridines,DHPs）

硝苯地平（nifedipine）、尼卡地平

（nicardipine）、尼群地平（nitrendipine）、

氨氯地平（amlodipine）、尼莫地平

（nimodipine）等。2.苯并噻氮卓類（benzothiazepinesBTZs）

地爾硫卓（diltiazem）、克侖硫卓

（clentiazem）、二氯呋利（diclofurine）等。

第20頁/共32頁第三節(jié)鈣通道阻滯藥一、鈣通道阻滯藥分類3.苯烷胺類（phenylalkylamines,PAAs）

維拉帕米（verapamil）、加洛帕米（gallopamil）、噻帕米（tiapamil）等。4.非選擇性鈣通道調(diào)節(jié)藥

主要有普尼拉明（prenylamine）、芐普地爾

（bepridil）、卡羅維林（caroverine）和氟桂

嗪（flunarizine）等。第21頁/共32頁第三節(jié)鈣通道阻滯藥二、鈣通道阻滯藥的作用機(jī)制

L--型鈣通道α1亞基至少含有三種不同類的鈣通道阻滯藥的結(jié)合受體。這些結(jié)合受體是不同的，其中苯烷胺類（如維拉帕米）及硫氮卓類結(jié)合點(diǎn)在細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)，二氫吡啶類（如硝苯地平）的結(jié)合位點(diǎn)在細(xì)胞膜外側(cè)。鈣通道阻滯藥與通道上的受體結(jié)合后，通過降低通道的開放概率（p）來減少外Ca2+內(nèi)流量。第22頁/共32頁第三節(jié)鈣通道阻滯藥三、鈣通道阻滯藥的藥理作用及臨床應(yīng)用【藥理作用】1．對心肌的作用（1）負(fù)性肌力作用（2）負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用

第三節(jié)鈣通道阻滯藥三、鈣通道阻滯藥的藥理作用及臨床應(yīng)用【藥理作用】2．對平滑肌的作用（1）血管平滑?。涸擃愃幬锬苊黠@舒張血管，主要

舒張動(dòng)脈，對靜脈影響較小。動(dòng)脈中又以冠狀

血管較為敏感。腦血管也較敏感，尼莫地平舒

張腦血管作用較強(qiáng)，能增加腦血流量。鈣通道

阻滯藥也舒張外周血管，解除其痙攣，可用于

治療外周血管痙攣性疾病。

第24頁/共32頁第三節(jié)鈣通道阻滯藥三、鈣通道阻滯藥的藥理作用及臨床應(yīng)用【藥理作用】2．對平滑肌的作用（2）其他平滑?。衡}通道阻滯藥對支氣管平滑肌的

松弛作用較為明顯，較劑量也能松弛胃腸道、

輸尿管及子宮平滑肌。第25頁/共32頁第三節(jié)鈣通道阻滯藥三、鈣通道阻滯藥的藥理作用及臨床應(yīng)用【藥理作用】3．抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。4．對紅細(xì)胞和血小板結(jié)構(gòu)與功能的影響

鈣通道阻滯藥抑制Ca2+內(nèi)流，減輕Ca2+超負(fù)荷

對紅細(xì)胞的損傷。鈣通道阻滯藥抑制對血小板

活化具有抑制作用。第26頁/共32頁第三節(jié)鈣通道阻滯藥負(fù)性肌力負(fù)性頻率冠脈擴(kuò)張外周血管擴(kuò)張維拉帕米硝苯地平地爾硫卓

＋－＋

＋＋－＋

＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋表21-2三種鈣通道阻滯藥心血管效應(yīng)的比較（注：＋～＋＋＋為作用的強(qiáng)弱，－為無作用）第27頁/共32頁第三節(jié)鈣通道阻滯藥【體內(nèi)過程】

鈣通道阻滯藥口服均能吸收，但因首關(guān)效應(yīng)強(qiáng)，生物利用度都較低。其中以氨氯地平為最高，生物利用度65%～90%。鈣通道阻滯藥與血漿蛋白結(jié)合率高。幾乎所有的鈣通道阻滯藥都在肝臟被氧化代謝為無活性或活性明顯降低的物質(zhì)，然后經(jīng)腎臟排出。第28頁/共32頁第三節(jié)鈣通道阻滯藥吸收生物利用度產(chǎn)生作用時(shí)間t1/2

分布

消除維拉帕米硝苯地平地爾硫卓＞90％口服＞90％（口服,舌下）70％~90％（口服）20％~35%45％~70%40％~65%＜1.5min（i.v）30min（口服）＜1min（i.v）5-20min（口服,舌下）＜3min（i.v）＞30min(口服)

6h

4h

3~4h

90％與血漿蛋白結(jié)合90％與血漿蛋白結(jié)合70％~80％與血漿蛋白結(jié)合70％腎臟排出；15%胃腸道消除肝臟代謝80%原藥及代謝產(chǎn)物由尿排出肝臟滅活后由糞便排出表21-3三種鈣通道阻滯藥的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)第29頁/共32頁第三節(jié)鈣通道阻滯藥【臨床應(yīng)用】

鈣通道阻滯藥的臨床應(yīng)用主要是防治心血管系統(tǒng)疾病，