制藥工程基礎(chǔ)

制藥工程基礎(chǔ)第一頁，共三十七頁，2022年，8月28日第二章制藥反應(yīng)工程基礎(chǔ)與設(shè)備本章重點(diǎn)在于讓學(xué)生掌握理想反應(yīng)器計(jì)算的基本原理和設(shè)計(jì)方法，難點(diǎn)是攪拌器功率的計(jì)算和生化反應(yīng)器的放大設(shè)計(jì)。教學(xué)內(nèi)容教學(xué)提示化學(xué)以及生物反應(yīng)動力學(xué)、理想反應(yīng)器的流體流動模型、非牛頓流體流變特性，化學(xué)與生物反應(yīng)設(shè)備的結(jié)構(gòu)與性能，攪拌釜式反應(yīng)器以及發(fā)酵罐的反應(yīng)體積計(jì)算與操作方式的關(guān)系，攪拌器功率的計(jì)算；生化反應(yīng)器的放大設(shè)計(jì)第二章制藥反應(yīng)工程基礎(chǔ)第二頁，共三十七頁，2022年，8月28日反應(yīng)器的功能結(jié)構(gòu)物料衡算式熱量衡算式化學(xué)以及生物反應(yīng)動力學(xué)流體流動與混合非牛頓流體的流變特性攪拌的功能作用與結(jié)構(gòu)基于微元分析和無因次分析的攪拌軸功率計(jì)算式設(shè)備放大設(shè)計(jì)本章理論知識涉及介紹學(xué)習(xí)熟悉設(shè)備放大設(shè)計(jì)工作程序，掌握結(jié)合生產(chǎn)任務(wù)和工程工藝技術(shù)分析、開展設(shè)備的放大設(shè)計(jì)方法。反應(yīng)器大小的計(jì)算設(shè)備選型攪拌軸功率大小計(jì)算攪拌結(jié)構(gòu)選型第三頁，共三十七頁，2022年，8月28日1.1化學(xué)以及生物反應(yīng)動力學(xué)1.2非牛頓流體的流變特性1.3流體流動與混合第二章制藥反應(yīng)工程基礎(chǔ)與設(shè)備第一節(jié)反應(yīng)工程基礎(chǔ)（背景知識）第四頁，共三十七頁，2022年，8月28日1.1化學(xué)以及生物反應(yīng)動力學(xué)第二章制藥反應(yīng)工程基礎(chǔ)與設(shè)備第一節(jié)反應(yīng)工程基礎(chǔ)（背景知識）

反應(yīng)速率：單位時間、單位反應(yīng)區(qū)中物質(zhì)量的變化（反應(yīng)量或產(chǎn)物的生成量）。反應(yīng)體積：固相、液相或催化劑的堆體積反應(yīng)表面積：氣固相催化反應(yīng)中催化劑的內(nèi)表面積或非均相反應(yīng)中的相界面積反應(yīng)系統(tǒng)的質(zhì)量：固體或催化劑的質(zhì)量反應(yīng)區(qū)1.1.1反應(yīng)速率[1]

化學(xué)反應(yīng)動力學(xué)研究（排除傳遞過程影響的）化學(xué)反應(yīng)速率的快慢和反應(yīng)進(jìn)行的方式，討論反應(yīng)本身的速率變化規(guī)律和反應(yīng)機(jī)理。生物反應(yīng)動力學(xué)還要基于影響反應(yīng)的生物量進(jìn)行研究，生物量在發(fā)酵過程中是變化的。因此，比化學(xué)反應(yīng)動力學(xué)要復(fù)雜。[1]羅康碧、羅明河、李滬萍編著反應(yīng)工程原理，北京，科學(xué)出版社，2005年版（2-1）第五頁，共三十七頁，2022年，8月28日第二章制藥反應(yīng)工程基礎(chǔ)與設(shè)備第一節(jié)反應(yīng)工程基礎(chǔ)（背景知識）化學(xué)以及生物反應(yīng)動力學(xué)1.1.1反應(yīng)速率(1)間歇過程反應(yīng)期間沒有物料進(jìn)出反應(yīng)速率以單位時間內(nèi)單位反應(yīng)體積中組分i的物質(zhì)量的變化量來表示：riV

組分i的單位體積反應(yīng)速率，kmol/(m3·h)或mol/(L·s)V

反應(yīng)體積，m3

或Lni組分i的瞬間量，kmol或molt

反應(yīng)時間，h或s（2-2）對間歇均相恒容反應(yīng)有對間歇多相反應(yīng)體系，反應(yīng)僅在相界面上發(fā)生，有對間歇流固相反應(yīng)體系，反應(yīng)區(qū)可用單位質(zhì)量固體（催化劑）表示，有（2-3.1）（2-3.2）（2-3.3）第六頁，共三十七頁，2022年，8月28日第二章制藥反應(yīng)工程基礎(chǔ)與設(shè)備第一節(jié)反應(yīng)工程基礎(chǔ)（背景知識）化學(xué)以及生物反應(yīng)動力學(xué)1.1.1反應(yīng)速率（2）連續(xù)過程反應(yīng)期間物料同時連續(xù)進(jìn)出，穩(wěn)態(tài)下物料在反應(yīng)器內(nèi)沒有積累，反應(yīng)體系中某一微元內(nèi)的溫度、濃度等參數(shù)不隨時間而變。

反應(yīng)速率以單位反應(yīng)體積中（或單位反應(yīng)面積及單位質(zhì)量固體或催化劑上）某一反應(yīng)組分的摩爾流量的變化來表示：(2-4.2)(2-4.1)(2-4.3)式中，F(xiàn)i

-組分i的摩爾流量，mol/s或mol/h；VR

-反應(yīng)體積，m3

與間歇過程的反應(yīng)時間不同，在連續(xù)過程引入空間時間（停留時間、接觸時間）概念：τ＝Fi

/Q0Q0

–進(jìn)入反應(yīng)器原料混和物的體積，m3/s(2-5)

第七頁，共三十七頁，2022年，8月28日第二章制藥反應(yīng)工程基礎(chǔ)與設(shè)備第一節(jié)反應(yīng)工程基礎(chǔ)（背景知識）

依化學(xué)計(jì)量式（2-6），可用不同組分表示反應(yīng)速率(其中的ai是A、B或S、R的計(jì)量系數(shù))（2-6）

化學(xué)計(jì)量方程僅表示由于反應(yīng)而引起的各個參與反應(yīng)的物質(zhì)之間量的變化關(guān)系，方程本身與反應(yīng)的實(shí)際歷程無關(guān)，同時規(guī)定各計(jì)量數(shù)之間不應(yīng)含有除1以外的任何公因子。實(shí)際反應(yīng)投料比經(jīng)常不是按計(jì)量式確定的！這樣會改變物料的濃度，會影響反應(yīng)速度，有時會改變反應(yīng)的選擇性。化學(xué)以及生物反應(yīng)動力學(xué)1.1.2化學(xué)反應(yīng)速率方程第八頁，共三十七頁，2022年，8月28日第二章制藥反應(yīng)工程基礎(chǔ)與設(shè)備第一節(jié)反應(yīng)工程基礎(chǔ)（背景知識）化學(xué)以及生物反應(yīng)動力學(xué)1.1.2化學(xué)反應(yīng)速率方程速率常數(shù)：（2-7）（2-8）

對于不可逆的基元反應(yīng)，化學(xué)反應(yīng)速率與濃度等參數(shù)之間的關(guān)系或濃度等參數(shù)與時間關(guān)系-化學(xué)反應(yīng)的速率方程（rateequation）可直接由質(zhì)量作用定律表示：事實(shí)上，絕大多數(shù)反應(yīng)都是非基元反應(yīng)，式（2-7）可表示為：

式（2-8）中的產(chǎn)物級數(shù)是負(fù)值。同時，非基元反應(yīng)可分解為若干個基元反應(yīng)，由反應(yīng)機(jī)理導(dǎo)出該反應(yīng)的速率方程。

關(guān)于可逆反應(yīng)、自催化反應(yīng)以及平行反應(yīng)、連串反應(yīng)和并列反應(yīng)等的反應(yīng)速率方程式形式可參見有關(guān)化學(xué)反應(yīng)工程教科書或?qū)Ｖ?.朱炳辰，化學(xué)反應(yīng)工程，北京，化學(xué)工業(yè)出版社，20012.OLevenspiel.ChemicalReactionEngineering.ThirdEdition.JohnWiley&Sons,Inc,化學(xué)工業(yè)出版社，2002，影印版第九頁，共三十七頁，2022年，8月28日第二章制藥反應(yīng)工程基礎(chǔ)與設(shè)備第一節(jié)反應(yīng)工程基礎(chǔ)（背景知識）同樣可用式（2-2）描述耗氧發(fā)酵過程的反應(yīng)速度：（2-9）

由于生物反應(yīng)中的化學(xué)計(jì)量系數(shù)具有不確定性，通常難以得到嚴(yán)格意義上的反應(yīng)速率。對生物反應(yīng)過程來說，常用比消耗或比形成速率，尤其是具有自我催化性質(zhì)的發(fā)酵過程。比速率是一個相對速度，它與生物量（以細(xì)胞干重表示）或有催化活性物質(zhì)量（如酶量）有密切的關(guān)系。化學(xué)以及生物反應(yīng)動力學(xué)1.1.3生物反應(yīng)速率方程

在生物發(fā)酵過程中，細(xì)胞在利用各種底物（原料）進(jìn)行自身繁殖的同時生產(chǎn)各類產(chǎn)品。對于耗氧發(fā)酵，通?？捎脦в谢瘜W(xué)計(jì)量系數(shù)νi的反應(yīng)方程表示：細(xì)胞生長的比速率：底物消耗的比速率：對O2產(chǎn)物形成的比速率：對CO2對熱（2-10.1）（2-10.2）（2-10.3）

細(xì)胞反應(yīng)過程本質(zhì)是復(fù)雜的酶催化反應(yīng)體系。細(xì)胞如同一微小的反應(yīng)容器，原料中的反應(yīng)物透過細(xì)胞周圍的細(xì)胞壁和細(xì)胞膜，進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，在酶的作用下進(jìn)行催化反應(yīng)，把反應(yīng)物轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物，接著這些產(chǎn)物又被釋放出來。細(xì)胞的生長過程包括下列階段：延遲期、指數(shù)生長期、減速期、靜止期和衰亡期。每階段都有自己的動力學(xué)特點(diǎn)，尤以指數(shù)生長期和減速期最為重要。第十頁，共三十七頁，2022年，8月28日第二章制藥反應(yīng)工程基礎(chǔ)與設(shè)備第一節(jié)反應(yīng)工程基礎(chǔ)（背景知識）化學(xué)以及生物反應(yīng)動力學(xué)1.1.3生物反應(yīng)速率方程（1）細(xì)胞生長速率（2-11.1）

當(dāng)體系中，只有一種限制性基質(zhì)，而不存在其他限制生長因素時，細(xì)胞比生長速率－μ為此限制性基質(zhì)濃度的函數(shù)，這就是Monod方程(1950年）:（2-11.2）A.游離細(xì)胞生長速率方程：

連續(xù)（2-11.3）式（2－11）中D是稀釋率，單位時間內(nèi)流加培養(yǎng)液與發(fā)酵罐中液體體積之比。D的倒數(shù)即空間時間或停留時間τ。

B.

固定化細(xì)胞生長速率方程：（2-12.1）式（2－12）中下標(biāo)s和f分別表示固定在載體上的細(xì)胞和游離的細(xì)胞。稀釋只會影響游離細(xì)胞，對固定在載體上的細(xì)胞無影響。間歇連續(xù)（2-12.2）間歇Monod方程的基本假設(shè)如下：

a.細(xì)胞的生長為均衡式生長（唯一變量是細(xì)胞的濃度）；

b.培養(yǎng)基中只有一種基質(zhì)是生長限制性基質(zhì)，其他組分為過量，不影響細(xì)胞的生長；

c.細(xì)胞的生長視為簡單的單一反應(yīng)，細(xì)胞得率為一常數(shù)。第十一頁，共三十七頁，2022年，8月28日第二章制藥反應(yīng)工程基礎(chǔ)與設(shè)備第一節(jié)反應(yīng)工程基礎(chǔ)（背景知識）化學(xué)以及生物反應(yīng)動力學(xué)1.1.3生物反應(yīng)速率方程（2）產(chǎn)酶速率方程

﹡細(xì)胞中產(chǎn)酶速率決定于細(xì)胞中的mRNA的濃度和細(xì)胞的比生長速率，即M細(xì)胞中mRNA的濃度（mol/L),Ec

細(xì)胞中酶的濃度（IU/L)

郭勇主編，酶工程，中國輕工出版社，北京1995，P50-62

工業(yè)生產(chǎn)過程，通常從整個發(fā)酵系統(tǒng)來研究并確定產(chǎn)酶動力學(xué)（宏觀產(chǎn)酶動力學(xué)或稱非結(jié)構(gòu)動力學(xué)），即研究群體細(xì)胞的產(chǎn)酶速率。式（2-13）中，α

生長偶聯(lián)的比產(chǎn)酶系數(shù)（IU/gDWcell)、β

非生長偶聯(lián)的比產(chǎn)酶速率（h-1IU/gDWcell)、E

酶濃度（IU/L)。（2-13）游離細(xì)胞產(chǎn)酶速率方程可表達(dá)為：固定化細(xì)胞產(chǎn)酶速率方程：（2-14）式（2－14）中，εs和εf＝αμ＋β分別為固定在載體上細(xì)胞的和游離細(xì)胞的比產(chǎn)酶速率。同步合成型的酶產(chǎn)酶速率與細(xì)胞生長速率偶聯(lián)。非生長偶聯(lián)比產(chǎn)酶速率β＝0。中期合成型的酶屬于特殊的生長偶聯(lián)，產(chǎn)酶速率與A的相同。當(dāng)有阻遏物存在時，α＝0；只有在解除阻遏后，才開始酶的合成。C.滯后合成型的酶屬于生長偶聯(lián)型，生長偶聯(lián)型的比產(chǎn)酶速率α＝0。D.延續(xù)合成型的酶，細(xì)胞生長期和平衡期均可產(chǎn)酶，是部分生長偶聯(lián)型，即產(chǎn)酶速率方程式（2－13）。第十二頁，共三十七頁，2022年，8月28日第二章制藥反應(yīng)工程基礎(chǔ)與設(shè)備第一節(jié)反應(yīng)工程基礎(chǔ)（背景知識）化學(xué)以及生物反應(yīng)動力學(xué)1.1.3生物反應(yīng)速率方程（3）生物催化反應(yīng)速率方程

盡管M-M有些不足，但在很寬的范圍內(nèi)，真實(shí)反應(yīng)器能用這類簡單的動力學(xué)方程描述；并且所有動力學(xué)參數(shù)都可以在圖上得到表示。

歐陽平凱等譯，[德]安吉斯.李斯等著，生物工業(yè)轉(zhuǎn)化過程，化學(xué)工業(yè)出版社，北京，2008，P96-100

就象化學(xué)反應(yīng)速率一樣，生物反應(yīng)速率也可表示為不同反應(yīng)組分濃度的函數(shù)。

對單一底物而言，M-M（先Michaelis&Menten1913快速平衡假說,后Briggs&Haldane1925穩(wěn)態(tài)假說)方程是最常用的。（2-16.1）對簡單的雙底物反應(yīng)：（2-15）（2-16.2）

生物催化劑通常是指完整的細(xì)胞（集中了全部必需的輔助因子及一系列的酶）或一種酶。式中KM的單位與S的單位相同。當(dāng)V=Vm/2時，KM=S。第十三頁，共三十七頁，2022年，8月28日第二章制藥反應(yīng)工程基礎(chǔ)與設(shè)備第一節(jié)反應(yīng)工程基礎(chǔ)（背景知識）2非牛頓流體及其流變特性

制藥工業(yè)過程中，有很多過程是在溶液中進(jìn)行的，流體的特性對三傳過程與結(jié)果影響很大，必須有足夠的重視。流體在剪切力的作用下將產(chǎn)生連續(xù)不斷的變形以抵抗外力，這就是流體粘性的表現(xiàn)。任何液體在流動過程中都可產(chǎn)生兩種速度梯度場，橫向速度梯度場和縱向速度梯度場，對應(yīng)的流動分別稱為剪切流動和拉伸流動，相應(yīng)的粘度分別為剪切粘度和拉伸粘度。

對于牛頓流體在一定溫度下μ為常數(shù)，稱為流體的粘度系數(shù)，或稱剪切粘度，習(xí)慣簡稱粘度(單位NS/m2、1P=100cP、1cP=1/1000NS/m2)。

（2-17）

第十四頁，共三十七頁，2022年，8月28日真實(shí)流體可分為：牛頓型和非牛頓型兩類。非牛頓流體分為：非依時性(Time-independence)的和依時性(Time-dependence)的非依時性非牛頓流體包括：①假塑性(pseudoplastic)和脹塑性(dilatant)流體②賓漢塑性(Binghamplastic)、屈服－假塑性(yield-pseudoplastic)和屈服－脹塑性(yield-dilatant)流體③其它依時性非牛頓流體包括：①觸變性(Thixotropic)流體②震凝性(Rheopectic)流體③粘彈性(Voscoelastic)流體

流體是由大量的、不斷作熱運(yùn)動而且無固定平衡位置的分子構(gòu)成的，它的基本特征是沒有一定的形狀和具有流動性。2非牛頓流體的流變特性1.2.1非牛頓流體的分類第二章制藥反應(yīng)工程基礎(chǔ)與設(shè)備第一節(jié)反應(yīng)工程基礎(chǔ)（背景知識）2非牛頓流體及其流變特性1.2.1非牛頓流體的分類第二章制藥反應(yīng)工程基礎(chǔ)與設(shè)備第一節(jié)反應(yīng)工程基礎(chǔ)（背景知識）第十五頁，共三十七頁，2022年，8月28日

對于非牛頓流體，即使在穩(wěn)態(tài)剪切流中，也需要3個(不多于3個)獨(dú)立的物質(zhì)函數(shù)才能描述其流變行為。這3個物質(zhì)函數(shù)是：剪切粘度函數(shù)μ(γ)，第一法向應(yīng)力系數(shù)N1和第二法向應(yīng)力系數(shù)N2。即

因而，非牛頓流體具有一系列區(qū)別于牛頓流體的奇特物理力現(xiàn)象，比如擠出脹大、爬竿效應(yīng)和次生流（由主流引起的另一種伴隨的流動）（均因?yàn)榉桥ｎD流體運(yùn)動時存在的法向應(yīng)力差所致）、無管虹吸（因?yàn)榉桥ｎD流體具有高無量綱化拉伸粘度，輕微凝膠體系等很容易出現(xiàn)）、剪切變稀等。2非牛頓流體及其流變特性1.2.2非牛頓流體的流變特性第二章制藥反應(yīng)工程基礎(chǔ)與設(shè)備第一節(jié)反應(yīng)工程基礎(chǔ)（背景知識）（2-18.1）（2-18.2）（2-18.3）

非牛頓流體μ是個變數(shù)，μ隨剪切速率、剪切應(yīng)力τ或時間的變化而變化。2個法向應(yīng)差也可能不等于零，粘彈性流體的拉伸粘度較大。定義非牛頓流體的黏度等于剪切應(yīng)力與剪切速率之比值，稱為表觀黏度。以μa

表示：（2-18.4）謝元彥，楊海林，阮建明.流變學(xué)的研究及其應(yīng)用，粉末冶金材料科學(xué)與工程，2010,15(1):1-7第十六頁，共三十七頁，2022年，8月28日k和n為非牛頓參數(shù)。n亦稱為非牛頓指數(shù)，k亦稱為稠度系數(shù)，k

越大，流體就越稠?！駥?<n<1，假塑性流體，n值越小，流體的非牛頓特性越明顯。羧甲基纖維素(0.25%的n=0.943)、PVA（2.5％的n=0.952)、黃原膠的水溶液，青霉、曲霉、鏈霉菌的培養(yǎng)液也表現(xiàn)假塑性流動特性，還有一些生產(chǎn)多糖的微生物發(fā)酵液以及高濃度的植物細(xì)胞懸浮液等也呈假塑性流動特性。●對n>1，脹塑性流體，n值越大，流體的非牛頓特性越明顯。如淀粉的漿液，但在發(fā)酵液中較少見。第二章制藥反應(yīng)工程基礎(chǔ)與設(shè)備第一節(jié)反應(yīng)工程基礎(chǔ)（背景知識）2非牛頓流體及其流變特性1.2.2非牛頓流體的流變特性①假塑性和脹塑性流體(Ostwallpowerlawmodel)（2-19）第十七頁，共三十七頁，2022年，8月28日對于某些非牛頓流體，在一個常壓梯度作用下，通過橢圓形截面的管子流動時，不可能是直線流動，實(shí)驗(yàn)和理論都已證明，存在如圖3所示的關(guān)于橢圓兩軸線對稱的環(huán)流-次生流。次生流是否出現(xiàn)，取決于第二法向應(yīng)力差N2，當(dāng)N2=0時，不會產(chǎn)生次生流；但當(dāng)N2≠0時，并不一定就存在次生流。由圖4可以看出，當(dāng)流動由層流轉(zhuǎn)變?yōu)橥牧鲿r，流線變密，流量增加，出現(xiàn)減阻現(xiàn)象。湍流減阻可以使流量增大，對傳熱、傳質(zhì)有利。例如：在消防水中添加少量聚乙烯氧化物，可使消防車水龍頭噴出的水的揚(yáng)程提高一倍以上。對于水工建筑、水電站建筑中的氣蝕和水錘等特殊現(xiàn)象，用高聚物添加劑可以減輕其破壞作用。第十八頁，共三十七頁，2022年，8月28日●0<n<1，屈服-假塑性流體(如1-5％的卡波末，一些發(fā)酵液）。●

n>1的屈服-脹塑性極少見。

俞路和白鳳武研究發(fā)現(xiàn)：絮凝酵母在低質(zhì)量濃度時懸浮液流變指數(shù)接近1可近似為牛頓性流體,隨著顆粒質(zhì)量濃度的增大,懸浮液流變行為發(fā)生了改變,由假塑性流體向屈服假塑性流體轉(zhuǎn)變。第二章制藥反應(yīng)工程基礎(chǔ)與設(shè)備第一節(jié)反應(yīng)工程基礎(chǔ)（背景知識）②屈服性流體俞路,白鳳武，絮凝顆粒酵母懸浮液流變特性比較分析，化學(xué)工程，2010，38（6）：71-74（2-20）1.2非牛頓流體及其流變特性1.2.2非牛頓流體的流變特性●當(dāng)迫使流體流動的剪切應(yīng)力低于屈服點(diǎn)值τy時，不發(fā)生流動，超過這個值時可產(chǎn)生牛頓型或非牛頓型的流動，τy稱為屈服應(yīng)力。第十九頁，共三十七頁，2022年，8月28日第二章制藥反應(yīng)工程基礎(chǔ)與設(shè)備第一節(jié)反應(yīng)工程基礎(chǔ)（背景知識）③Bingham和Casson塑性流體Bingham塑性流體,如牙膏、中藥浸膏、潤滑脂及一些高聚物濃溶液。對血液、熔化的巧克力等，符合Casson塑性流體流動行為（2-21）（2-22）2非牛頓流體及其流變特性1.2.2非牛頓流體的流變特性④觸變性和震凝性流體●觸變性流體：流體的黏度不隨剪切速率變化，而且在恒定的剪切速率下，它的黏度隨時間的推移而下降，并達(dá)到一個常數(shù)值。當(dāng)剪切停止后，黏度可以恢復(fù)到最初的黏度值。某些典型的原油以及某些粘土懸浮液、中藥的凝膠、糊狀物等。易與假塑性流體混淆。●震凝性流體：具有與觸變性流體相反的行為，表觀粘度隨時間而增大，震凝性體系很少。已發(fā)現(xiàn)分子量2000的飽和聚酯就是震凝性流體。●識別方法：觸變滯后曲線，連續(xù)增加剪切速率然后連續(xù)地降低剪切速率，受到的剪切作用不同而不能重合。第二十頁，共三十七頁，2022年，8月28日第二章制藥反應(yīng)工程基礎(chǔ)與設(shè)備第一節(jié)反應(yīng)工程基礎(chǔ)（背景知識）●粘彈性流體：根據(jù)流動和變形特征分為純粘性流體和粘彈性流體。純粘性流體在外力作用下發(fā)生的流動是一種不可逆形變。與粘性流體的主要區(qū)別在于外力消除后產(chǎn)生部分應(yīng)變回復(fù)。粘彈性流體除粘度函數(shù)與剪切持續(xù)時間有關(guān)外，在剪切流動中還表現(xiàn)出法向應(yīng)力差效應(yīng)。粘彈性流體則兼具粘性和彈性，在外力作用下，既可產(chǎn)生不可逆形變，也可產(chǎn)生可回復(fù)形變—彈性形變。⑤粘彈性流體2非牛頓流體及其流變特性1.2.2非牛頓流體的流變特性第二十一頁，共三十七頁，2022年，8月28日●工藝操作的優(yōu)化①工藝時間的優(yōu)化化學(xué)合成反應(yīng)過程、生物發(fā)酵過程以及藥物制劑的配制過程，流體流變類型的改變通常意味著過程接近尾聲或已結(jié)束。尤其在化學(xué)生物反應(yīng)過程，流體由牛頓轉(zhuǎn)變?yōu)榉桥ｎD型，并呈現(xiàn)屈服性或切力增稠等暗示著過程即將結(jié)束。②流體攪拌混合技術(shù)的優(yōu)化

利用過程中流體流變行為的改變的信息和非牛頓流體的流變性質(zhì)，可在反應(yīng)或發(fā)酵前期采用高速攪拌達(dá)到理想的傳質(zhì)效果；而在反應(yīng)或發(fā)酵后期保持高的攪拌轉(zhuǎn)速是無意義的，甚至是不利的，此階段采用低速并輔之返混措施則更有利過程的進(jìn)行?！駭嚢杞Y(jié)構(gòu)的選擇與設(shè)計(jì)

①小分子的牛頓流體，各處的黏度是相等的②假塑性流體，假塑性越大對釜內(nèi)混合、攪拌、傳熱等方面影響愈明顯。槳葉附近的剪切速率最大、相應(yīng)的表觀黏度最小，遠(yuǎn)離槳葉的釜壁處黏度最大。選擇括壁式攪拌，或最大葉片式槳攪拌?！窦{米流體可大大提高對流換熱系數(shù)，固體納米呈現(xiàn)強(qiáng)化非牛頓體傳熱的特性。第二章制藥反應(yīng)工程基礎(chǔ)與設(shè)備第一節(jié)反應(yīng)工程基礎(chǔ)（背景知識）1.2非牛頓流體及其流變特性1.2.3非牛頓流體流變特性的利用第二十二頁，共三十七頁，2022年，8月28日●流體流變性的測量：旋轉(zhuǎn)黏度計(jì)對非牛頓流體最為合適?！裼捎诜桥ｎD流體的黏度是變化的，它的流變特性主要是通過實(shí)驗(yàn)測量流動曲線?！裢ㄟ^實(shí)驗(yàn)測得一系列數(shù)據(jù)為發(fā)酵設(shè)備的選型、結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、放大規(guī)律和操作條件優(yōu)化提供工程參數(shù)。

利用NDJ-1旋轉(zhuǎn)黏度計(jì)測量,經(jīng)式(1)和式(計(jì)算流變參數(shù)。依據(jù)被測物黏度不同,黏度計(jì)分別配置了5個半徑不同的轉(zhuǎn)子,因而隨著被測物黏度的變化剪切應(yīng)變率測定數(shù)值范圍會改變第二章制藥反應(yīng)工程基礎(chǔ)與設(shè)備第一節(jié)反應(yīng)工程基礎(chǔ)（背景知識）1.2非牛頓流體及其流變特性1.2.3非牛頓流體流變性的測量式中:τ為剪切力，Pa;.γ為剪切速率，s-1；M為摩擦力矩；h為外試筒高度，m；N為轉(zhuǎn)速，r/min；r1，r2分別為內(nèi)外試筒半徑，m。（2-23.1）（2-23.2）第二十三頁，共三十七頁，2022年，8月28日第二章制藥反應(yīng)工程基礎(chǔ)與設(shè)備第一節(jié)反應(yīng)工程基礎(chǔ)（背景知識）1.3反應(yīng)器內(nèi)流體的流動與混合

制藥工業(yè)常用的反應(yīng)器主要有：釜式、管式和塔式反應(yīng)器以及流化床和固定床反應(yīng)器等。反應(yīng)器內(nèi)流體的流動模型：平推流（柱塞流、理想置換）型，理想混合流型和中間流型。

制藥工業(yè)的反應(yīng)器及提取分離設(shè)備均是一個復(fù)雜的系統(tǒng)，在其中進(jìn)行反應(yīng)的同時有傳熱、傳質(zhì)、擴(kuò)散和摩擦（碰撞）等物理過程存在，要求安全和可控的。在大的容器中，反應(yīng)物的混合、流動分布、停留時間分布以及提高多孔催化劑表面的有效利用有同樣重要。任一過程可以受這些因素中的某一或多種因素的作用。1.3.1反應(yīng)器內(nèi)流體的流動柱塞流理想混合流中間流第二十四頁，共三十七頁，2022年，8月28日第二章制藥反應(yīng)工程基礎(chǔ)與設(shè)備第一節(jié)反應(yīng)工程基礎(chǔ)（背景知識）1.3反應(yīng)器內(nèi)流體的流動與混合1.3.1反應(yīng)器內(nèi)流體的流動●

PFR中的流體理想置換型，物料沿著流動方向逐段向前移動，沒有軸向混合，象活塞一樣向前移動。特點(diǎn)：流體微元通過反應(yīng)器的停留時間相同，沒有返混現(xiàn)象；反應(yīng)器中流體的組成和溫度沿著管程或軸向而遞變，即在管子的軸向存在濃度梯度、溫度梯度等；但管程中每一個點(diǎn)上，流體的組成和溫度在時間的進(jìn)程中是不變的，即在管子的徑向上是充分混合的，無梯度。●

CSTR中的流體流動為理想混合型，特點(diǎn)：物料在反應(yīng)器內(nèi)完成混合，反應(yīng)器各點(diǎn)的物料組成和溫度都相同，且等于出口流的組成和溫度；物料微元在反應(yīng)器內(nèi)的停留時間不同。●大多數(shù)真實(shí)反應(yīng)器中的流體流動為中間流型，它存在著部分返混現(xiàn)象。

反應(yīng)器的近似處理根據(jù)計(jì)算，由于攪拌而達(dá)到混合所需要的時間較之物料通過容器的平均停留時間要短得多，故常把帶攪拌的釜式反應(yīng)器認(rèn)為是理想混合反應(yīng)器管式、固定床催化反應(yīng)器的軸向擴(kuò)散作用不大，形成的返混程度很小，通常可把它近似地考慮為平推流反應(yīng)器。

第二十五頁，共三十七頁，2022年，8月28日第二章制藥反應(yīng)工程基礎(chǔ)與設(shè)備第一節(jié)反應(yīng)工程基礎(chǔ)（背景知識）1.3反應(yīng)器內(nèi)流體的流動與混合1.3.2反應(yīng)器內(nèi)流體的混合(1)反應(yīng)器內(nèi)流體的混合狀態(tài)●從混合的尺度來看，可分為微觀混和宏觀混合兩種。當(dāng)流體的混合尺度不顯示這兩種極端的行為時則稱之為部分分隔流體。微觀流體不顯示分隔，微觀流體相當(dāng)于單個分子，它在流體內(nèi)可以自由移動，并與流體中的其它分子相互接觸和混合。微觀流體的反應(yīng)是分子間的碰撞，因此，鄰近分子的情況會影響轉(zhuǎn)化程度．而宏觀流體則顯示完全分隔，但是真實(shí)流體則顯示出部分分隔，其分隔程度的大小取決于流體的性質(zhì)和產(chǎn)生混合情況。

注意流體的混合尺度與設(shè)備的尺度相關(guān)。a.當(dāng)流入反應(yīng)器內(nèi)的物料在較平均停留時間短得多的時間內(nèi)，達(dá)到分子級的分散，任一特定分子的周圍沒有與其同時進(jìn)入的分子，這種混合稱之為微觀混合，這種流體稱之微觀流體。b.當(dāng)進(jìn)入反應(yīng)器的流體以微元的尺度均一地分布，且這些微元中同時進(jìn)入的各分子永遠(yuǎn)保持在一起，也就是微元之間相互沒有影響和作用，這種混合稱之為宏觀混合(也稱為完全分隔)，這種流體稱之為宏觀流體。

微觀混合（I）----流入的流體按分子尺度進(jìn)行分散（II）---釜內(nèi)組成的分子尺度上是均一的（III）--出口流體組成與釜內(nèi)組成相一致

宏觀混合（I）----流入的流體按具有不同組成的流體微元尺度狀態(tài)進(jìn)行分散（II）---任何時間釜內(nèi)組成的平均值是相同的，但各流體的微元組成是不一樣的，微元間沒有相互作用（III）--出口流是各種組成的流體微元的聚集第二十六頁，共三十七頁，2022年，8月28日第二章制藥反應(yīng)工程基礎(chǔ)與設(shè)備第一節(jié)反應(yīng)工程基礎(chǔ)（背景知識）1.3反應(yīng)器內(nèi)流體的流動與混合1.3.2反應(yīng)器內(nèi)流體的混合(1)反應(yīng)器內(nèi)流體的混合狀態(tài)●從混合的對象來看

a.具有相同年齡的流體微元間的混合。如間歇式反應(yīng)器流體微元的混合，其流體微元在釜內(nèi)的停留時間是相同的。

b.不同年齡的流體微元的混合，稱之為返混，或稱為逆向混合。這里指的逆向主要是指的時間(time)概念上的逆向，而不是指空間（space)上的逆向。

返混是連續(xù)化操作的伴生現(xiàn)象，兩種連續(xù)理想反應(yīng)器的返混情況處于兩種極端狀態(tài)：a.在平推流反應(yīng)器中，流體象活塞一樣向前運(yùn)動，不存在著任何返混b.在理想混合反應(yīng)器中，物料的停留時間有長有短，這些具有不同停留時間的物料由于受攪拌的作用，其返混程度達(dá)到最大c.實(shí)際反應(yīng)器流體流動的返混程度介于這兩種理想反應(yīng)器之間第二十七頁，共三十七頁，2022年，8月28日第二章制藥反應(yīng)工程基礎(chǔ)與設(shè)備第一節(jié)反應(yīng)工程基礎(chǔ)（背景知識）

(2)反應(yīng)器內(nèi)流體混合的成因

由于液體中的分子擴(kuò)散速度很慢，故流體的混合在很大程度上受主流及湍動的影響，而主要影響因素則是主流的速度。當(dāng)主流為層流狀態(tài)時，垂直于流動方向物料的分散只能靠擴(kuò)散來進(jìn)行。對于液體，特別是粘滯性液體，分子擴(kuò)散的速度是很慢的，使得反應(yīng)器中存在不同濃度的區(qū)域，流體呈分隔狀態(tài)－宏觀流體。這種現(xiàn)象常見于發(fā)酵過程、高分子溶液配制與藥物制劑過程以及工業(yè)上的層流流動反應(yīng)器中。當(dāng)主流以呈湍流狀態(tài)時，主流流動與速度的漲落使得流體微元在各個方向擴(kuò)散混合，并且主流速度越大，物料的混合和分散程度就越接近于微觀混合。連續(xù)攪拌反應(yīng)器中攪拌反應(yīng)器中主流以呈湍流狀態(tài)為多，流體的流動與混合是由進(jìn)料的噴射效應(yīng)以及機(jī)械攪拌所造成的，通常機(jī)械攪拌是造成混合的主要因素。1.3反應(yīng)器內(nèi)流體的流動與混合1.3.2反應(yīng)器內(nèi)流體的混合第二十八頁，共三十七頁，2022年，8月28日第二章制藥反應(yīng)工程基礎(chǔ)與設(shè)備第一節(jié)反應(yīng)工程基礎(chǔ)（背景知識）

(2)反應(yīng)器內(nèi)流體混合的成因

就連續(xù)攪拌反應(yīng)器中的混合而言，其混合可視為三個不同部分所組成：一是因攪拌器的旋轉(zhuǎn)而造成的液體的流通或循環(huán)，稱之為主流，使得整個反應(yīng)器中的物料引起湍動而混合。二是在較小的范圍中因攪拌器的剪切或進(jìn)料的噴射而引起的湍動使物料分散成微團(tuán)（或小滴）。三是分子擴(kuò)散，是均勻化的最后步驟。1.3反應(yīng)器內(nèi)流體的流動與混合1.3.2反應(yīng)器內(nèi)流體的混合﹡一般地，混合程度隨攪拌轉(zhuǎn)速的增加而增加，在同樣轉(zhuǎn)速下，比較斜槳式、平槳式和螺旋槳式攪拌器，其混合程度則依次減弱。在一定轉(zhuǎn)速下，混合將因進(jìn)料速率的加大而增強(qiáng)。另外，進(jìn)出料口的位置與攪拌器的距離也對混合有所影響，進(jìn)料位置以靠近攪拌器為宜，這種物料一進(jìn)入反應(yīng)器立即能得到分散及混合。

否則反應(yīng)器中由進(jìn)口至攪拌器間會存在一股高濃度的平推流區(qū)域．出料口位置則應(yīng)遠(yuǎn)離攪拌器和進(jìn)料口，這樣可以減少短路的影響，使得反應(yīng)器中物料停留時間分布的離散程度較小。第二十九頁，共三十七頁，2022年，8月28日（3）反應(yīng)器內(nèi)流體返混的成因一、由不均勻的速度分布引起，如流動過程中有死角和溝流以及粘性流體在管式反應(yīng)器作層流流動時，均使流體的停留時間不同而造成返混二、由物料的流動方向相反的運(yùn)動引起，如連續(xù)釜式反應(yīng)器的攪拌作用和管式反應(yīng)器的分子擴(kuò)散、渦流擴(kuò)散而引起的速度波動，以致有不均勻的速度剖面而形成返混。一般說來，由反應(yīng)器的形狀和內(nèi)部結(jié)構(gòu)關(guān)系引起流體的溝流、（停滯）死角等非理想流動所引起的返混十分嚴(yán)重。

非牛頓流體流動過程中的次生流、以及高粘性流體循環(huán)流動形成的層流都會引起返混。

對固定化酶或固定化細(xì)胞（包括各類菌）生物反應(yīng)器，存在因固定化結(jié)構(gòu)對流體的吸附以及分子在其中的擴(kuò)散作用而形成的返混。連續(xù)操作過程，各流體元的停留時間：在PFR中是相同的，在CSTR中是不相同的；實(shí)際的生化反應(yīng)器中（流體是非理想流動的）是不相同的。間歇操作過程，因在一個封閉系統(tǒng)流動，故在BSTR中各流體元的停留時間是相同的，無返混問題。

第二章制藥反應(yīng)工程基礎(chǔ)與設(shè)備第一節(jié)反應(yīng)工程基礎(chǔ)（背景知識）1.3反應(yīng)器內(nèi)流體的流動與混合1.3.2反應(yīng)器內(nèi)流體的混合第三十頁，共三十七頁，2022年，8月28日第二章制藥反應(yīng)工程基礎(chǔ)與設(shè)備第一節(jié)反應(yīng)工程基礎(chǔ)（背景知識）1.3反應(yīng)器內(nèi)流體的流動與混合1.3.3停流時間分布

流體微元（粒子）停留時間是指流體微元（粒子）從進(jìn)入反應(yīng)器到離開反應(yīng)器所經(jīng)歷的時間。在不同的流動狀況下，同一時間點(diǎn)（瞬間）進(jìn)入反應(yīng)器的物料在反應(yīng)器內(nèi)的停留時間是各不相同的。即在該時間點(diǎn)進(jìn)入反應(yīng)器的物料離開反應(yīng)器的時間點(diǎn)不同，于是，就形成了的停留時間的某種分布。產(chǎn)生這種分布的原因主要是由于流體的摩擦而產(chǎn)生的流速分布不均勻、分子擴(kuò)散、湍流擴(kuò)散和對流、以及由于攪拌而產(chǎn)生的強(qiáng)制對流、溝流和反應(yīng)區(qū)內(nèi)的死角等所引起的物料主流方向相反的物料運(yùn)動。

反應(yīng)器內(nèi)各流體元的停留時間是否均一的程度可用停留時間的分布密度和分布函數(shù)來描述。第三十一頁，共三十七頁，2022年，8月28日（1）停留時間分布密度函數(shù)E(t)

當(dāng)物料以穩(wěn)定的流速流入設(shè)備而不發(fā)生化學(xué)變化時，在時間t

＝0時于瞬間dt進(jìn)入設(shè)備的流體元之中，具有停留時間為t到(t＋dt）之間的流體元的流出量dN占當(dāng)初(t

＝0)流入量N的分率為E(t)dt，即

第二章制藥反應(yīng)工程基礎(chǔ)與設(shè)備第一節(jié)反應(yīng)工程基礎(chǔ)（背景知識）1.3反應(yīng)器內(nèi)流體的流動與混合1.3.3停流時間分布t＋dtttE(t)停留時間分布密度函數(shù)E(t)分布曲線dN指的是具有停留時間t到t+dt之間的流體元流出量（2）停留時間分布函數(shù)F(t)當(dāng)物料以穩(wěn)定的流速流入設(shè)備而不發(fā)生化學(xué)變化時，在時間0到t之間進(jìn)入設(shè)備的流體元之中，具有停留時間0到t之間的流體元的流出量占流入量的分率為F(t)，即

當(dāng)時間無限長時，則

t＋dttdF(t)tF(t)停留時間分布函數(shù)F(t)曲線dt1.002-24.12-24.22-25.12-25.2第三十二頁，共三十七頁，2022年，8月28日（3）年齡分布密度函數(shù)I(t)

當(dāng)物料以穩(wěn)定的流速流入設(shè)備而不發(fā)生化學(xué)變化時，在時間t

＝0時于瞬間dt進(jìn)入設(shè)備的流體元之中，具有停留時間為t到(t＋dt）之間的流體元在設(shè)備中的存在量dN′占設(shè)備內(nèi)物流量N的分率為I(t)dt，即

所謂年齡是指進(jìn)入設(shè)備但還沒有離開的流體元，從進(jìn)入設(shè)備算起，到我們所考慮的瞬時為止，在設(shè)備內(nèi)一共停留的時間。所謂壽命是指流體元從進(jìn)入設(shè)備算起，到離開設(shè)備為止在設(shè)備內(nèi)總共停留的時間。故E(t)和F(t)均是都是壽命分布函數(shù)，I(t)是年齡分布函數(shù)。在入口處輸入示蹤物在出口處得到示蹤響應(yīng)，分為:階梯輸入得到的是F(t),脈沖輸入得到的是E(t)。第二章制藥反應(yīng)工程基礎(chǔ)與設(shè)備第一節(jié)反應(yīng)工程基礎(chǔ)（背景知識）1.3反應(yīng)器內(nèi)流體的流動與混合1.3.3停流時間分布2-26.12-26.2第三十三頁，共三十七頁，2022年，8月28日

②停留時間分布的離散度

用停留時間各值對平均停留時間的離差的平方的數(shù)學(xué)期望—方