化學(xué)致癌作用及其評(píng)價(jià)

化學(xué)致癌作用及其評(píng)價(jià)第一頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日目的與要求1.掌握基本概念2.掌握化學(xué)致癌物的分類3.掌握癌變多階段學(xué)說(shuō)4.熟悉化學(xué)致癌物的評(píng)定5.掌握哺乳動(dòng)物致癌試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本點(diǎn)6.了解化學(xué)致癌過(guò)程的阻斷第二頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日第一節(jié)概述第三頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日一、癌癥發(fā)病情況癌癥是一種全身性疾病。癌不但可以惡性膨脹，還能擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移，嚴(yán)重威脅人類健康和生命?！鞍┌Y正在成為人類第一殺手”。全世界每年因癌癥死亡的人數(shù)高達(dá)1000多萬(wàn)人。世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)表的資料指出，根據(jù)目前癌癥的發(fā)病趨勢(shì)，2020年全世界癌癥發(fā)病率將比現(xiàn)在增加50％，全球每年新增癌癥患者人數(shù)將達(dá)到1500萬(wàn)人。第四頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日一、癌癥發(fā)病情況目前全世界發(fā)病率最高的癌癥是肺癌，每年新增患者為120萬(wàn)人；其次是乳腺癌，每年新增大約100萬(wàn)名患者；隨后依次是腸癌(94萬(wàn)人)、胃癌(87萬(wàn)人)、肝癌(56萬(wàn)人)、宮頸癌(47萬(wàn)人)、食道癌(41萬(wàn)人)等。其中殺傷力最強(qiáng)的是肺癌、胃癌和肝癌，分別占癌癥死亡人數(shù)的17.8％、10.4％和8.8％。第五頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日一、癌癥發(fā)病情況人類癌癥有80%～90%由環(huán)境因素引起?；瘜W(xué)因素是人類腫瘤的主要病因，在環(huán)境因素引起的腫瘤中，其中80%以上為化學(xué)因素所致。第六頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日二、研究致癌物的歷史1775年——英國(guó)Pott陰囊癌（煤焦油）1895年——德國(guó)Rehn膀胱癌（染料廠）1915年——日本山極和市川試驗(yàn)性皮膚癌（煤焦油）1922年——英國(guó)Kennway動(dòng)物皮膚癌（多環(huán)芳烴）1954年——英國(guó)Case職業(yè)性膀胱癌（β-萘胺和聯(lián)苯胺）第七頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日三、相關(guān)基礎(chǔ)概念癌（cancer,carcinoma）：指組織或細(xì)胞擺脫了體內(nèi)平衡，相對(duì)自主生長(zhǎng)，不斷分裂而形成的危害機(jī)體的新生物。在毒理學(xué)中，“癌”的含義應(yīng)包括上皮的惡性變(癌)、間質(zhì)的惡性變(肉瘤)及良性腫瘤。

第八頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日三、相關(guān)基礎(chǔ)概念化學(xué)致癌作用(chemicalcarcinogenesis)：是指化學(xué)物質(zhì)引起正常細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化并發(fā)展成腫瘤的作用?；瘜W(xué)致癌物(chemicalcarcinogen)：是指具有化學(xué)致癌作用的化學(xué)物質(zhì)。第九頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日小結(jié)名詞解釋：

癌（carcinoma）化學(xué)致癌作用(chemicalcarcinogenesis)化學(xué)致癌物(chemicalcarcinogen)第十頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日第二節(jié)化學(xué)致癌物的分類第十一頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日一、按致癌作用機(jī)制分類（一）遺傳毒性致癌物(genotoxiccarcinogens)（二）非遺傳毒性致癌物(non-genotoxiccarcinogens)第十二頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日1.直接致癌物

(directcarcinogen)2.間接致癌物

(indirectcarcinogen)3.無(wú)機(jī)致癌物這類化學(xué)物質(zhì)進(jìn)入機(jī)體后，不需體內(nèi)代謝活化，其原型就可與遺傳物質(zhì)（主要是DNA）作用而誘導(dǎo)細(xì)胞癌變。這類化學(xué)致癌物為親電子劑，可與細(xì)胞大分子的親核中心發(fā)生共價(jià)結(jié)合。大多數(shù)有機(jī)致癌物本身不具有與細(xì)胞大分子的親核中心發(fā)生共價(jià)結(jié)合的能力，進(jìn)入機(jī)體后需經(jīng)過(guò)代謝活化生成親電子的活性代謝物，而作用于細(xì)胞大分子發(fā)揮致癌作用。此類致癌物稱為間接致癌物。有些無(wú)機(jī)元素由于其放射性而致癌，如氡、鈾、釙、鐳等。有些可能是親電子劑，但有些是通過(guò)選擇性改變DNA復(fù)制保真性，導(dǎo)致DNA的改變，如金屬鎳、鉻。（一）遺傳毒性致癌物(genotoxiccarcinogens)遺傳毒性致癌物進(jìn)入細(xì)胞后作用于遺傳物質(zhì)（主要是DNA），通過(guò)引起細(xì)胞基因的改變而發(fā)揮致癌作用。第十三頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日烷化劑第十四頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日第十五頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日1898年居里夫人發(fā)現(xiàn)了放射性元素釙和鐳是世界上第一位兩次諾貝爾獎(jiǎng)獲得者第十六頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日（一）遺傳毒性致癌物(genotoxiccarcinogens)1.直接致癌物

(directcarcinogen)2.間接致癌物

(indirectcarcinogen)前致癌物（precarcinogen）間接致癌物的原型。終致癌物（ultimatecarcinogen）代謝活化后形成的高活性的親電子物質(zhì)。近致癌物（proximatecarcinogen）有些化學(xué)物在體內(nèi)經(jīng)過(guò)代謝先轉(zhuǎn)變?yōu)榛瘜W(xué)性質(zhì)活潑但壽命短暫的中間形式，稱為近致癌物，近致癌物進(jìn)一步代謝活化成終致癌物。3.無(wú)機(jī)致癌物第十七頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日間接致癌物前致癌物近致癌物終致癌物第十八頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日（二）非遺傳毒性致癌物(non-genotoxiccarcinogens)這類物質(zhì)不直接作用于遺傳物質(zhì)。1.促長(zhǎng)劑2.內(nèi)分泌調(diào)控劑3.細(xì)胞毒劑4.過(guò)氧化物酶體增殖劑5.免疫抑制劑6.固態(tài)物質(zhì)7.助癌物第十九頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日（二）非遺傳毒性致癌物(non-genotoxiccarcinogens)1.促長(zhǎng)劑（promoter）促長(zhǎng)劑本身不能誘發(fā)腫瘤，只有作用于引發(fā)細(xì)胞才表現(xiàn)其致癌活性；通常是非致突變物，不與DNA發(fā)生反應(yīng)；促長(zhǎng)劑通常具有閾劑量。引發(fā)細(xì)胞：在引發(fā)劑的作用下發(fā)生了不可逆的遺傳性改變，但其表型可能正常，不具有自主生長(zhǎng)性，因此不是腫瘤細(xì)胞。第二十頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日（二）非遺傳毒性致癌物(non-genotoxiccarcinogens)2.內(nèi)分泌調(diào)控劑主要改變內(nèi)分泌系統(tǒng)平衡及細(xì)胞正常分化，常起促長(zhǎng)劑作用。雌激素：乙烯雌酚、雌二醇雄激素：睪酮抗甲狀腺物質(zhì)：硫脲、某些磺胺類藥物第二十一頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日（二）非遺傳毒性致癌物(non-genotoxiccarcinogens)3.細(xì)胞毒劑具有細(xì)胞毒性的化學(xué)物，可通過(guò)引起細(xì)胞死亡，導(dǎo)致細(xì)胞代償性增生而引發(fā)腫瘤。一些氯代烴類促癌劑的作用機(jī)理可能與細(xì)胞毒性作用有關(guān)。第二十二頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日（二）非遺傳毒性致癌物(non-genotoxiccarcinogens)4.過(guò)氧化物酶體增殖劑(peroxisomeproliferator)有一類化合物可引起肝臟過(guò)氧化物酶體增殖，稱之為過(guò)氧化物酶體增殖劑。已發(fā)現(xiàn)的過(guò)氧化物酶體增殖劑有降血脂藥物安妥明、增塑劑二-（2-乙基己基）鄰苯甲酸酯和有機(jī)溶劑1,1,2-三氯乙烯。有關(guān)過(guò)氧化物酶體增殖劑致癌機(jī)制尚未完全闡明，目前理論有：①引起氧化物酶體增多，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)氧自由基過(guò)量生成，造成DNA氧化損傷，而啟動(dòng)致癌過(guò)程；②通過(guò)短期“暴發(fā)”的DNA修復(fù)合成增強(qiáng)，導(dǎo)致細(xì)胞增殖；③通過(guò)激活受體介導(dǎo)的促有絲分裂作用。第二十三頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日（二）非遺傳毒性致癌物(non-genotoxiccarcinogens)5.免疫抑制劑主要對(duì)病毒誘導(dǎo)的惡性轉(zhuǎn)化起增強(qiáng)作用。硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤等免疫抑制劑或免疫血清均能使動(dòng)物和人發(fā)生白血病或淋巴瘤，但很少發(fā)生實(shí)體腫瘤。第二十四頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日（二）非遺傳毒性致癌物(non-genotoxiccarcinogens)6.固態(tài)物質(zhì)一些惰性物質(zhì)及金屬薄片可在嚙齒類動(dòng)物體內(nèi)的種植部位引發(fā)肉瘤，物理特性及表面積很大程度上決定了植入物的致癌能力。如塑料、石棉等。暴露于石棉纖維會(huì)引起惡性間皮瘤或呼吸系腫瘤，而其主要取決于石棉的晶體結(jié)構(gòu)而非其組分。第二十五頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日（二）非遺傳毒性致癌物(non-genotoxiccarcinogens)7.助癌物(cocarcinogen)指其單獨(dú)接觸無(wú)致癌性，但在接觸致癌物之前或同時(shí)接觸可增加腫瘤發(fā)生的一類化合物。芘在苯并（a）芘致皮膚腫瘤中起助癌作用，香煙煙霧中的兒茶酚和其他酚類化合物可能兼具促長(zhǎng)劑和助癌物的作用。

助癌作用的機(jī)制可涉及增強(qiáng)致癌物的吸收，增強(qiáng)間接致癌物的代謝活化或抑制致癌物的代謝解毒，耗竭內(nèi)源性結(jié)合反應(yīng)底物（如谷胱甘肽等），抑制DNA修復(fù)，促進(jìn)細(xì)胞增殖等。第二十六頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日二、按致癌作用證據(jù)分類（IARC分類）世界衛(wèi)生組織下屬機(jī)構(gòu)國(guó)際癌癥研究所（internationalagencyforresearchoncancer，IARC）根據(jù)對(duì)人類和對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌性資料，以及其他有關(guān)的資料進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)將環(huán)境致癌因素分為四組：組1，對(duì)人類是致癌物。組2，對(duì)人類是很可能或可能致癌物。組2A，對(duì)人類很可能（probably）是致癌物。組2B，對(duì)人類是可能(possible)致癌物。組3，現(xiàn)有的證據(jù)不能對(duì)人類致癌性進(jìn)行分類。組4，對(duì)人類可能是非致癌物。第二十七頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日二、按致癌作用證據(jù)分類（IARC分類）組1，對(duì)人類是致癌物。對(duì)人類致癌性證據(jù)充分者屬于本組。對(duì)人致癌性證據(jù)充分是指在致癌物和人癌癥發(fā)生之間有因果關(guān)系。第二十八頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日二、按致癌作用證據(jù)分類（IARC分類）組2，對(duì)人類是很可能或可能致癌物。指對(duì)人類致癌性證據(jù)有限，對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌性證據(jù)充分。

指對(duì)人類致癌性證據(jù)有限，對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌性證據(jù)并不充分；或指對(duì)人類致癌性證據(jù)不足，對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌性證據(jù)充分。組2B，對(duì)人類是可能(possible)致癌物。組2A，對(duì)人類很可能（probably）是致癌物。第二十九頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日二、按致癌作用證據(jù)分類（IARC分類）對(duì)人致癌性證據(jù)有限是指因果關(guān)系的解釋是可信的，但其他的解釋如偶然性、偏倚、混雜因素不能完全排除。對(duì)人致癌性證據(jù)不足（不充分）是指資料的性質(zhì)、一致性或統(tǒng)計(jì)學(xué)把握度不足以判斷因果關(guān)系或沒(méi)有對(duì)人致癌性的資料。第三十頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日二、按致癌作用證據(jù)分類（IARC分類）在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌性證據(jù)充分指確立了受試物與腫瘤發(fā)生率（惡性或惡性和良性腫瘤合計(jì)）增加的因果關(guān)系：①在兩種或兩種以上動(dòng)物；②一個(gè)物種但經(jīng)兩次或多次獨(dú)立的試驗(yàn)（包括不同時(shí)間或不同實(shí)驗(yàn)室或在不同實(shí)驗(yàn)方案條件下）；③在一個(gè)物種一次試驗(yàn)中，惡性腫瘤發(fā)生率、部位、腫瘤類型或發(fā)癌時(shí)間得到肯定的陽(yáng)性結(jié)果。在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌性證據(jù)不足(不充分)指資料由于重要的定性或定量上的限制，不足以證明致癌作用的存在與否，或沒(méi)有實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌性的資料。第三十一頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日二、按致癌作用證據(jù)分類（IARC分類）組3，現(xiàn)有的證據(jù)不能對(duì)人類致癌性進(jìn)行分類。常指對(duì)人的致癌性證據(jù)不充分，動(dòng)物致癌資料也不充分或有限。

在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌性證據(jù)有限指資料提示有致癌作用，但對(duì)于作出明確的評(píng)價(jià)還有限：①致癌性證據(jù)限于單一試驗(yàn)；②在設(shè)計(jì)、實(shí)施或結(jié)果解釋的恰當(dāng)性方面存在不可解決的疑問(wèn)；③因子或化合物僅引起良性腫瘤、不確定致癌性的潛在損傷發(fā)生增加，或在該種系動(dòng)物中此腫瘤的自發(fā)率較高。第三十二頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日二、按致癌作用證據(jù)分類（IARC分類）組4，對(duì)人類可能是非致癌物。指證據(jù)提示在人類和動(dòng)物不具致癌性。對(duì)人證據(jù)提示缺乏致癌性是指有幾個(gè)研究表明：在已知的人類充分暴露水平范圍內(nèi)，暴露與所研究的癌癥無(wú)關(guān)聯(lián)。在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物證據(jù)提示不具致癌性是指在至少兩種種系的足夠研究中證明在所進(jìn)行試驗(yàn)的范圍內(nèi)因子或化合物無(wú)致癌性。證據(jù)提示無(wú)致癌性的結(jié)論必然僅限于所研究的種系、腫瘤部位和暴露劑量水平。第三十三頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日組1（對(duì)人類是致癌物）組2（A對(duì)人類很可能是致癌物）（B對(duì)人類是可能致癌物）組3（現(xiàn)有的證據(jù)不能對(duì)人類致癌性進(jìn)行分類）組4（對(duì)人類可能是非致癌物）人類致癌證據(jù)動(dòng)物致癌證據(jù)充分有限充分有限不充分不足充分不足不足不足有限沒(méi)有沒(méi)有IARC分類第三十四頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日組1（對(duì)人類是致癌物）組2（A對(duì)人類很可能是致癌物）（B對(duì)人類是可能致癌物）組3（現(xiàn)有的證據(jù)不能對(duì)人類致癌性進(jìn)行分類）組4（對(duì)人類可能是非致癌物）人類致癌證據(jù)動(dòng)物致癌證據(jù)充分有限充分有限不充分不足充分不足不足不足有限沒(méi)有沒(méi)有IARC分類102種68種245種516種1種第三十五頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日IARC分類對(duì)人致癌性證據(jù)充分是指在致癌物和人癌癥發(fā)生之間有因果關(guān)系。對(duì)人致癌性證據(jù)有限是指因果關(guān)系的解釋是可信的，但其他的解釋如偶然性、偏倚、混雜因素不能完全排除。對(duì)人致癌性證據(jù)不足（不充分）是指資料的性質(zhì)、一致性或統(tǒng)計(jì)學(xué)把握度不足以判斷因果關(guān)系或沒(méi)有對(duì)人致癌性的資料。對(duì)人證據(jù)提示缺乏致癌性是指有幾個(gè)研究表明：在已知的人類充分暴露水平范圍內(nèi)，暴露與所研究的癌癥無(wú)關(guān)聯(lián)。第三十六頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日IARC分類在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌性證據(jù)充分指確立了受試物與腫瘤發(fā)生率（惡性或惡性和良性腫瘤合計(jì)）增加的因果關(guān)系：①在兩種或兩種以上動(dòng)物；②一個(gè)物種但經(jīng)兩次或多次獨(dú)立的試驗(yàn)（包括不同時(shí)間或不同實(shí)驗(yàn)室或在不同實(shí)驗(yàn)方案條件下）；③在一個(gè)物種一次試驗(yàn)中，惡性腫瘤發(fā)生率、部位、腫瘤類型或發(fā)癌時(shí)間得到肯定的陽(yáng)性結(jié)果。在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌性證據(jù)有限指資料提示有致癌作用，但對(duì)于作出明確的評(píng)價(jià)還有限：①致癌性證據(jù)限于單一試驗(yàn)；②在設(shè)計(jì)、實(shí)施或結(jié)果解釋的恰當(dāng)性方面存在不可解決的疑問(wèn)；③因子或化合物僅引起良性腫瘤、不確定致癌性的潛在損傷發(fā)生增加，或在該種系動(dòng)物中此腫瘤的自發(fā)率較高。第三十七頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日IARC分類在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌性證據(jù)不足(不充分)指資料由于重要的定性或定量上的限制，不足以證明致癌作用的存在與否，或沒(méi)有實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌性的資料。在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物證據(jù)提示不具致癌性是指在至少兩種種系的足夠研究中證明在所進(jìn)行試驗(yàn)的范圍內(nèi)因子或化合物無(wú)致癌性。證據(jù)提示無(wú)致癌性的結(jié)論必然僅限于所研究的種系、腫瘤部位和暴露劑量水平。第三十八頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日小結(jié)化學(xué)致癌物的分類第三十九頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日第三節(jié)化學(xué)致癌物的作用機(jī)制第四十頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日化學(xué)致癌物的作用機(jī)制一、體細(xì)胞突變學(xué)說(shuō)二、癌基因?qū)W說(shuō)三、親電子劑學(xué)說(shuō)四、癌變多階段學(xué)說(shuō)五、表觀遺傳機(jī)制學(xué)說(shuō)第四十一頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日一、二、三、引發(fā)階段促長(zhǎng)階段進(jìn)展階段癌變多階段學(xué)說(shuō)

——多因素、多基因參與的多階段過(guò)程第四十二頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日一、引發(fā)階段引發(fā)階段指化學(xué)物或其活性代謝物與DNA作用，導(dǎo)致體細(xì)胞突變成引發(fā)細(xì)胞的階段。引發(fā)劑（initiator）：指具有引發(fā)作用的化學(xué)物。引發(fā)劑大多數(shù)是致突變物，沒(méi)有可檢測(cè)的閾劑量。引發(fā)細(xì)胞（initiatedcell）：在引發(fā)劑的作用下發(fā)生了不可逆的遺傳性改變，但其表型可能正常，不具有自主生長(zhǎng)性，因此不是腫瘤細(xì)胞。引發(fā)劑作用的靶：主要是原癌基因和腫瘤抑制基因。第四十三頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日一、引發(fā)階段癌基因（oncogene）是一類能引起細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化及癌變的基因。癌基因通常是以原癌基因（pro-oncogene）的形式普遍存在于正常動(dòng)物細(xì)胞的基因組內(nèi)，原癌基因在進(jìn)化過(guò)程中高度保守，具有正常的生物學(xué)功能，對(duì)細(xì)胞增殖、分化和信息傳遞的調(diào)控起重要作用。只有當(dāng)其受到物理、化學(xué)或生物等致癌因素作用而激活變?yōu)榛罨陌┗蚝蟛棚@示其致癌活性。原癌基因是一種顯性基因，當(dāng)其兩個(gè)等位基因之一發(fā)生突變，即可被激活。第四十四頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日一、引發(fā)階段腫瘤抑制基因（tumorsuppressorgene）也稱抑癌基因或抗癌基因，其作用方式與癌基因相反，它們?cè)谡＜?xì)胞中起著抑制細(xì)胞增殖和促進(jìn)分化的作用，在環(huán)境致癌因素作用下，腫瘤抑制基因失活而引起細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化。抑癌基因?qū)匐[性基因，必須一對(duì)等位基因丟失或突變后失活，才能對(duì)細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化起作用。在化學(xué)致癌過(guò)程中癌基因和腫瘤抑制基因往往起協(xié)同作用。致癌過(guò)程的三個(gè)階段都有癌基因和抑癌基因參與，是多種基因協(xié)同作用的結(jié)果。第四十五頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日二、促長(zhǎng)階段促長(zhǎng)階段指引發(fā)細(xì)胞增殖成為癌前病變或良性腫瘤的過(guò)程。促長(zhǎng)劑（promoter）：指具有促長(zhǎng)作用的化學(xué)物。促長(zhǎng)劑本身不能誘發(fā)腫瘤，只有作用于引發(fā)細(xì)胞才表現(xiàn)其致癌活性；通常是非致突變物，不與DNA發(fā)生反應(yīng)；促長(zhǎng)劑通常具有閾劑量。第四十六頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日二、促長(zhǎng)階段惡性腫瘤的發(fā)生是一個(gè)逐漸演變的過(guò)程，人體上某些器官的一些良性病容易出現(xiàn)細(xì)胞異常增生，具有惡性變化傾向，這些異常增生具有癌變傾向的病變稱為癌前病變。屬于癌前病變的疾病乳腺病直腸的家族性乳頭狀腺瘤慢性胃潰瘍肝硬化皮膚的黑痣等慢性胃潰瘍惡變肝硬化第四十七頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日二、促長(zhǎng)階段良性腫瘤是指機(jī)體內(nèi)某些組織的細(xì)胞發(fā)生異常增殖，呈膨脹性生長(zhǎng)，似吹氣球樣逐漸膨大，生長(zhǎng)比較緩慢。由于瘤體不斷增大，可擠壓周圍組織，但并不侵入鄰近的正常組織內(nèi)，瘤體多呈球形、結(jié)節(jié)狀。周圍常形成包膜，因此與正常組織分界明顯，用手觸摸，推之可移動(dòng)，手術(shù)時(shí)容易切除干凈，摘除不轉(zhuǎn)移，很少有復(fù)發(fā)。第四十八頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日二、促長(zhǎng)階段促長(zhǎng)階段的特點(diǎn)：促長(zhǎng)階段歷時(shí)較長(zhǎng)，早期有可逆性，晚期為不可逆的，因此在促長(zhǎng)階段（特別是在早期）持續(xù)給以促長(zhǎng)劑是必需的。2.促長(zhǎng)階段的另一個(gè)特點(diǎn)是對(duì)生理因素調(diào)節(jié)的敏感性，衰老、飲食和激素可影響促長(zhǎng)作用，許多影響因素本身就是促長(zhǎng)劑。第四十九頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日二、促長(zhǎng)階段促長(zhǎng)劑的可能作用機(jī)制：干擾細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑改變細(xì)胞周期控制促進(jìn)引發(fā)細(xì)胞的增殖抑制細(xì)胞凋亡抑制細(xì)胞間通訊免疫抑制等第五十頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日三、進(jìn)展階段進(jìn)展階段指從癌前病變或良性腫瘤轉(zhuǎn)變成惡性腫瘤的過(guò)程。在進(jìn)展階段腫瘤獲得惡性化的特征，如生長(zhǎng)加快、侵襲、轉(zhuǎn)移、抗藥性等。進(jìn)展劑（progressor）：指使細(xì)胞由促長(zhǎng)階段進(jìn)入進(jìn)展階段的化學(xué)物。進(jìn)展劑具有引起染色體畸變的特性。完全致癌物（completecarcinogen）：指同時(shí)具有引發(fā)、促長(zhǎng)及進(jìn)展作用的化學(xué)物。第五十一頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日三、進(jìn)展階段進(jìn)展階段關(guān)鍵的分子特性：染色體的不穩(wěn)定性主要表現(xiàn)：染色體發(fā)生斷裂染色體斷片易位非整倍體等第五十二頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日前致癌物終致癌物分化的腫瘤引發(fā)的細(xì)胞細(xì)胞含錯(cuò)配堿基細(xì)胞死亡不分化的癌致癌物-DNA加合物正常細(xì)胞活化轉(zhuǎn)移DNA結(jié)合DNA修復(fù)DNA修復(fù)失敗促長(zhǎng)進(jìn)展癌變多階段學(xué)說(shuō)第五十三頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日小結(jié)癌變多階段學(xué)說(shuō)第五十四頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日第四節(jié)化學(xué)致癌物的評(píng)定第五十五頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日一、短期試驗(yàn)（一）致突變?cè)囼?yàn)（二）細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化試驗(yàn)（三）哺乳動(dòng)物短期致癌試驗(yàn)（四）轉(zhuǎn)基因動(dòng)物致癌檢測(cè)模型第五十六頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日一、短期試驗(yàn)（一）致突變?cè)囼?yàn)用于致癌物篩選的致突變?cè)囼?yàn)如下：1.基因突變?cè)囼?yàn)：鼠傷寒沙門(mén)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)（Ames試驗(yàn)）、培養(yǎng)哺乳動(dòng)物細(xì)胞胸苷激酶位點(diǎn)（tk）或次黃嘌呤鳥(niǎo)嘌呤轉(zhuǎn)磷酸核糖基酶位點(diǎn)（hgprt）正向突變?cè)囼?yàn)2.染色體畸變?cè)囼?yàn)：體外細(xì)胞系細(xì)胞遺傳學(xué)試驗(yàn)、小鼠骨髓微核試驗(yàn)、大鼠骨髓染色體畸變?cè)囼?yàn)3.原發(fā)性DNA損傷：DNA加合物、鏈斷裂、彗星試驗(yàn)、DNA修復(fù)誘導(dǎo)（細(xì)菌SOS反應(yīng)，大鼠肝UDS誘導(dǎo)）、姐妹染色單體交換試驗(yàn)第五十七頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日一、短期試驗(yàn)（一）致突變?cè)囼?yàn)預(yù)測(cè)致癌性的理想的致突變?cè)囼?yàn)應(yīng)能靈敏地預(yù)測(cè)出受試物的致癌性，也能特異地預(yù)測(cè)出受試物的非致癌性，即要有高的靈敏性、特異性。靈敏性指受試致癌物中，在致突變?cè)囼?yàn)中呈致突變性陽(yáng)性的比例。特異性則指受試非致癌物中，在致突變?cè)囼?yàn)中呈陰性的比例。顯然致突變?cè)囼?yàn)在預(yù)測(cè)致癌性中的靈敏性、特異性的高低不僅與試驗(yàn)本身的特點(diǎn)有關(guān)，而且也受所選用的受試物種類的影響，選用不同種類的化學(xué)物會(huì)得出不同的結(jié)果。第五十八頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日一、短期試驗(yàn)（二）細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化試驗(yàn)本試驗(yàn)以細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化為觀察終點(diǎn)，在細(xì)胞生物學(xué)水平上研究腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。細(xì)胞轉(zhuǎn)化指培養(yǎng)細(xì)胞在有害因素作用下發(fā)生一系列與腫瘤形成有關(guān)的細(xì)胞形態(tài)學(xué)及生物學(xué)特性的改變。體外細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)常用的細(xì)胞系（株）有金黃地鼠胚胎細(xì)胞、敘利亞地鼠胚胎細(xì)胞、中國(guó)地鼠肺細(xì)胞、BALB/C-3T3細(xì)胞等。使用直接取自動(dòng)物體原代細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)及用含有非整倍體的細(xì)胞系是新的趨向，人類癌癥約70%來(lái)自于上皮細(xì)胞，發(fā)展上皮細(xì)胞特別是在人體上皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)化試驗(yàn)具有實(shí)際的意義。第五十九頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日一、短期試驗(yàn)（二）細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化試驗(yàn)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的判定：1.形態(tài)學(xué)變化2.凋亡敏感性降低3.錨著獨(dú)立性生長(zhǎng)4.血清抗性試驗(yàn)5.刀豆蛋白A凝集試驗(yàn)6.動(dòng)物體內(nèi)成瘤性第六十頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日一、短期試驗(yàn)（二）細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化試驗(yàn)1.形態(tài)學(xué)變化正常細(xì)胞呈單層生長(zhǎng)，排列有序。而轉(zhuǎn)化細(xì)胞呈多層生長(zhǎng)，極性消失，其中，惡性轉(zhuǎn)化的上皮細(xì)胞群中會(huì)出現(xiàn)紡錘形的成纖維樣細(xì)胞；而成纖維細(xì)胞則呈紡錘形或上皮細(xì)胞樣改變，并形成轉(zhuǎn)化灶。第六十一頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日第六十二頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日一、短期試驗(yàn)（二）細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化試驗(yàn)2.凋亡敏感性降低凋亡敏感性降低在人細(xì)胞轉(zhuǎn)化中起重要作用。常用細(xì)胞凋亡的檢測(cè)方法：常規(guī)的瓊脂糖凝膠電泳流式細(xì)胞儀檢測(cè)細(xì)胞凋亡（AnnexinV/PI雙染法）脫氧核糖核苷酸末端轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)的缺口末端標(biāo)記法（TUNEL法）

第六十三頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日一、短期試驗(yàn)（二）細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化試驗(yàn)3.錨著獨(dú)立性生長(zhǎng)轉(zhuǎn)化細(xì)胞對(duì)血清及細(xì)胞間通訊的依賴性降低，具有在低密度條件下在半固體瓊脂中形成集落的能力，即錨著獨(dú)立性生長(zhǎng)，它是癌前轉(zhuǎn)化的特征，是體外檢測(cè)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的重要指標(biāo)。但并不能反映其裸鼠成瘤性。

第六十四頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日一、短期試驗(yàn)（二）細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化試驗(yàn)4.血清抗性試驗(yàn)血清作為上皮細(xì)胞的一種終末分化誘導(dǎo)劑，高濃度時(shí)可抑制人類上皮細(xì)胞生長(zhǎng)及誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化，惡性轉(zhuǎn)化細(xì)胞對(duì)血清的生長(zhǎng)抑制作用具有抗性。第六十五頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日一、短期試驗(yàn)（二）細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化試驗(yàn)5.刀豆蛋白A凝集試驗(yàn)ConA凝集試驗(yàn)：惡性細(xì)胞膜表面的ConA受體增加，在ConA溶液中將出現(xiàn)凝集時(shí)間提前和凝集度加強(qiáng)現(xiàn)象。

第六十六頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日一、短期試驗(yàn)（二）細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化試驗(yàn)6.動(dòng)物體內(nèi)成瘤性判定細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的最終最可靠指標(biāo)是動(dòng)物體內(nèi)成瘤性。一般均采用皮下注射的方法，腫瘤體積需達(dá)1cm3以上方能判定為陽(yáng)性。并要結(jié)合病理檢測(cè)。但由于存在種屬差異，裸鼠皮下的成瘤性作為人類細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的最后標(biāo)準(zhǔn)是否可行，尚有異議。第六十七頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日接種了發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的BEP2D細(xì)胞的裸鼠病理切片顯示腫瘤的組織學(xué)來(lái)源為上皮細(xì)胞第六十八頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日一、短期試驗(yàn)（三）哺乳動(dòng)物短期致癌試驗(yàn)在哺乳動(dòng)物致癌試驗(yàn)中，會(huì)發(fā)現(xiàn)受試化合物對(duì)某些特定組織的致瘤作用比對(duì)其他組織更為明顯，據(jù)此建立了比常規(guī)動(dòng)物致癌試驗(yàn)時(shí)間更短，更敏感的哺乳動(dòng)物短期致癌試驗(yàn)，又稱為有限體內(nèi)試驗(yàn)。在這些試驗(yàn)中僅觀察特定靶器官的腫瘤發(fā)生情況，試驗(yàn)期限一般在數(shù)周到數(shù)月。第六十九頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日常用的短期致癌試驗(yàn)有：小鼠皮膚腫瘤誘發(fā)試驗(yàn)20周小鼠肺腫瘤誘發(fā)試驗(yàn)30周大鼠肝轉(zhuǎn)化灶誘發(fā)試驗(yàn)8-14周雌性大鼠乳腺癌誘發(fā)試驗(yàn)6個(gè)月此四個(gè)試驗(yàn)不是成組試驗(yàn)，應(yīng)根據(jù)受試物的特點(diǎn)選擇使用。哺乳動(dòng)物短期致癌試驗(yàn)得到陽(yáng)性結(jié)果時(shí)，其意義與長(zhǎng)期動(dòng)物致癌試驗(yàn)相似。但由于其僅觀察特定器官，試驗(yàn)期較短，若得到陰性結(jié)果，并不能排除受試物的致癌性。一、短期試驗(yàn)（三）哺乳動(dòng)物短期致癌試驗(yàn)第七十頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日一、短期試驗(yàn)（四）轉(zhuǎn)基因動(dòng)物致癌檢測(cè)模型隨著致癌作用靶基因的明確和轉(zhuǎn)基因動(dòng)物技術(shù)的發(fā)展，用特定基因改造動(dòng)物模型進(jìn)行試驗(yàn)，使對(duì)外來(lái)化合物的致癌性檢測(cè)更為快速和敏感。目前已建立的檢測(cè)模型或研究模型有：1.過(guò)量表達(dá)癌基因的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型2.基因刪除動(dòng)物致癌檢測(cè)模型第七十一頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日1.過(guò)量表達(dá)癌基因的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型如TG，AC小鼠，HK-fos轉(zhuǎn)基因小鼠，Ras-H2轉(zhuǎn)基因小鼠，攜帶激活的H-Ras原癌基因小鼠等。這些轉(zhuǎn)基因動(dòng)物對(duì)化學(xué)致癌劑的敏感性提高了許多倍。如帶有激活Pim-1腫瘤基因的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物，對(duì)乙基硝基脲的致癌作用，較相應(yīng)的非轉(zhuǎn)基因動(dòng)物，其敏感性提高了25倍。一、短期試驗(yàn)（四）轉(zhuǎn)基因動(dòng)物致癌檢測(cè)模型第七十二頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日2.基因刪除動(dòng)物致癌檢測(cè)模型用同源重組的方法，將一段DNA整合到抗腫瘤基因，使該抗腫瘤基因不能表達(dá)具有正常功能的蛋白質(zhì)，用這種方法培養(yǎng)的動(dòng)物稱基因刪除動(dòng)物。在這方面研究得最多的是腫瘤抑制基因p53?；騽h除動(dòng)物p53（+/-）和正常動(dòng)物p53（+/+）一樣，發(fā)育和生長(zhǎng)均無(wú)異常，但用致癌劑（如二硝基二甲胺）處理后，p53（+/-）基因刪除動(dòng)物的平均壽命為29周，而p53（+/+）的平均壽命為42周，其腫瘤的發(fā)生與分布也有很大的差異。一、短期試驗(yàn)（四）轉(zhuǎn)基因動(dòng)物致癌檢測(cè)模型第七十三頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日二、哺乳動(dòng)物致癌試驗(yàn)需要進(jìn)行哺乳動(dòng)物致癌試驗(yàn)的一般原則是：1.人體可能長(zhǎng)期暴露于該化學(xué)物；2.該化學(xué)物或其代謝物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與已知致癌物相似；3.反復(fù)染毒毒性試驗(yàn)提示該化學(xué)物可能產(chǎn)生癌前病變等。第七十四頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日（一）試驗(yàn)動(dòng)物物種：一般主張用兩種物種進(jìn)行試驗(yàn)。常用的是大鼠和小鼠，也可用倉(cāng)鼠。嚙齒類動(dòng)物對(duì)多數(shù)致癌物易感性較高，壽命相對(duì)較短，費(fèi)用也較低，生理和病理學(xué)資料較完備，在致癌試驗(yàn)中使用最廣泛。品系：在選擇品系時(shí)應(yīng)選擇較敏感、自發(fā)腫瘤率低、生命力強(qiáng)及壽命較長(zhǎng)的品系。美國(guó)國(guó)立癌癥研究所（NCI）推薦

Fischer344大鼠和B6C3F1小鼠。第七十五頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日（一）試驗(yàn)動(dòng)物性別：為接近人類情況，應(yīng)使用同等數(shù)量的雌雄兩種性別的動(dòng)物。年齡：一般選用剛離乳的動(dòng)物，以保證有足夠長(zhǎng)的染毒和發(fā)生癌癥時(shí)間，而且幼年動(dòng)物解毒酶及免疫系統(tǒng)尚未完善，對(duì)致癌作用比較敏感。數(shù)量：動(dòng)物數(shù)應(yīng)滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)分析的要求。各組動(dòng)物需求數(shù)與實(shí)驗(yàn)動(dòng)物腫瘤自發(fā)率及受試物誘發(fā)動(dòng)物腫瘤發(fā)生率有關(guān)。一般每組至少有雌雄各50只動(dòng)物，希望在出現(xiàn)第一個(gè)腫瘤時(shí)，每組存活動(dòng)物數(shù)不少于25只。第七十六頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日（二）劑量設(shè)置受試物劑量組：一般設(shè)3個(gè)劑量組

陰性對(duì)照組：溶劑或賦形劑對(duì)照組陽(yáng)性對(duì)照組：必要時(shí)可設(shè)陽(yáng)性對(duì)照組，陽(yáng)性致癌物最好與受試物的化學(xué)結(jié)構(gòu)相近。高劑量組中劑量組低劑量組第七十七頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日（二）劑量設(shè)置為在有限數(shù)量的動(dòng)物能檢出致癌物，高劑量組應(yīng)盡可能大，原則上，可引起輕微的毒性反應(yīng)，但不影響其正常生長(zhǎng)、發(fā)育和壽命。美國(guó)癌癥研究所（NCI）推薦以最大耐受劑量（MTD）為高劑量。最大耐受劑量是由90天毒性試驗(yàn)來(lái)確定的，此劑量應(yīng)使動(dòng)物體重減輕不超過(guò)對(duì)照組的10%，并且不引起死亡及導(dǎo)致壽命縮短的中毒癥狀或病理?yè)p傷。中及低劑量組則按等比級(jí)數(shù)下推，如分別為上一個(gè)劑量水平的1/2或1/3。低劑量組應(yīng)不影響動(dòng)物的正常生長(zhǎng)、發(fā)育和壽命，即不產(chǎn)生任何毒性效應(yīng)。但低劑量組應(yīng)高于人的接觸劑量，一般不低于高劑量的10%。中劑量組介于高、低劑量組之間，如有可能按受試物的毒物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)來(lái)確定。第七十八頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日（三）染毒方式應(yīng)盡可能模擬人體可能的暴露途徑，主要途徑有經(jīng)口、經(jīng)皮和吸入三種，應(yīng)根據(jù)受試物的理化性質(zhì)和接觸方式選擇確定。染毒時(shí)間通常是從實(shí)驗(yàn)開(kāi)始直至實(shí)驗(yàn)結(jié)束反復(fù)多次染毒。第七十九頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日（四）試驗(yàn)期限原則上試驗(yàn)期限要求長(zhǎng)期或終生，應(yīng)包括動(dòng)物正常壽命的大部分時(shí)間：1.一般小鼠和倉(cāng)鼠至少18個(gè)月，大鼠至少24個(gè)月。對(duì)于某些生命期較長(zhǎng)或自發(fā)腫瘤率低的動(dòng)物品系，小鼠和倉(cāng)鼠可持續(xù)24個(gè)月，大鼠可持續(xù)30個(gè)月。2.試驗(yàn)期中，當(dāng)最低劑量組或?qū)φ战M存活的動(dòng)物數(shù)僅為開(kāi)始時(shí)的25%時(shí)，可及時(shí)中止試驗(yàn)；但因明顯的受試物毒作用造成高劑量組動(dòng)物過(guò)早死亡，則應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行試驗(yàn)。第八十頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日（五）觀察指標(biāo)1.一般觀察每天觀察實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的一般狀況（外表、活動(dòng)、攝食情況等）和毒性反應(yīng)，對(duì)死亡動(dòng)物要及時(shí)剖檢。試驗(yàn)最初三個(gè)月每周稱體重一次，以后每四周稱體重一次。摻入飼料或飲水中染毒時(shí)，應(yīng)記錄食物消耗量或飲水量。第八十一頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日（五）觀察指標(biāo)2.腫瘤發(fā)生情況對(duì)每一肉眼可見(jiàn)及可觸及的腫瘤，均應(yīng)記錄其出現(xiàn)時(shí)間、部位、大小、外形、發(fā)展?fàn)顩r和動(dòng)物死亡時(shí)間。第八十二頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日（五）觀察指標(biāo)3.病理檢查試驗(yàn)過(guò)程中死亡或?yàn)l死而提前處死動(dòng)物，及試驗(yàn)結(jié)束后的全部處死動(dòng)物均應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)尸檢和組織病理學(xué)檢查，確定腫瘤的性質(zhì)和靶器官。對(duì)已出現(xiàn)腫瘤或可疑腫瘤的器官和肉眼檢查有明顯病變的器官，應(yīng)注意觀察癌前病變。第八十三頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日（六）結(jié)果分析1.腫瘤發(fā)生率是整個(gè)試驗(yàn)結(jié)束后，患瘤動(dòng)物總數(shù)在有效動(dòng)物總數(shù)中所占的百分率。即：腫瘤發(fā)生率（%）=（實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)患腫瘤動(dòng)物總數(shù)/有效動(dòng)物總數(shù)）×100%有效動(dòng)物總數(shù)指最早發(fā)現(xiàn)腫瘤時(shí)存活動(dòng)物總數(shù)。腫瘤發(fā)生率是最重要的指標(biāo)，需要計(jì)算腫瘤（良性和惡性）總發(fā)生率、惡性腫瘤總發(fā)生率、各器官或組織腫瘤發(fā)生率和惡性腫瘤發(fā)生率，以及各種病理類型腫瘤發(fā)生率。第八十四頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日（六）結(jié)果分析2.腫瘤潛伏期即從攝入受試物起到發(fā)現(xiàn)腫瘤的時(shí)間，可將各組第一個(gè)動(dòng)物出現(xiàn)腫瘤的時(shí)間作為該組的潛伏期。但內(nèi)臟腫瘤不易覺(jué)察，通常將腫瘤引起動(dòng)物死亡的時(shí)間定為發(fā)生腫瘤的時(shí)間。第八十五頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日（六）結(jié)果分析3.腫瘤多發(fā)性是指一個(gè)動(dòng)物出現(xiàn)多個(gè)器官的腫瘤或一個(gè)器官出現(xiàn)多個(gè)腫瘤，是化學(xué)致癌的顯著特征。一般計(jì)算每一組的平均腫瘤數(shù)和每一組中出現(xiàn)2個(gè)、3個(gè)或多個(gè)腫瘤的動(dòng)物數(shù)或比例。第八十六頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日（六）結(jié)果分析世界衛(wèi)生組織（WHO，1969年）提出下列4條判斷標(biāo)準(zhǔn)，陽(yáng)性結(jié)果的判斷需滿足下列反應(yīng)的一種或數(shù)種：①陰性對(duì)照組動(dòng)物出現(xiàn)的一種或數(shù)種腫瘤，試驗(yàn)組動(dòng)物均有發(fā)生，且腫瘤發(fā)生率高于對(duì)照組；②試驗(yàn)組動(dòng)物發(fā)生陰性對(duì)照組沒(méi)有的腫瘤類型；③試驗(yàn)組動(dòng)物腫瘤發(fā)生早于陰性對(duì)照組；④試驗(yàn)組每個(gè)動(dòng)物的平均腫瘤數(shù)超過(guò)陰性對(duì)照組。第八十七頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日三、流行病學(xué)調(diào)查對(duì)于化學(xué)物對(duì)人類的致癌性最可靠的證據(jù)是設(shè)計(jì)嚴(yán)密的流行病學(xué)資料。為更好地闡明環(huán)境因素與腫瘤發(fā)生間的關(guān)系，應(yīng)加強(qiáng)腫瘤流行病學(xué)的研究。第八十八頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日三、流行病學(xué)調(diào)查但流行病學(xué)資料也有局限性，資料往往是回顧性的，接觸劑量估計(jì)都很粗，人類往往同時(shí)接觸多種化學(xué)物質(zhì)，還有生活習(xí)慣如吸煙、飲酒的影響，彼此干擾、混淆。在人類腫瘤的病因?qū)W研究中，流行病學(xué)調(diào)查得到“陰性”結(jié)果有時(shí)并不能確定某種物質(zhì)是否具有弱的致癌作用。第八十九頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日小結(jié)哺乳動(dòng)物致癌試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本點(diǎn)第九十頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日第五節(jié)化學(xué)致癌過(guò)程的阻斷第九十一頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日一、避免或減少致癌物的接觸二、改變不良生活方式三、腫瘤的化學(xué)預(yù)防化學(xué)致癌過(guò)程的阻斷第九十二頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日一、避免或減少致癌物的接觸致癌物或生產(chǎn)方式靶器官黃曲霉毒素肝（肺）4-氨基酚膀胱砷及砷化合物肺、皮膚石棉肺、胸膜、腹膜（胃腸、咽部）硫酸嘌呤淋巴系統(tǒng)、間質(zhì)、肝膽系統(tǒng)、皮膚苯造血系統(tǒng)聯(lián)苯胺膀胱N-N-雙（2-氯乙基）-2-苯胺膀胱雙氯甲醚及工業(yè)級(jí)氯甲甲醚肺1，4-丁二醇-二甲磺酸鹽造血系統(tǒng)口服避孕藥（復(fù)合）肝口服避孕藥（連續(xù)）子宮氡及其裂變產(chǎn)物肺含石棉纖維的滑石肺硫替哌造血系統(tǒng)已知的人類致癌物或生產(chǎn)方式及其靶器官舉例第九十三頁(yè)，共一百零二頁(yè)，2022年，8月28日曲奧舒凡造血系統(tǒng)氯乙烯肝、血管（肺、腦、淋巴系統(tǒng)）酒精飲料咽、食管、肝、喉、口腔（乳房）含非那西丁的退熱劑膀胱、腎含煙草的檳榔口腔、咽喉、食管煤焦油瀝青皮膚、肺、膀胱（咽、口腔）煤焦油皮膚、肺（膀胱）礦物油（輕度處理或不處理）皮膚（肺、膀胱、胃腸道）頁(yè)巖油皮膚（胃腸道）煙炱皮膚、肺煙草制品（無(wú)煙）口腔、咽、食管煙草制品（有煙）肺、膀胱、口腔、咽喉、食管、胰、腎鋁生產(chǎn)肺、膀胱（淋巴系統(tǒng)）金胺生產(chǎn)膀胱（前列腺）鞋制造與修理鼻腔、造血系統(tǒng)（咽、肺、肝、胃、腸道、