第九章線粒體遺傳病

1第九章線粒體遺傳病21894，foundinanimalcell3主要內(nèi)容mtDNA的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與遺傳特征線粒體基因突變與常見線粒體遺傳病4第一節(jié)mtDNA的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與遺傳特征mtDNA的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)mtDNA的遺傳特征5第一節(jié)mtDNA的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與遺傳特征mtDNA的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)1897，mitochondrion1894，foundinanimalcell61897，mitochondrion1963，mtDNA1894，foundinanimalcell第一節(jié)mtDNA的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與遺傳特征mtDNA的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)7第一節(jié)mtDNA的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與遺傳特征1987,mtDNA&LebermtDNA的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)8第一節(jié)mtDNA的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與遺傳特征人線粒體基因組的結(jié)構(gòu)特征：1.每個(gè)細(xì)胞含2～100個(gè)線粒體，每個(gè)線粒體中含有2～10個(gè)環(huán)狀DNA——mitochondrialDNA(mtDNA),位于內(nèi)膜附近或基質(zhì)中。2.mtDNA為雙鏈環(huán)狀結(jié)構(gòu)，總長(zhǎng)度為16

569bp，相當(dāng)于5523個(gè)密碼子。mtDNA的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)9第一節(jié)mtDNA的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與遺傳特征人線粒體基因組的結(jié)構(gòu)特征：3.大部分序列具有編碼功能，共含有37個(gè)基因。編碼2個(gè)rRNA，22個(gè)tRNA

和13個(gè)與細(xì)胞氧化磷酸化功能有關(guān)的蛋白質(zhì)。4.線粒體基因DNA分子排列非常緊湊；基因內(nèi)不含插入序列，無內(nèi)含子，少側(cè)翼序列；某些區(qū)域存在基因重疊。mtDNA的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)101.mtDNA具有半自主性。能夠獨(dú)立地復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和翻譯，但其功能又受核DNA的影響。第一節(jié)mtDNA的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與遺傳特征mtDNA的遺傳特征（GeneticCharacteristics）111.mtDNA具有半自主性。能夠獨(dú)立地復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和翻譯，但其功能又受核DNA的影響。第一節(jié)mtDNA的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與遺傳特征mtDNA的遺傳特征（GeneticCharacteristics）semi-independent

12VariationsintheGeneticCode2.線粒體基因組所用的遺傳密碼和通用密碼不同。

UGA編碼色氨酸，而非終止密碼；tRNA兼用性也較強(qiáng)。第一節(jié)mtDNA的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與遺傳特征mtDNA的遺傳特征（GeneticCharacteristics）133.mtDNA存在于胞漿中，不以孟德爾方式遺傳而表現(xiàn)為母系遺傳。受精卵中的細(xì)胞質(zhì)全部來自卵子。第一節(jié)mtDNA的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與遺傳特征mtDNA的遺傳特征（GeneticCharacteristics）144.mtDNA在有絲分裂和減數(shù)分裂期間都經(jīng)過復(fù)制分裂。

一個(gè)人的卵母細(xì)胞約10萬(wàn)個(gè)mtDNA，成熟后，數(shù)目少于100個(gè)，稱為遺傳瓶頸。此后，經(jīng)過胚胎細(xì)胞前期分裂，mtDNA會(huì)達(dá)到每個(gè)細(xì)胞大于1萬(wàn)個(gè)。

如果通過遺傳瓶頸保留下來的一個(gè)線粒體碰巧攜帶一種突變基因，在隨后形成的成體組織細(xì)胞會(huì)具有高比例的攜帶突變基因的線粒體。如果氧化磷酸化系統(tǒng)缺陷的線粒體數(shù)量超過野生型，將會(huì)造成組織中能量供應(yīng)水平降低，影響那些高需能的組織。第一節(jié)mtDNA的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與遺傳特征mtDNA的遺傳特征（GeneticCharacteristics）155.mtDNA具有閾值效應(yīng)的特性第一節(jié)mtDNA的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與遺傳特征mtDNA的遺傳特征（GeneticCharacteristics）16當(dāng)突變的mtDNA達(dá)到一定比例時(shí)，才有受損的表型出現(xiàn)。

純質(zhì)（homoplasmy):一個(gè)細(xì)胞或組織中所有的線粒體具有相同的基因組，或者都是野生型序列，或者都是攜帶一個(gè)基因突變的序列。

雜質(zhì)(heteroplasmy)：一個(gè)細(xì)胞或組織既含有突變型，又含有野生型線粒體基因組。突變細(xì)胞的表型取決于突變體mtDNA在總mtDNA中占的比例，以及該組織細(xì)胞對(duì)線粒體功能的依賴性。5.mtDNA具有閾值效應(yīng)的特性第一節(jié)mtDNA的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與遺傳特征mtDNA的遺傳特征（GeneticCharacteristics）176.mtDNA的突變率極高

mtDNA沒有組蛋白的保護(hù)，同時(shí)缺乏修復(fù)酶系統(tǒng)，突變率比核DNA高10-20倍。其中氧化磷酸化基因的突變率遠(yuǎn)比核高，mtDNA的高突變率造成個(gè)體及群體中其序列差異較大。人群中含有多種中性到中度有害的mtDNA突變，且高度有害的mtDNA突變不斷增多。但有害的突變會(huì)通過選擇而消除，所以盡管線粒體遺傳病不常見，突變的mtDNA基因卻很普遍。第一節(jié)mtDNA的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與遺傳特征mtDNA的遺傳特征（GeneticCharacteristics）18

1959年，首次發(fā)現(xiàn)了線粒體病的病例。真正將線粒體病與mtDNA突變聯(lián)系起來的是Hott,Wallace。在人類中，已知許多因線粒體DNA的改變而導(dǎo)致的疾病。主要表現(xiàn)在腦、肌肉、心臟、肝臟等以線粒體代謝為主要能量來源的器官。臨床表現(xiàn)型不直接與mtDNA基因型有關(guān)，取決于mtDNA突變的積累、突變

mtDNA的比例、氧化磷酸化的特異組織需要，以及年齡等。

線粒體性細(xì)胞病主要表現(xiàn)為母性遺傳。但由于細(xì)胞中含不同比例的受累線粒體。經(jīng)反復(fù)細(xì)胞分裂后，受累線粒體的比例有所改變，造成線粒體性疾病具有顯著的變異性。第二節(jié)線粒體基因突變與常見線粒體遺傳病線粒體基因突變與線粒體基因病19高需能組織敏感：腦；骨骼肌；心臟；肝；腎；眼；耳；胃腸等癡呆、耳聾、失明、肌病、心肌病、貧血、糖尿病等第二節(jié)線粒體基因突變與常見線粒體遺傳病線粒體基因突變與線粒體基因病20第二節(jié)線粒體基因突變與常見線粒體遺傳病線粒體基因突變與線粒體基因病21線粒體DNA的突變類型堿基突變也稱氨基酸替換突變，主要與腦脊髓性及神經(jīng)性疾病有關(guān)，常見有Leber遺傳性視神經(jīng)病(LHON)(MIM535000)和神經(jīng)肌病。錯(cuò)義突變線粒體基因突變與線粒體基因病第二節(jié)線粒體基因突變與常見線粒體遺傳病22Leber遺傳性視神經(jīng)病(LHON)Leber遺傳性視神經(jīng)病是被證實(shí)的第一種母系遺傳的疾病，至今尚未發(fā)現(xiàn)一個(gè)男性患者將此病傳給后代。線粒體基因突變與線粒體基因病第二節(jié)線粒體基因突變與常見線粒體遺傳病首先報(bào)道本病的LeberT醫(yī)生23Leber遺傳性視神經(jīng)病(LHON)線粒體基因突變與線粒體基因病第二節(jié)線粒體基因突變與常見線粒體遺傳病24線粒體基因突變與線粒體基因病第二節(jié)線粒體基因突變與常見線粒體遺傳病Leber遺傳性視神經(jīng)病(LHON)(MIM535000)Leber

遺傳性視神經(jīng)萎縮是一種罕見的眼部線粒體疾病。首發(fā)癥狀為視物模糊，幾個(gè)月之內(nèi)出現(xiàn)失明，通常兩眼同時(shí)受累。通常成年后發(fā)病，一般男性患者是女性的5倍。25線粒體基因突變與線粒體基因病第二節(jié)線粒體基因突變與常見線粒體遺傳病Leber遺傳性視神經(jīng)病(LHON)(MIM535000)26Wallacemutation11778G→A11778G→AND4:Arg340His線粒體基因突變與線粒體基因病第二節(jié)線粒體基因突變與常見線粒體遺傳病Leber遺傳性視神經(jīng)病(LHON)(MIM535000)在9

種編碼線粒體蛋白的基因中，至少有18種錯(cuò)義突變直接或間接地導(dǎo)致LHON表型的出現(xiàn)。最早也是最重要的是11778bp由G變A

，使高度保守的精氨酸變成組氨酸。27一個(gè)LHON的典型系譜線粒體基因突變與線粒體基因病第二節(jié)線粒體基因突變與常見線粒體遺傳病Leber遺傳性視神經(jīng)病(LHON)28線粒體疾病典型系譜線粒體基因突變與線粒體基因病第二節(jié)線粒體基因突變與常見線粒體遺傳病Leber遺傳性視神經(jīng)病(LHON)29比錯(cuò)義突變的疾病表型更具有系統(tǒng)性特征，且所有生物合成基因突變都為tRNA突變，并與線粒體肌病相關(guān)。主要有MERRF綜合征(癲癇伴碎紅纖維病)(MIM545000)。蛋白質(zhì)生物合成基因突變線粒體DNA的突變類型堿基突變錯(cuò)義突變線粒體基因突變與線粒體基因病第二節(jié)線粒體基因突變與常見線粒體遺傳病30MERRF患者臨床癥狀MM(破碎的肌紅纖維和形態(tài)異常的線粒體)伴有失控的陣攣性癲癇(周期性抽搐)?；颊叩哪赶涤H屬常表現(xiàn)一些癥狀如腦電圖異常，感覺神經(jīng)聽力喪失，癡呆，呼吸異常，擴(kuò)張性心肌病和腎功能障礙等癥狀。MERRF綜合征(MIM545000)線粒體基因突變與線粒體基因病第二節(jié)線粒體基因突變與常見線粒體遺傳病318344bptRNALys8344bpMTTK*MERRF8344GMERRF綜合征(MIM545000)線粒體基因突變與線粒體基因病第二節(jié)線粒體基因突變與常見線粒體遺傳病80％～90%MERRF患者mtDNA的tRNA基因的第8344位存在A→G突變，小部分患者在同一基因的8356位存在T→C突變。主要影響線粒體呼吸鏈的酶復(fù)合物Ⅰ和Ⅳ，該突變使tRNALys的TψCLoop區(qū)發(fā)生改變，蛋白質(zhì)合成受阻。32mtDNA缺失突變引起絕大多數(shù)眼肌病，這種缺失導(dǎo)致的疾病一般無家族史。缺失、插入突變蛋白質(zhì)生物合成基因突變線粒體DNA的突變類型堿基突變錯(cuò)義突變線粒體基因突變與線粒體基因病第二節(jié)線粒體基因突變與常見線粒體遺傳病33mtDNA拷貝數(shù)目突變?nèi)笔А⒉迦胪蛔兊鞍踪|(zhì)生物合成基因突變線粒體DNA的突變類型堿基突變錯(cuò)義突變線粒體基因突變與線粒體基因病第二節(jié)線粒體基因突變與常見線粒體遺傳病34線粒體肌病腦肌病伴乳酸中毒及中風(fēng)樣發(fā)作綜合征(MELAS)臨床癥狀

MELAS的常見癥狀為突發(fā)嘔吐、乳酸中毒、肌肉組織病變、有碎紅纖維（ragged-redfiber，RRF）。有時(shí)伴癡呆、耳聾、身材矮小等癥狀。中風(fēng)具可逆性。遺傳學(xué)約80%的患者mtDNA編碼的tRNA基因3243位點(diǎn)有A到G的突變，另四種少見的突變均出現(xiàn)在該基因的3291、3271、3256和3252位點(diǎn)。線粒體基因突變與線粒體基因病第二節(jié)線粒體基因突變與常見線粒體遺傳病35慢性進(jìn)行性眼外肌麻痹（KSS病)(MIM530000)臨床癥狀

患者可表現(xiàn)一系列不同的癥狀，從僅有眼肌麻痹、眼瞼下垂及四肢肌病到視網(wǎng)膜色素變性、乳酸中毒、感覺神經(jīng)性聽力喪失、運(yùn)動(dòng)失調(diào)、心臟傳導(dǎo)功能障礙，甚至癡呆。具前一癥狀時(shí)，稱為CPEO，發(fā)展成為后一癥狀時(shí)，即稱為KSS。線粒體基因突變與線粒體基因病第二節(jié)線粒體基因突變與常見線粒體遺傳病36KSS有以下三個(gè)共同特征：20歲以前發(fā)病，三、四十歲就死亡;進(jìn)行性的眼外肌麻痹；色素視網(wǎng)膜炎。這種病的早期診斷是較困難的。CPEO患者眼外肌慢性進(jìn)行性癱瘓線粒體基因突變與線粒體基因病第二節(jié)線粒體基因突變與常見線粒體遺傳病37神經(jīng)源性肌軟弱，共濟(jì)失調(diào)并發(fā)色素性視網(wǎng)膜炎（NARP）和Leigh綜合征（Leighsyndrom）臨床癥狀

NARP的主要臨床表現(xiàn)為主要表現(xiàn)色素性視網(wǎng)膜炎、共濟(jì)失調(diào)、發(fā)育落后、癡呆、驚厥、近端肢體無力和感覺神經(jīng)?。?/p>

Leigh綜合征是以高乳酸血癥、低肌張力為主要表現(xiàn)的進(jìn)行性腦病，主要侵犯嬰兒。Leigh綜合征患者線粒體基因突變與線粒體基因病第二節(jié)線粒體基因突變與常見線粒體遺傳病38遺傳學(xué)NARP和Leigh綜合征主要與ATP復(fù)合酶的功能受損有關(guān)，目前發(fā)現(xiàn)該病的致病突變主要是mtDNA第8993位點(diǎn)（ATPase6基因）T→A或T→C，將ATPase6亞基156位的亮氨酸改變?yōu)榫彼峄蚋彼?，從而影響ATP合酶的質(zhì)子通路。神經(jīng)源性肌軟弱，共濟(jì)失調(diào)并發(fā)色素性視網(wǎng)膜炎（NARP）和Leigh綜合征（Leighsyndrom）39四、其他與線粒體有關(guān)的病