近年維生素D相關(guān)基因多態(tài)性文獻(xiàn)綜述,醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)論文

近年維生素D相關(guān)基因多態(tài)性文獻(xiàn)綜述,醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)論文摘要：維生素D是一類脂溶性維生素,是機(jī)體重要的類固醇激素。維生素D缺乏不僅會(huì)引起佝僂病,還會(huì)對(duì)人體內(nèi)分泌、呼吸、心血管、免疫、消化等系統(tǒng)產(chǎn)生影響。遺傳是影響維生素D水平的主要因素之一,維生素D轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝通路中相關(guān)基因多態(tài)性與維生素D水平和疾病易感性是當(dāng)下科學(xué)研究的熱門。本文就近年來(lái)維生素D相關(guān)基因多態(tài)性研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。本文關(guān)鍵詞語(yǔ)：維生素D;基因多態(tài)性;全基因組關(guān)聯(lián)研究;疾病易感性;維生素D受體;綜述;維生素D不僅僅是脂溶性維生素,還是機(jī)體重要的類固醇激素,它通過(guò)內(nèi)分泌、自分泌及旁分泌方式發(fā)揮廣泛的生理作用,在機(jī)體鈣磷代謝及內(nèi)分泌、呼吸、循環(huán)、免疫系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用。維生素D進(jìn)入肝臟后,被25-羥化酶(CYP2R1,CYP27A1,CYP3A4基因編碼)轉(zhuǎn)化成25-羥基維生素D[25-hydroxyvitaminD,25(OH)D],因25(OH)D生物學(xué)活性低,在血液中需與維生素D結(jié)合蛋白(GC基因編碼)結(jié)合而被轉(zhuǎn)運(yùn)至腎臟,其在腎臟1-羥化酶(CYP27B1基因編碼)作用下轉(zhuǎn)化成維生素D的活性形式1,25-二羥維生素D[1,25-hydroxyvitaminD,1,25(OH)2D],1,25(OH)2D與維生素D受體結(jié)合后可發(fā)揮多種生物學(xué)作用,而25(OH)D和1,25(OH)2D被24-羥化酶(CYP24A1基因編碼)降解排出體外,以保衛(wèi)靶器官或組織免受過(guò)量維生素D信號(hào)傳導(dǎo)[1]。非遺傳因素及遺傳因素是決定人體維生素D水平的兩個(gè)因素,非遺傳因素包括孕母營(yíng)養(yǎng)、疾病藥物、人種、膚色、日照、喂養(yǎng)、維生素D補(bǔ)充等[2]。近年來(lái)維生素D轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝通路中相關(guān)基因多態(tài)性與維生素D水平和疾病易感性成為研究的熱門。本文就近年維生素D相關(guān)基因多態(tài)性的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。1、維生素D受體基因維生素D受體(vitaminDreceptor,VDR)廣泛分布于全身器官、組織、細(xì)胞中,其與配體結(jié)合后能產(chǎn)生一系列信號(hào)通路,介入很多靶基因的調(diào)控,在細(xì)胞分化及生長(zhǎng)、程序性細(xì)胞死亡、血管生成、炎癥、免疫反響中發(fā)揮作用[3]。VDR基因位于染色體12q13.11,VDR信號(hào)通路中單核苷酸多態(tài)性(singlenucleotidepolymorphism,SNP)研究最為廣泛的是ApaI、BsmI、FokI和TaqI。ApaI與BsmI均位于VDR基因內(nèi)含子8,SNP位點(diǎn)分別為rs7975232、rs1544410,有研究以為二者并不影響VDRmRNA和蛋白質(zhì)的含量,但可促進(jìn)VDRmRNA的穩(wěn)定性和轉(zhuǎn)錄活性,增加維生素D受體的活性[4]。FokI位于VDR基因外顯子2,SNP位點(diǎn)為rs2228570,能編碼產(chǎn)生大小、活性不同的蛋白質(zhì);TaqI位于VDR基因外顯子9,SNP位點(diǎn)為rs731236;TaqI多態(tài)性使得VDR基因的第352個(gè)密碼子出現(xiàn)ATC-ATT突變,然而突變前后的密碼子均編碼異亮氨酸,因而并不影響VDR的氨基酸序列[5]。其他VDR基因SNP位點(diǎn)有Cdx2(rs11568820)、rs7970314,rs7976091、rs2238136、rs10783219。VDR基因多態(tài)性分布情況在不同人種、民族、地區(qū)間存在不同程度的差異,華而不實(shí)rs10783219被發(fā)現(xiàn)與西班牙裔人群的25(OH)D水平相關(guān)[1]。VDR基因的SNP在維生素D轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝途徑中與嚴(yán)重呼吸道合胞病毒感染、結(jié)核、哮喘、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、結(jié)直腸腫瘤、本身免疫性甲狀腺疾病、黑色素瘤、牙周炎、腎細(xì)胞腫瘤、痛風(fēng)、多發(fā)性硬化、艾滋病、帕金森病等疾病易感性有關(guān)[1,5,6,7]。2、GC基因GC基因是兩個(gè)常染色體共顯性等位基因GC1和GC2的產(chǎn)物,位于染色體4q13.3。GC基因編碼維生素D結(jié)合蛋白(vitaminDbindingprotein,DBP),大部分維生素D代謝物主要與DBP結(jié)合后,被轉(zhuǎn)運(yùn)至不同的靶器官和組織。研究表示清楚維生素D代謝物的濃度與血清DBP水平呈正相關(guān)[8]。Ahn等[9]研究結(jié)果顯示,GC基因SNP(rs2282679、rs4588、rs7041、rs1155563)與25(OH)D水平呈負(fù)相關(guān),rs12512631與25(OH)D水平呈負(fù)相關(guān),而rs1155563與rs2282679、rs7041高度連鎖不平衡。Wang等[10]研究結(jié)果顯示,GC基因SNPrs2282679與25(OH)D水平呈負(fù)相關(guān),同時(shí)發(fā)現(xiàn)GC基因SNPrs17467825、rs2298850與25(OH)D水平呈負(fù)相關(guān),rs2282679和rs7041、rs1155563連鎖不平衡;rs2298850與rs4588高度連鎖不平衡。Jiang等[11]發(fā)現(xiàn),GC基因SNPrs2282679與25(OH)D水平呈負(fù)相關(guān)。在維生素D代謝和運(yùn)輸途徑中GC基因rs7041及rs4588多態(tài)性與乳腺癌、慢性阻塞性肺疾病、肝細(xì)胞癌、肺癌、結(jié)核易感性有關(guān),rs1155563和rs17467825高度連鎖不平衡,二者均與慢性阻塞性肺疾病有關(guān)[1]。3、DHCR7/NADSYNI基因DHCR7編碼7-脫氫膽固醇復(fù)原酶,催化7-脫氫膽固醇轉(zhuǎn)化為膽固醇,即25(OH)D的前體。DHCR7/NADSYNI基因位于染色體11q13.4,分子大小為55kDa,包含475個(gè)氨基酸。NADSYNI編碼煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamideadeninedinucleotide,NAD)合成酶1的合成,NAD合成酶1是催化NAD生物合成的最終步驟[12]。Prabhu等[13]研究發(fā)現(xiàn),DHCR7/NADSYN1基因的SNP對(duì)維生素D水平的作用不一致,華而不實(shí)當(dāng)研究樣本量大于2000例時(shí),最小等位基因與較低的25(OH)D水平相關(guān),當(dāng)研究樣本量小于2000例時(shí),最小等位基因與25(OH)D水平無(wú)關(guān)。Ahn等[9]研究發(fā)現(xiàn)DHCR7/NADSYN1基因rs3829251與25(OH)D水平呈負(fù)相關(guān)。還有研究發(fā)現(xiàn),DHCR7/NADSYN1基因rs12800438與25(OH)D水平呈負(fù)相關(guān);rs4945008、rs4944957、rs12785878、rs7944926、rs3794060與25(OH)D水平呈負(fù)相關(guān),華而不實(shí)rs4945008、rs4944957、rs3794060與rs12785878高度連鎖不平衡[1,10]。Jiang等[11]研究發(fā)現(xiàn),DHCR7/NADSYN1基因rs12785878與25(OH)D水平呈負(fù)相關(guān)。Alloza等[14]研究發(fā)現(xiàn),在維生素D轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝途徑中,DHCR7基因rs12785878多態(tài)性與多發(fā)性硬化易感性有關(guān)。4、CYP基因食物和皮膚來(lái)源的維生素D缺乏活性,CYP2R1、CYP3A4和CYP27A1編碼25羥化細(xì)胞色素P450酶,使維生素D在肝臟轉(zhuǎn)換為具有生物活性的25(OH)D。CYP2R1位于染色體11p15.2,研究發(fā)現(xiàn),CYP2R1基因SNP位點(diǎn)rs2060793、rs10741657、rs7116978、rs10500804、rs1993116、rs12794714與25(OH)D水平呈負(fù)相關(guān)[9,10]。Jiang等[15]研究也證實(shí)了CYP2R1(rs10741657)與25(OH)D水平相關(guān),且CRP2R1(rs117913124)是影響25(OH)D水平的獨(dú)立因素。CYP3A4位于染色體7q21.1,CYP3A4基因rs2740574多態(tài)性與前列腺癌易感性有關(guān)[16]。CYP27A1位于染色體2q35,在維生素D代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)途徑中,CYP27A1基因rs17470271多態(tài)性與哮喘易感性有關(guān)[17]。CYP24A1位于染色體20q13.2,其編碼24羥化細(xì)胞色素P450酶,可將25(OH)D和1,25(OH)2D分別降解為24,25(OH)2D和1,24,25(OH)3D,進(jìn)而維持血清25(OH)D和1,25(OH)2D的動(dòng)態(tài)平衡。Wang等[10]研究發(fā)現(xiàn)CYP24A1(rs6013897)與25(OH)D水平呈負(fù)相關(guān)。Jiang等[11]研究發(fā)現(xiàn)CYP24A1(rs17216707)與25(OH)D水平呈負(fù)相關(guān)。Jolliffe[1]等研究發(fā)現(xiàn),在維生素D代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)途徑中,CYP24A1基因的rs2762934多態(tài)性與年齡相關(guān)性黃斑變性有關(guān),CYP24A1基因的rs2762939多態(tài)性與冠狀動(dòng)脈鈣化有關(guān)。CYP27B1位于染色體12q14.1,其編碼對(duì)25(OH)D的1--羥基化進(jìn)行催化的線粒體細(xì)胞色素P450酶,在腎臟羥化后的25(OH)D才能構(gòu)成活性較高的1,25(OH)2D。研究發(fā)現(xiàn)CYP27B1(rs118204009)與1,25(OH)2D水平呈負(fù)相關(guān),其可導(dǎo)致CYP27B1功能完全喪失[18]。在維生素D代謝和運(yùn)輸途徑中,CYP27B1基因rs10877012多態(tài)性與本身免疫性Addison病、丙型肝炎易感性有關(guān)[19],CYP27B1基因rs4646537多態(tài)性與高血壓易感性有關(guān)[20]。5、其他基因視黃酸X受體(retinoidXreceptor,RXR)位于染色體9q34.3,RXR基因編碼的產(chǎn)物異源二聚體視黃酸X與VDR結(jié)合,介導(dǎo)維生素D的生物學(xué)作用。Hibler等[21]研究發(fā)現(xiàn),25(OH)D濃度隨RXR(rs9409929)等位基因A的復(fù)制增加而增加。在維生素D代謝和運(yùn)輸途徑中,RXR(rs7861779)的A等位基因可增加結(jié)腸直腸腫瘤風(fēng)險(xiǎn)[1]。脂蛋白相關(guān)受體2位于染色體4q35.1,其與cubilin通過(guò)受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用介入腎臟重吸收25(OH)D。在維生素D代謝和運(yùn)輸途徑中,脂蛋白相關(guān)受體2的rs3755166多態(tài)性可增加我們國(guó)家漢族人群阿爾茨海默病的易感性[1]。cubilin是一種外周膜蛋白,位于染色體10p12.31,分子量為460kDa,在腎臟近端小管、腸道上皮和胎盤等多種組織中均有表示出。cubilin通過(guò)內(nèi)吞作用介入腎臟重吸收25(OH)D-DBP復(fù)合物,若cubilin功能缺陷,尿中25(OH)D丟失增加。在維生素D代謝和運(yùn)輸途徑中,cubilin基因rs3740165多態(tài)性可增加Ⅰ型糖尿病易感性[22]。2021年Jiang等的GWASMeta分析發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)新的SNP位點(diǎn),這也是研究者們初次在維生素D代謝通路外發(fā)現(xiàn)了影響血清25(OH)D濃度的新的基因位點(diǎn)[11]。AMDHD1位于12號(hào)染色體,SNP位點(diǎn)為rs10745742;SEC23A是SEC23同系物A,是外殼蛋白復(fù)合物Ⅱ的組分,編碼SEC23亞家族的成員,其位于14號(hào)染色體,SNP位點(diǎn)為rs8018720。在真核細(xì)胞中,SEC23A分泌蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中合成,包裝成外殼蛋白復(fù)合物Ⅱ包被的囊泡,并運(yùn)輸至高爾基體。作為外殼蛋白復(fù)合物Ⅱ復(fù)合體的一部分,SEC23在促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-高爾基體蛋白運(yùn)輸中發(fā)揮重要作用。研究顯示,SEC23A突變導(dǎo)致膠原分泌缺陷,與顱縫發(fā)育不良有關(guān),且AMDHD1基因編碼介入組氨酸、賴氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、脯氨酸和色氨酸分解代謝途徑,AMDHD1突變與非典型脂肪瘤相關(guān)[11]。GC(rs2282679)、NADSYN1/DHCR7(rs12785878)、CYP2R1(rs10741657)、CYP24A1(rs17216707)在調(diào)控循環(huán)25(OH)D濃度中發(fā)揮重要作用,是由于這4個(gè)易感基因位點(diǎn)位于或接近維生素D合成、轉(zhuǎn)運(yùn)和降解的基因編碼區(qū)[15]。綜上所述,維生素D在疾病易感性、預(yù)防和治療中發(fā)揮重要作用,但今后仍需要更大規(guī)模的研究來(lái)發(fā)現(xiàn)其他的維生素D基因SNP位點(diǎn),并討論基因變異和基因-基因互相作用對(duì)血清25(OH)D的作用。以下為參考文獻(xiàn)[1]JolliffeDA,WaltonRT,GriffithsCJ,etal.SinglenucleotidepolymorphismsinthevitaminDpathwayassociatingwithcirculatingconcentrationsofvitaminDmetabolitesandnon-skeletalhealthoutcomes:reviewofgeneticassociationstudies[J].JSteroidBiochemMolBiol,2021,164:18-29.[2]CashmanKD,vandenHeuvelEG,SchoemakerRJ,etal.25-HydroxyvitaminDasabiomarkerofvitaminDstatusanditsmodelingtoinformstrategiesforpreventionofvitaminDdeficiencywithinthepopulation[J].AdvNutr,2021,8(6):947-957.[3]SamuelS,SitrinMD.VitaminDsroleincellproliferationanddifferentiation[J].NutrRev,2008,66(10Suppl2):S116-S124.[4]KIlI?S,SIlanF,HIzMM,etal.VitaminDreceptorgeneBSMI,FOKI,APAI,andTAQIpolymorphismsandtheriskofatopicdermatitis[J].JInvestigAllergolClinImmunol,2021,26(2):106-110.[5]DespotovicM,JevtovicStoimenovT,StankovicI,etal.VitaminDreceptorgenepolymorphismsinserbianpatientswithbronchialasthma:acase-controlstudy[J].JCellBiochem,2021,118(11):3986-3992.[6]MahtoH,TripathyR,DasBK,etal.AssociationbetweenvitaminDreceptorpolymorphismsandsystemiclupuserythematosusinanIndiancohort[J].IntJRheumDis,2021,21(2):468-476.[7]PanZ,ChenM,HuX,etal.AssociationsbetweenVDRgenepolymorphismsandcolorectalcancersusceptibility:anupdatedmeta-analysisbasedon39case-controlstudies[J].Oncotarget,2021,9(16):13068-13076.[8]BouillonR.GeneticandracialdifferencesintheVitaminDendocrinesystem[J].EndocrinolMetabClinNorthAm,2021,46(4):1119-1135.[9]AhnJ,YuK,Stolzenberg-SolomonR,etal.Genome-wideassociationstudyofcirculatingvitaminDlevels[J].HumMolGenet,2018,19(13):2739-2745.[10]WangTJ,ZhangF,RichardsJB,etal.CommongeneticdeterminantsofvitaminDinsufficiency:agenome-wideassociationstudy[J].Lancet,2018,376(9736):180-188.[11]JiangX,OReillyPF,AschardH,etal.Genome-wideassociationstudyin79,366European-ancestryindividualsinformsthegeneticarchitectureof25-hydroxyvitaminDlevels[J].NatCommun,2021,9(1):260.[12]BaeSH,LeeJN,FitzkyBU,etal.Cholesterolbiosynthesisfromlanosterol.Molecularcloning,tissuedistribution,expression,chromosomallocalization,andregulationofrat7-dehydrocholesterolreductase,aSmith-Lemli-Opitzsyndrome-relatedprotein[J].JBiolChem,1999,274(21):14624-14631.[13]PrabhuAV,LuuW,LiD,etal.DHCR7:avitalenzymeswitchbetweencholesterolandvitaminDproduction[J].ProgLipidRes,2021,64:138-151.[14]AllozaI,OtaeguiD,deLapuenteAL,etal.ANKRD55andDHCR7arenovelmultiplesclerosisriskloci[J].GenesImmun,2020,13(3):253-257.[15]JiangX,KielDP,KraftP.ThegeneticsofvitaminD[J].Bone,2022,126:59-77.[16]FernandezP,Zeigler-JohnsonCM,SpanglerE,etal.Androgenmetabolismgenepolymerphisms,associationswithprostatecancerriskandpathologicalcharacteristics:acomparativeanalysisbetweenSouthAfricanandSenegalesemen[J].ProstateCancer,2020,2020:798634.[17]LeungTF,WangSS,TangMF,etal.ChildhoodasthmaandspirometricindicesareassociatedwithpolymorphicmarkersoftwovitaminD25-hydroxylasegenes[J].PediatrAllergyImmunol,2021,26(4):375-382.[18]RamagopalanSV,DymentDA,CaderMZ,etal.Rarevarian