藥品生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定指導(dǎo)原則

-.z.藥品生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定指導(dǎo)原則各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)視管理局，**生產(chǎn)建立兵團(tuán)食品藥品監(jiān)視管理局：為進(jìn)一步強(qiáng)化藥品生產(chǎn)監(jiān)視管理，標(biāo)準(zhǔn)和指導(dǎo)"藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)"現(xiàn)場(chǎng)檢查工作，統(tǒng)一檢查和評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)?？偩纸M織制定了"藥品生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定指導(dǎo)原則"，現(xiàn)予印發(fā)，請(qǐng)遵照?qǐng)?zhí)行。國(guó)家食品藥品監(jiān)視管理總局2014年5月13日藥品生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定指導(dǎo)原則藥品監(jiān)視管理部門對(duì)在企業(yè)現(xiàn)場(chǎng)檢查中發(fā)現(xiàn)的缺陷應(yīng)根據(jù)本指導(dǎo)原則進(jìn)展分類，附件列舉了局部缺陷事例及其分類情況，旨在標(biāo)準(zhǔn)藥品檢查行為，指導(dǎo)藥品檢查機(jī)構(gòu)〔人員〕對(duì)發(fā)現(xiàn)的缺陷進(jìn)展科學(xué)評(píng)定。本指導(dǎo)原則適用于藥品監(jiān)視管理部門組織的藥品GMP認(rèn)證檢查、跟蹤檢查等檢查工作；在藥品飛行檢查中，涉及藥品GMP執(zhí)行情況的，也可參照本指導(dǎo)原則進(jìn)展檢查和判定。一、缺陷的分類缺陷分為"嚴(yán)重缺陷〞、"主要缺陷〞和"一般缺陷〞，其風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)依次降低?！簿唧w舉例見(jiàn)附件1～3〕〔一〕嚴(yán)重缺陷嚴(yán)重缺陷是指與藥品GMP要求有嚴(yán)重偏離，產(chǎn)品可能對(duì)使用者造成危害的缺陷。屬于以下情形之一的為嚴(yán)重缺陷：1．對(duì)使用者造成危害或存在安康風(fēng)險(xiǎn)；2．與藥品GMP要求有嚴(yán)重偏離，給產(chǎn)品質(zhì)量帶來(lái)嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)；3．有文件、數(shù)據(jù)、記錄等不真實(shí)的欺騙行為；4．存在多項(xiàng)關(guān)聯(lián)主要缺陷，經(jīng)綜合分析說(shuō)明質(zhì)量管理體系中*一系統(tǒng)不能有效運(yùn)行?！捕持饕毕葜饕毕菔侵概c藥品GMP要求有較大偏離的缺陷。屬于以下情形之一的為主要缺陷：1．與藥品GMP要求有較大偏離，給產(chǎn)品質(zhì)量帶來(lái)較大風(fēng)險(xiǎn)；2．不能按要求放行產(chǎn)品，或質(zhì)量受權(quán)人不能有效履行其放行職責(zé)；3．存在多項(xiàng)關(guān)聯(lián)一般缺陷，經(jīng)綜合分析說(shuō)明質(zhì)量管理體系中*一系統(tǒng)不完善。〔三〕一般缺陷一般缺陷是指偏離藥品GMP要求，但尚未到達(dá)嚴(yán)重缺陷和主要缺陷程度的缺陷。二、產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分類企業(yè)所生產(chǎn)的藥品，依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)上下分為高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品和一般風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品?！惨弧掣唢L(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品以下產(chǎn)品屬高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品:1．治療窗窄的藥品；2．高活性、高毒性、高致敏性藥品〔包括微量穿插污染即能引發(fā)安康風(fēng)險(xiǎn)的藥品，如青霉素類、細(xì)胞毒性、性激素類藥品〕；3．無(wú)菌藥品；4．生物制品〔含血液制品〕；5．生產(chǎn)工藝較難控制的產(chǎn)品〔是指參數(shù)控制的微小偏差即可造成產(chǎn)品不均一或不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品，如：脂質(zhì)體、微球、*些長(zhǎng)效或緩釋、控釋產(chǎn)品等〕?！捕骋话泔L(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品指高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品以外的其他產(chǎn)品。三、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定原則對(duì)現(xiàn)場(chǎng)檢查所發(fā)現(xiàn)的缺陷，應(yīng)根據(jù)其缺陷嚴(yán)重程度以及產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分類，綜合判定其風(fēng)險(xiǎn)上下。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定應(yīng)遵循以下原則：〔一〕所評(píng)定的風(fēng)險(xiǎn)與缺陷的性質(zhì)和出現(xiàn)次數(shù)有關(guān)?！捕乘u(píng)定的風(fēng)險(xiǎn)與產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)類別有關(guān)?！踩乘u(píng)定的風(fēng)險(xiǎn)與企業(yè)的整改情況有關(guān)。當(dāng)企業(yè)重復(fù)出現(xiàn)前次檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷，說(shuō)明企業(yè)沒(méi)有整改，或沒(méi)有采取適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施防止此類缺陷再次發(fā)生，風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)可根據(jù)具體情況上升一級(jí)。四、檢查結(jié)果判定檢查結(jié)果判定按照"關(guān)于印發(fā)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)證管理方法的通知"〔國(guó)食藥監(jiān)安〔2011〕365號(hào)〕第24條有關(guān)規(guī)定處理。附件：1.嚴(yán)重缺陷〔舉例〕2.主要缺陷〔舉例〕3.一般缺陷(舉例)附件1嚴(yán)重缺陷(舉例)本附件列舉了局部嚴(yán)重缺陷，但并未包含該類缺陷的全部。一、廠房〔一〕空氣凈化系統(tǒng)生產(chǎn)需要時(shí)不運(yùn)行。〔二〕空氣凈化系統(tǒng)存在缺乏導(dǎo)致產(chǎn)生大范圍穿插污染，未及時(shí)采取有效的糾正預(yù)防措施，仍繼續(xù)生產(chǎn)。〔三〕高致敏性藥品〔如青霉素類〕或生物制品〔如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品〕，未采用專用和獨(dú)立的廠房?！菜摹掣蓛魠^(qū)內(nèi)蟲(chóng)害嚴(yán)重。二、設(shè)備〔一〕用于高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品生產(chǎn)的關(guān)鍵設(shè)備未經(jīng)確認(rèn)符合要求，且有證據(jù)說(shuō)明其不能正常運(yùn)行?！捕臣兓到y(tǒng)和注射用水系統(tǒng)不能正常運(yùn)行，難以保證穩(wěn)定提供質(zhì)量合格的工藝用水并造成藥品質(zhì)量受到影響?！踩秤凶C據(jù)說(shuō)明產(chǎn)品已被設(shè)備上的異物〔如潤(rùn)滑油、機(jī)油、鐵銹和顆粒〕嚴(yán)重污染，且未采取措施?！菜摹撤菍Ｓ迷O(shè)備用于高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品生產(chǎn)時(shí)，生產(chǎn)設(shè)備的清潔方法未經(jīng)有效驗(yàn)證。三、生產(chǎn)管理〔一〕無(wú)書面的工藝規(guī)程或工藝規(guī)程與注冊(cè)要求不一致?！捕成a(chǎn)處方或生產(chǎn)批記錄顯示有重大偏差或重大計(jì)算錯(cuò)誤，導(dǎo)致產(chǎn)品不合格并投放到市場(chǎng)?！踩硞卧旎虼鄹纳a(chǎn)和包裝指令、記錄，或不如實(shí)進(jìn)展記錄。四、質(zhì)量管理〔一〕沒(méi)有建立有效的質(zhì)量管理系統(tǒng)，質(zhì)量管理部門不是明確的獨(dú)立機(jī)構(gòu)，缺乏真正的質(zhì)量決定權(quán)，有證據(jù)說(shuō)明質(zhì)量管理部門的決定常被生產(chǎn)部門或管理層否決?！捕钞a(chǎn)品未經(jīng)質(zhì)量管理部門放行批準(zhǔn)即可銷售。〔三〕原輔料與包裝材料未經(jīng)質(zhì)量管理部門事先批準(zhǔn)即用于生產(chǎn)，產(chǎn)品已放行。五、原輔料檢驗(yàn)偽造/篡改或不如實(shí)記錄檢驗(yàn)結(jié)果。六、成品檢驗(yàn)〔一〕質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容不完整?！捕撑鷾?zhǔn)放行銷售前，未按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)完成對(duì)成品的全項(xiàng)檢驗(yàn)。〔三〕偽造/篡改或不如實(shí)記錄檢驗(yàn)結(jié)果／偽造檢驗(yàn)報(bào)告。七、記錄偽造/篡改記錄或不如實(shí)進(jìn)展記錄。八、無(wú)菌產(chǎn)品〔一〕產(chǎn)品滅菌程序未經(jīng)歷證?！捕澄醋雠囵B(yǎng)基灌裝試驗(yàn)或未模擬全部無(wú)菌生產(chǎn)工藝進(jìn)展培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)以證明無(wú)菌灌裝操作的有效性?！踩撑囵B(yǎng)基灌裝試驗(yàn)失敗后仍繼續(xù)進(jìn)展無(wú)菌灌裝生產(chǎn)?！菜摹澄磳?duì)首次無(wú)菌檢查不合格進(jìn)展徹底調(diào)查，就根據(jù)復(fù)試結(jié)果批準(zhǔn)放行產(chǎn)品。附件2主要缺陷舉例本附件列舉了局部主要缺陷，但并未包含該類缺陷的全部。一、人員〔一〕聘用或委托無(wú)足夠資質(zhì)的人員履行質(zhì)量管理部門或生產(chǎn)部門的職責(zé)?！捕迟|(zhì)量管理部門與生產(chǎn)部門人員缺乏，導(dǎo)致偏差或檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)屢次發(fā)生?！踩撑c生產(chǎn)、質(zhì)量管理有關(guān)的人員培訓(xùn)缺乏，導(dǎo)致屢次發(fā)生相關(guān)的GMP偏差。二、廠房〔一〕存在可能導(dǎo)致局部或偶發(fā)穿插污染的空氣凈化系統(tǒng)故障?！捕掣唢L(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品未對(duì)空氣凈化系統(tǒng)的過(guò)濾器更換、壓差監(jiān)控進(jìn)展維護(hù)/定期確認(rèn)。〔三〕高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品的輔助系統(tǒng)〔如：純蒸汽、壓縮空氣、氮?dú)?、捕塵等〕未經(jīng)確認(rèn)符合要求。〔四〕有證據(jù)說(shuō)明干凈區(qū)內(nèi)未密封的孔洞外表存在污染〔長(zhǎng)霉、霉斑、來(lái)自以往生產(chǎn)的粉塵等〕。〔五〕原輔料取樣沒(méi)有足夠的預(yù)防措施以防止原輔料取樣中的污染或穿插污染?！擦碂o(wú)微生物／環(huán)境監(jiān)控的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程〔SOP〕，易受污染的非無(wú)菌產(chǎn)品生產(chǎn)干凈區(qū)未設(shè)糾偏限度。三、設(shè)備〔一〕設(shè)備未在規(guī)定的工藝參數(shù)范圍內(nèi)運(yùn)行?！捕秤糜陉P(guān)鍵生產(chǎn)工藝的設(shè)備未經(jīng)確認(rèn)符合要求?！踩吃诰€清潔〔CIP〕設(shè)備及在線滅菌〔SIP〕設(shè)備確認(rèn)內(nèi)容不完整，不能證明其運(yùn)行有效性?！菜摹撑c無(wú)菌產(chǎn)品接觸的設(shè)備或管道墊圈不密封?！参濉酬P(guān)鍵設(shè)備無(wú)使用記錄?！擦硨Ｓ蒙a(chǎn)設(shè)備的清潔方法〔包括分析方法〕未經(jīng)歷證。四、生產(chǎn)管理〔一〕關(guān)鍵生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證研究／報(bào)告內(nèi)容不完整〔缺少評(píng)估/批準(zhǔn)〕。〔二〕無(wú)清場(chǎng)操作規(guī)程/清潔操作規(guī)程，或該規(guī)程未經(jīng)歷證?！踩彻に囈?guī)程上的主要變更未經(jīng)批準(zhǔn)／無(wú)書面記錄?！菜摹成a(chǎn)中的偏差無(wú)書面記錄，或未經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)?！参濉澄磳?duì)生產(chǎn)收率或物料平衡的偏差進(jìn)展調(diào)查?！擦澄炊ㄆ跈z查測(cè)量器具／無(wú)檢查記錄?！财摺巢煌闹虚g物料缺少適當(dāng)?shù)臉?biāo)識(shí)，易造成混淆?！舶恕巢缓细竦奈锪虾彤a(chǎn)品標(biāo)識(shí)、貯存不當(dāng)，可能引起混淆?！簿拧撤亲詣?dòng)化管理倉(cāng)儲(chǔ)系統(tǒng)，物料接收后，到質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)放行期間，待包裝產(chǎn)品、中間產(chǎn)品、原輔料和包裝材料未能存放于待檢區(qū)?！彩澄唇?jīng)質(zhì)量管理部門的批準(zhǔn)，生產(chǎn)人員即使用待包裝產(chǎn)品、中間產(chǎn)品、原輔料和包裝材料?！彩弧成a(chǎn)批量的變更未經(jīng)有資質(zhì)的人員準(zhǔn)備／審核，或生產(chǎn)批量未在驗(yàn)證的范圍之內(nèi)變更?！彩撑a(chǎn)記錄、批包裝記錄的內(nèi)容不準(zhǔn)確／不完整，易對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成影響?！彩碂o(wú)包裝操作的書面規(guī)程。〔十四〕包裝過(guò)程中出現(xiàn)的異常情況未經(jīng)調(diào)查?！彩濉炒蛴∨?hào)、未打印批號(hào)的印刷包裝材料〔包括儲(chǔ)存、發(fā)放、打印和銷毀〕控制不嚴(yán)。五、質(zhì)量控制〔一〕設(shè)施、人員和檢驗(yàn)儀器與生產(chǎn)規(guī)模不匹配?！捕迟|(zhì)量控制人員無(wú)權(quán)進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)域?！踩碂o(wú)物料取樣、檢查和檢驗(yàn)的SOP或相關(guān)SOP未經(jīng)批準(zhǔn)。〔四〕質(zhì)量管理部門未能正確核對(duì)生產(chǎn)與包裝的文件記錄，即批準(zhǔn)放行產(chǎn)品。〔五〕偏差或超出趨勢(shì)的情況未按照SOP正常調(diào)查并做書面記錄?！擦吃o料與包裝材料未經(jīng)質(zhì)量管理部門事先批準(zhǔn)即用于生產(chǎn)，但產(chǎn)品尚未放行。〔七〕未經(jīng)質(zhì)量管理部門事先批準(zhǔn)即進(jìn)展重新加工／返工操作?！舶恕晨赡苡绊懏a(chǎn)品質(zhì)量的操作〔如運(yùn)輸、貯存等〕的SOP未經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)／未予以執(zhí)行?！簿拧秤凶兏芾硇袨椋唇⒆兏刂瞥绦颉！彩硻z驗(yàn)用實(shí)驗(yàn)室系統(tǒng)與現(xiàn)場(chǎng)控制［包括確認(rèn)、操作、校驗(yàn)、環(huán)境和設(shè)備維護(hù)、標(biāo)準(zhǔn)品〔對(duì)照品〕、各種溶液以及記錄保存］無(wú)法確保檢驗(yàn)結(jié)果和所作結(jié)論準(zhǔn)確、精細(xì)和可靠。〔十一〕隔離和處理方式不當(dāng)，會(huì)導(dǎo)致召回產(chǎn)品或退貨產(chǎn)品重新發(fā)貨銷售。〔十二〕無(wú)自檢方案／無(wú)自檢記錄。六、原輔料檢驗(yàn)〔一〕企業(yè)接收物料后未在工廠內(nèi)對(duì)每個(gè)容器中的原輔料通過(guò)核對(duì)或檢驗(yàn)的方式確認(rèn)每一個(gè)包裝內(nèi)的原輔料正確無(wú)誤?！捕迟|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)未經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)。〔三〕檢驗(yàn)方法未經(jīng)歷證或確認(rèn)。〔四〕超過(guò)復(fù)驗(yàn)期的原料藥未經(jīng)適當(dāng)復(fù)驗(yàn)即使用?！参濉骋淮谓邮盏奈锪嫌啥鄠€(gè)批次構(gòu)成，未考慮分開(kāi)取樣、檢驗(yàn)與批準(zhǔn)放行?！擦硨?duì)供給商的審計(jì)無(wú)文件記錄。七、包裝材料檢驗(yàn)〔一〕質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)未經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)。〔二〕生產(chǎn)企業(yè)接收后，未在工廠通過(guò)核對(duì)或檢驗(yàn)的方式來(lái)確認(rèn)包材／標(biāo)簽正確無(wú)誤。八、成品檢驗(yàn)〔一〕成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)未經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)?！捕硻z驗(yàn)方法未經(jīng)歷證或確認(rèn)?！踩尺\(yùn)輸和貯存條件無(wú)SOP規(guī)定。九、文件記錄〔一〕對(duì)供給商的審計(jì)無(wú)文件記錄?！捕吵善返倪\(yùn)輸或儲(chǔ)存條件無(wú)文件規(guī)定。十、留樣未保存成品留樣。十一、穩(wěn)定性〔一〕穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)不全。〔二〕當(dāng)穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)顯示產(chǎn)品未到有效期就不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，未采取措施?！踩碂o(wú)持續(xù)穩(wěn)定性考察方案。〔四〕穩(wěn)定性試驗(yàn)的檢驗(yàn)方法未經(jīng)歷證或確認(rèn)。十二、無(wú)菌產(chǎn)品〔一〕采用無(wú)菌工藝生產(chǎn)的區(qū)域?qū)級(jí)干凈區(qū)域呈負(fù)壓，D級(jí)干凈區(qū)域?qū)Ψ歉蓛魠^(qū)呈負(fù)壓?！捕撤块g干凈度等級(jí)測(cè)試的采樣點(diǎn)不夠／采樣方法不正確。〔三〕采用無(wú)菌工藝灌裝的產(chǎn)品在無(wú)菌灌裝時(shí)，環(huán)境控制／微生物監(jiān)控不充分?！菜摹硰S房與設(shè)備的設(shè)計(jì)或維護(hù)未將污染／塵粒產(chǎn)生降到最小的限度?！参濉臣兓c注射用水系統(tǒng)的維護(hù)不當(dāng)。〔六〕清潔與消毒方案不正確?！财摺匙畲笙薅葴p少污染或防止混淆的方式／預(yù)防措施不當(dāng)?！舶恕澄磳?duì)產(chǎn)品內(nèi)包裝材料、容器和設(shè)備的清潔、滅菌、使用之間的間隔時(shí)限進(jìn)展驗(yàn)證?！簿拧澄纯紤]產(chǎn)品滅菌前的微生物污染水平。〔十〕生產(chǎn)開(kāi)場(chǎng)到滅菌或過(guò)濾之間的間隔時(shí)限未經(jīng)歷證。〔十一〕培養(yǎng)基灌裝規(guī)程不正確?！彩撑囵B(yǎng)基灌裝數(shù)量缺乏?！彩撑囵B(yǎng)基灌裝未模擬實(shí)際的生產(chǎn)情況?！彩摹撑囵B(yǎng)基支持廣譜微生物生長(zhǎng)的有效性未經(jīng)證實(shí)。〔十五〕未做安瓿檢漏試驗(yàn)。〔十六〕無(wú)菌檢查樣品數(shù)量缺乏或不能代表一個(gè)完整的生產(chǎn)周期?！彩摺澄磳缇衩抗翊窝b載的產(chǎn)品視為一個(gè)單獨(dú)的批次進(jìn)展取樣/無(wú)菌檢查樣品未能涵蓋所有柜次。〔十八〕未使用純化水作為注射用水系統(tǒng)和純蒸汽發(fā)生器的源水。〔十九〕用于注射劑配制的注射用水未檢驗(yàn)細(xì)菌內(nèi)毒素。〔二十〕注射劑用容器和內(nèi)包裝材料，其最終淋洗的注射用水未檢驗(yàn)細(xì)菌內(nèi)毒素，而這些容器和內(nèi)包裝材料不再進(jìn)展除熱原處理。附件3一般缺陷舉例本附件列舉了局部一般缺陷，但并未包含該類缺陷的全部。一、廠房〔一〕地漏敞口／無(wú)存水彎?！捕骋后w和氣體的管道出口處無(wú)標(biāo)志?！踩成a(chǎn)區(qū)內(nèi)從事與生產(chǎn)無(wú)關(guān)的活動(dòng)。〔四〕休息、更衣、洗手和盥洗設(shè)施設(shè)置不當(dāng)。二、設(shè)備〔一〕設(shè)備與墻面的間距太小而無(wú)法清潔。〔二〕干凈區(qū)內(nèi)固定設(shè)備的基座連接處未完全密封?！踩抽L(zhǎng)期或頻繁使用臨時(shí)性的方法和裝置進(jìn)展維修。〔四〕有缺陷或不用的設(shè)備未移出或未貼上適當(dāng)?shù)臉?biāo)識(shí)。三、清潔書面清潔規(guī)程內(nèi)容不完整，但廠區(qū)處于可承受的清潔狀態(tài)。四、生產(chǎn)管理〔一〕原輔料與產(chǎn)品處理的SOP內(nèi)容不完整?！捕澄磭?yán)格限制未經(jīng)授權(quán)人員進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)域?！踩硨?duì)接收物料的檢查不完全。五、質(zhì)量管理召回規(guī)程內(nèi)容不完整。六、原輔料檢驗(yàn)檢驗(yàn)方法驗(yàn)證或確認(rèn)的內(nèi)容不完整。七、包裝材料檢驗(yàn)〔一〕運(yùn)輸和儲(chǔ)藏規(guī)程內(nèi)容不當(dāng)?！捕?/p>