多靶點(diǎn)細(xì)胞技術(shù)八

多靶點(diǎn)細(xì)胞技術(shù)八第一頁，共二十九頁，2022年，8月28日癌癥治療的兩大難題：復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移安全：毒副反應(yīng)機(jī)理：腫瘤的免疫逃逸,

機(jī)體的免疫耐受療效：

手術(shù)后病人：預(yù)防腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移

無法手術(shù)的病人:腫瘤的縮小，疾病的緩解

晚期腫瘤患者：提高生活質(zhì)量第二頁，共二十九頁，2022年，8月28日癌癥療法的未來——NEJM“TwoHundredYearsofCancerResearch”(2012SARosenberg)-Cancertreatmentplatformsitsonfourlegs:Surgery,chemotherapy,radiotherapyandimmunotherapy.局部治療系統(tǒng)性的治療非靶向放療化療靶向手術(shù)免疫療法癌癥的四種形式第三頁，共二十九頁，2022年，8月28日Science2013(342)

20DECEMBER

1432-1433腫瘤免疫治療：2013年度首要突破第四頁，共二十九頁，2022年，8月28日

“Inlarge,long-livedanimals,likemostofthewarm-bloodedvertebrates,inheritablegeneticchangesmustbecommoninsomaticcellsandaproportionofthesechangeswillrepresentasteptowardmalignancy.Itisanevolutionarynecessitythatthereshouldbesomemechanismforeliminatingorinactivatingsuchpotentiallydangerousmutantcellsanditispostulatedthatthismechanismisofimmunologicalcharacter.”——SirFrankMacfarlaneBurnet諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)1960腫瘤免疫治療理論—“免疫監(jiān)視”理論(ImmuneSurveillanceTheory)“腫瘤免疫編輯”(TumorImmunoediting）

Elimination:免疫消除Equilibrium:免疫平衡Escape:免疫逃逸發(fā)病時(shí)健康時(shí)第五頁，共二十九頁，2022年，8月28日腫瘤的免疫治療分類靶點(diǎn)阻斷劑免疫刺激劑過繼細(xì)胞治療DC疫苗

2010年4月,美國FDA批準(zhǔn)

DCProvenge?(sipuleucel-T)用于治療前列腺癌第六頁，共二十九頁，2022年，8月28日免疫細(xì)胞治療技術(shù)簡稱中文全稱CIK細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞TIL腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞DC樹突狀細(xì)胞DC-CTL樹突狀細(xì)胞-殺傷性T淋巴細(xì)胞CART嵌合抗原受體的T淋巴細(xì)胞第四種腫瘤治療模式將患者自體的免疫細(xì)胞在體外培養(yǎng)、活化、擴(kuò)增，再回輸入患者體

內(nèi)進(jìn)行治療的一種生物治療技術(shù)。自體免疫細(xì)胞治療技術(shù)種類采血分離刺激體外培養(yǎng)收集回輸回輸液制備細(xì)胞因子及抗原腫瘤患者第七頁，共二十九頁，2022年，8月28日DC遞呈抗原樹突狀細(xì)胞（DC）初始型T細(xì)胞細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL）腫瘤細(xì)胞

腫瘤獲得性免疫的基本原理CTL的抑制腫瘤細(xì)胞殺傷CTL激活第八頁，共二十九頁，2022年，8月28日DC是人體最強(qiáng)大的抗原遞呈細(xì)胞，能夠直接攝取、加工和呈遞抗原，刺激體內(nèi)的初始型T細(xì)胞活化，是機(jī)體特異性免疫應(yīng)答的“啟動(dòng)者”。什么是DC?腫瘤細(xì)胞識(shí)別與殺傷抗原加工遞呈

CTL激活第九頁，共二十九頁，2022年，8月28日第一信號(hào)第二信號(hào)第三信號(hào)1.抗原蛋白被剪切成短肽2.與MHC分子形成復(fù)合物遞呈3.三級信號(hào)：MHC-肽復(fù)合物、共刺激分子、細(xì)胞因子MHC-肽復(fù)合物T細(xì)胞受體CTL細(xì)胞激活的分子機(jī)制第十頁，共二十九頁，2022年，8月28日多靶點(diǎn)抗原肽自體免疫細(xì)胞治療技術(shù)MultipleAntigensSpecificCellTherapy

多抗原負(fù)載促成熟皮下注射采集DC前體未成熟DCDC+淋巴細(xì)胞共培養(yǎng)靜脈回輸CTL誘導(dǎo)成熟DCCTL激活多靶點(diǎn)抗原肽避免腫瘤免疫逃避序貫回輸打破機(jī)體免疫耐受第十一頁，共二十九頁，2022年，8月28日多靶點(diǎn)組合抗原的優(yōu)勢激活針對不同抗原靶點(diǎn)的特異性T淋巴細(xì)胞1）增強(qiáng)CTL對腫瘤細(xì)胞的殺傷力度2）減少腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃避的可能第十二頁，共二十九頁，2022年，8月28日0天8天14天21天左右DC細(xì)胞誘導(dǎo)采血約100-150ml或單采DC、淋巴細(xì)胞混合，CTL誘導(dǎo)DC皮下注射，體內(nèi)誘導(dǎo)特異性CTLCTL靜脈回輸，體外誘導(dǎo)特異性CTL序貫回輸治療第十三頁，共二十九頁，2022年，8月28日腫瘤的潛伏期長達(dá)10年以上癌細(xì)胞反復(fù)進(jìn)行分裂，約30次后大小約0.7cm時(shí)，初次被影像學(xué)識(shí)別為“癌癥”；早期癌癥被發(fā)現(xiàn)時(shí)的大小約是1cm，重量約是1g，其中癌細(xì)胞的個(gè)數(shù)約是10億個(gè)；據(jù)統(tǒng)計(jì)，腫瘤發(fā)展到臨床診斷，所經(jīng)過的時(shí)間約為10年，這期間是防治的黃金時(shí)間。第十四頁，共二十九頁，2022年，8月28日45歲進(jìn)入了腫瘤發(fā)病高峰，且腫瘤風(fēng)險(xiǎn)隨年齡增加呈幾何倍數(shù)上升65歲的老年人患腫瘤的幾率是25歲年輕人的50多倍40歲后腫瘤發(fā)病率逐年增長第十五頁，共二十九頁，2022年，8月28日DC疫苗的臨床研究與應(yīng)用美國FDA批準(zhǔn)

DCProvenge?(sipuleucel-T)用于治療前列腺癌-2010年第十六頁，共二十九頁，2022年，8月28日臨床試驗(yàn)計(jì)劃--前瞻性、多中心、隨機(jī)、對照、大樣本1、題目：多靶點(diǎn)抗原肽自體免疫細(xì)胞（DC／CTL）治療腫瘤的前瞻性、多中心、隨機(jī)、對照、大樣本臨床研究2、目的：①安全性和有效性的驗(yàn)證,②為臨床應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)3、時(shí)間：3-5年4、病種：10-15個(gè)病種5、設(shè)計(jì)：多中心、隨機(jī)、對照、大樣本6、例數(shù)：100-300例/病種；1000-3000例７、分批

進(jìn)行：第1批：肝癌、肺癌、大腸癌、宮頸癌、白血病、腎癌第2批：乳腺癌、胰腺癌、胃癌、食管癌、卵巢癌第3批：腦癌、肺癌、白血病......第十七頁，共二十九頁，2022年，8月28日試驗(yàn)多中心、隨機(jī)、平行對照、開放性研究受試者100例根治性切除術(shù)或射頻消融后的原發(fā)性肝細(xì)胞癌患者分組按照1:1的比例隨機(jī)分配入組，每組各50例HCC治療臨床試驗(yàn)

主要終點(diǎn)指標(biāo):1）術(shù)后受試者HCC復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移率2）至復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移時(shí)間（TTR)

次要終點(diǎn)指標(biāo):1）HBeAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換或HBsAg的變化2）血清HBVDNA病毒載量的變化3）生活質(zhì)量變化研究中心：南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院肝病中心中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院生物治療中心中山大學(xué)第三附屬醫(yī)院第十八頁，共二十九頁，2022年，8月28日ClinicalTIdentifier:NCT02026362第十九頁，共二十九頁，2022年，8月28日案例分析

周某，男，36歲診斷：原發(fā)性肝癌確認(rèn)日期：2013-1-24BCLC分期：ATNM分期：Tis，N0，M0病理診斷：無第二十頁，共二十九頁，2022年，8月28日既往治療：

TACE，時(shí)間：2013-1-29；2013-3-8是否放療：否手術(shù)名稱：消融術(shù)，時(shí)間：2013-4-27聯(lián)合治療

口服拉米夫定，時(shí)間：2013-1-25起至現(xiàn)在DC-T治療第1次治療：;第2次治療：第3次治療：;第4次治療：第二十一頁，共二十九頁，2022年，8月28日安全性分析：

治療期間（13-5-1、7-17、9-14、11-21）檢查血常規(guī)、尿常規(guī)、血生化等基本無異常，回輸后無任何不良反應(yīng)。

療效性分析：患者在其它治療結(jié)束后，持續(xù)細(xì)胞治療，出現(xiàn)影像學(xué)（CT）

變化，腫瘤持續(xù)縮小

2013-4-26（最后1次介入前），肝右葉占位縮小，9.4*7.5CM

2013-6-6（第1次細(xì)胞治療前），肝右葉占位縮小，8.1*7.2CM

2013-7-18（第2次治療前），肝右葉占位縮小，7.8*5.6CM

2013-9-18（第3次治療后），肝右葉占位縮小，

7.6*5.5cm2013-11-21（第3次治療后復(fù)查），肝右葉占位縮小，7.5cm*5.5cm，2014-01-18（第4次治療后），肝右葉占位縮小，7.4cm*5.6cm，第二十二頁，共二十九頁，2022年，8月28日案例分析

婁某，女，51歲診斷：宮頸癌（2006-6）入院診斷：2012-2宮頸癌伴全身轉(zhuǎn)移TNM分期：Tis，NK，NK病理診斷：無第二十三頁，共二十九頁，2022年，8月28日既往治療：

手術(shù)名稱：未知是否化療：是，化療時(shí)間：5次化療（2012-3-14,4-4,4-25,5-16,6-7）是否放療：否其它治療：無聯(lián)合治療：無SMART治療:8次

治療時(shí)間：2012-6-14,7-18,9-17,10-23,11-21,12-202013-2-21,4-11第二十四頁，共二十九頁，2022年，8月28日安全性分析：

治療期間（12-6-5,7-18,9-17,11-21,13-1-24,2-21,4-13）檢查血常規(guī)、尿常規(guī)、血生化等基本無異常，回輸后無任何不良反應(yīng)。

療效性分析：患者在無其它有效治療手段后，接受8個(gè)療程細(xì)胞治療后，生活

質(zhì)量得到顯著改善。接受細(xì)胞治療前：患者在5個(gè)周期的化療后，全身狀態(tài)差，惡病質(zhì)、輕度腹水

只能臥床，醫(yī)生判斷預(yù)計(jì)生存期不到3個(gè)月。接受細(xì)胞治療后：在接受3次細(xì)胞治療后，患者全身狀態(tài)明顯得到改善，并能

起床，在接受5個(gè)治療后，腹水消失

，已能正常生活并外出

旅行，生活質(zhì)量顯著提高。

第二十五頁，共二十九頁，2022年，8月28日80年代晚期發(fā)現(xiàn)CTLA-41996年CTLA-4抗體出現(xiàn)1999年CTLA-4抗體成為藥物2010年

使用CTLA-4抗體的黑色素瘤患者平均多活4個(gè)月，近1/4患者存活至少超過兩年2011年FDA批準(zhǔn)了CTLA-4抗體90年代早期發(fā)現(xiàn)PD-12008年39位病人，5種不同腫瘤，5位患者癥狀減輕，腫瘤減??；有幾位患者存活期超乎想象2012年300位PD-1治療，31%黑色素瘤，29%腎癌，17%肺癌的患者腫瘤有減小2013年6月

CTLA-4抗體與