頭頸部鱗癌放射治療及靶向治療進展演示文稿

頭頸部鱗癌放射治療及靶向治療進展演示文稿第一頁，共六十五頁。頭頸部鱗癌放射治療及靶向治療進展第二頁，共六十五頁。頭頸部鱗癌治療概況手術治療從擴大根治轉向保留器官或器官功能保護,如半喉切除適形調強放療(intensity-modulatedradiationtherapy,IMRT)和改變分割照射方法則使放療的耐受性和臨床療效得到了提高

有效化療藥物在局部晚期SCCHN綜合治療中的作用受到越來越多的重視分子靶向藥物為頭頸部惡性腫瘤的治療提供了更多選擇途徑第三頁，共六十五頁。頭頸部鱗癌治療進展誘導化療（CT）后，腫瘤的遠處轉移率低于單純放療(RT)及同期放化療(RCT)超分割放療或加速放療協同補充放療的效果優(yōu)于經典放療。調強放療(IMRT)能夠更好地調整劑量分布針對特異性抗體的靶向治療，例如表皮生長因子受體，效果優(yōu)于RT，但與RCT的效果比較還需進一步研究。針對血管內皮生長因子的靶向治療顯示出抗腫瘤血管生成的良好效果對腫瘤遠處轉移或無法手術切除的患者，提倡姑息化療和靶向治療。重復照射或IMRT能夠提高腫瘤的局部控制率，但毒性較大第四頁，共六十五頁。頭頸腫瘤治療選擇T1-2期頭頸部腫瘤喉癌、口腔、口咽、下咽癌等（鼻咽癌放療首選）放療vs.手術療效相近功能保留放療明顯好于手術治療局部頭頸部腫瘤放射治療的優(yōu)勢惡性程度高易有鄰近結構侵犯頸淋巴結轉移多見腫瘤對放療較敏感第五頁，共六十五頁。頭頸腫瘤治療手段的缺陷與展望手術治療：手術風險大，功能器官保護差放療與化療：不能做到對腫瘤和正常組織產生不同的作用；提高療效的同時就要付出增加急、慢性毒性的代價。靶向藥物治療：能夠做到對腫瘤與正常組織產生不同作用，目前仍在臨床試驗中提高局控、減少轉移、提高生存率和生存質量將是尋找頭頸腫瘤綜合治療模式的方向。第六頁，共六十五頁。頭頸腫瘤綜合治療選擇最佳聯合治療模式包括非常規(guī)分割放療、適形精確放療、化療藥物的選擇和靶向藥物的最佳聯合方式等的尋求器官保留和功能保護,急性和晚期不良反應的避免和處理生存率和生活質量的最佳平衡點第七頁，共六十五頁。根治性化放療一項有關頭頸癌臨床試驗研究的Meta分析顯示同期化放療比單純放療，有效率提高8%(Lancet,2000,355(9208):949-955)推薦放療期間同時給予DDP（順鉑）100mg/m2，每3周1次，但這種治療的副反應非常明顯,許多病人的身體狀況接受不了這種大劑量順鉑的用藥方法，而可以接受每周給予小劑量DDP，或卡鉑及紫杉醇的用藥方法。但至今沒有這兩種用藥方法的隨機比較研究結果應該注意的是，同期化放療或加速分割放療的療效隨著年齡增加而降低，尤其是對于70歲以上的老年患者，其療效仍不明確第八頁，共六十五頁。術后化放療術后同期化放療目前有RTOG及歐洲癌癥治療研究組織(EORTC)進行的2組3期臨床試驗高危險特征包括切緣陽性、淋巴結結外擴散、淋巴管血管侵犯、神經周侵犯、多個淋巴結陽性在RTOG的研究中，與單純放療相比，同期化放療可明顯降低局部復發(fā)，但總生存期無顯著差別在EORTC的研究中，接受同期化放療的患者無進展生存期及OS明顯延長術后同期化放療會顯著增加嚴重的急性不良反應事件，包括黏膜炎、血液學毒性、肌纖維化第九頁，共六十五頁。第十頁，共六十五頁。第十一頁，共六十五頁。

頭頸腫瘤放射治療進展第十二頁，共六十五頁。放射治療近年來進展的基礎1.

影像學的不斷拓展2.放射治療設備不斷更新3.放射技術不斷改進4.放射物理學的不斷發(fā)展5.放射生物學的不斷認識第十三頁，共六十五頁。放射治療技術的變遷過去20年中腫瘤放療領域的主要進展非常規(guī)分割放療(alteredfractionation)三維適形放療(three-dimensionalconformalradiotherapy,3D-CRT)調強放療(intensitymodulatedradiationtherapy,IMRT)斷層放療(tomotherapy)和圖像引導放療(image-guidedradiationtherapy,IGRT)自適應放療(ART)第十四頁，共六十五頁。分割放療的不同模式1.放射治療分割方法變化

包括：分次劑量、分割次數、總劑量2.總的治療時間改變縮短總的治療時間(OTT)第十五頁，共六十五頁。放療分割、分次方法分割方法劑量Gy/次周分割數(次)治療間隔(小時)常規(guī)

1.8～2.0524超分割

1.1～1.2

10

6加速超分割

1.5～1.610～15

6~8后程加速先1.8~2.0524超分割*

后1.5106~8改良加速先小野后大野超分割*

1.6

106~8第十六頁，共六十五頁。超分割照射的理論基礎1.哺乳動物細胞受幅射線照射后的亞致死損傷修復約2-4小時，若兩次放療間隔大于4小時，則對腫瘤細胞的殺傷大于正常細胞2.較少劑量一日多次照射可提高晚反應組織的耐受量，可加大部分早反應腫瘤的損傷3.通過腫瘤細胞在周期內的再分布，將在細胞周期內處于敏感時相的腫瘤細胞殺傷，進而提高治療比4.每分次劑量減少時，對氧依賴性較小的單擊致死的比例增加第十七頁，共六十五頁。頭頸部鱗癌常規(guī)與超分割照射3年生存率分類比較解剖部位常規(guī)照射(%)超分割照射(%)p值口腔癌T1-249%63%p=0.06T3-419%57%p＜0.004口咽癌T1-273%91%p=0.08T3-4

24%57%p=0.009喉癌T1-265%78%p=0.14T3-4

34%63%p＜0.001第十八頁，共六十五頁。加速超分割目的

抑制快增殖細胞再群體化

提高局控率但早、晚期反應增加第十九頁，共六十五頁。后程加速超分割的理論基礎

腫瘤干細胞在受幅射線照射4周左右時，加速再增殖可能最為明顯，故采用后加速超分割第二十頁，共六十五頁。頭頸部鱗癌各分割方法的2年療效比較2年未常規(guī)分割超分割加速超分割+間隔后加速超分割

n=268n=263n=274n=268局/區(qū)

46.0%54.4%47.5%54.5%控制率ρ=0.045

ρ=0.050無病

31.7%37.6%33.2%39.3%生存率

ρ=0.067ρ=0.054總生存率46.1%54.5%46.2%50.9%

IntJRadiatOncolBiolPhys2000；48：7-16第二十一頁，共六十五頁。頭頸部鱗癌各分割方法的早反應比較

分割方法3級3級+急性反應比常規(guī)分割35.0%26.8%超分割

54.5%28.0%ρ=0.0001加速超分割+間隔

50.4%27.6%ρ=0.0002后加速超分割58.8%37.2%ρ=0.0001*口腔、囗咽粘膜炎，唾液腺的急性反應在后加速超分割組更明顯

第二十二頁，共六十五頁。改良(大小野)加速超分割照射方法常規(guī)加速超分割照射：1.6Gy/次，日兩次，間隔6-8小時，照射野不變(BID)改良加速超分割照射：1.6Gy/次，日兩次，間隔6-8小時，第一次照射用小野針對原發(fā)腫瘤，第二次照射改用大野，包括可能受侵范圍(MBID)第二十三頁，共六十五頁。總的放射治療時間與5年生存率的關系Suwinsky等報告868例頭頸部癌的結果：OTT例數%5年無復發(fā)生存率%危險度p值<40天1021281%1.451<0.000140~45天4054674%46~50天2583064%>50天1031253%

IntJRadiatOncolBiolPhys2003;56:399~412

第二十四頁，共六十五頁。第二十五頁，共六十五頁。調強放射治療(IMRT)IMRT治療頭頸腫瘤的優(yōu)勢允許更好的適形劑量分布可制定以避開主要OARs、增加靶區(qū)照射劑量為目的的治療計劃可產生包含中線原發(fā)腫瘤（如喉、甲狀腺和頸部兩側淋巴結）的凹面劑量分布器官移動較小，靶區(qū)照射準確可降低PTV中的劑量分布的不均質性更高的最小劑量使得提高腫瘤控制率成為可能第二十六頁，共六十五頁。3D-CRT

VS.IMRT

3D-CRTIMRT射線強度靶區(qū)內調節(jié)劑量分布凸形凹形劑量分割常規(guī)分割同時推量加速(SMART)計劃多重性多個亞計劃單一計劃第二十七頁，共六十五頁。IMRT頭頸部腫瘤IMRT適應證鼻咽癌副鼻竇腫瘤標準放射野包括全部或大部腮腺的腫瘤顱內特別是靠近敏感組織的不規(guī)則良惡性腫瘤靠近脊髓或腦干的腫瘤其他靶區(qū)形狀不規(guī)則的腫瘤第二十八頁，共六十五頁。第二十九頁，共六十五頁。經選擇的已發(fā)表頭頸部IMRT系列所報道結果作者病例數部位局部控制（%）局部區(qū)域控制（%）總體生存（%）Butler等人20多部位未知85*未知Dawson等人58多部位未知79（2年）75（5年）未知Lee等人67鼻咽癌97（4年）98（4年）88（4年）Chao等人和Ozyigit等人126多部位92（3年）83（3年）85（3年）第三十頁，共六十五頁。單純或術后IMRT的靶區(qū)規(guī)定靶區(qū)單純IMRT高危術后IMRT中危術后IMRTGTV1根據臨床和影像腫瘤邊界（原發(fā)灶和腫大淋巴結）*,**手術床軟組織受累或有淋巴結包膜外受侵的淋巴結區(qū)域手術床無軟組織受累或者無淋巴結包膜外受侵的淋巴結區(qū)域CTV2CTV1周圍軟組織和淋巴結區(qū)域**選擇性淋巴結區(qū)域***選擇性淋巴結區(qū)域***CTV3選擇性淋巴結區(qū)域***第三十一頁，共六十五頁。

已發(fā)表文獻中頭頸部IMRT靶區(qū)劑量的規(guī)定作者同時化療部位分割次數GTV1CTV2CTV3(70/2Gy)*(60/2Gy)*(50/2Gy)*Butler等人否所有部位2560/2.4Gy-50/2GyRTOGH-0022**否口咽（早期）3066/2.2Gy60/2Gy54/1.8GyLee等人是鼻咽3370/2.12Gy59.4/1.8Gy-Chao等人是所有部位3570/2Gy63/1.8Gy56/1.6Gy第三十二頁，共六十五頁。原發(fā)腫瘤對側或雙側頸淋巴結轉移的發(fā)生率(%)*臨床雙側淋巴結陽性臨床僅對側淋巴結陽性雙側淋巴結臨床陰性，病理陽性口腔舌部12-33口底27-21舌根37-55扁桃腺162-咽側壁50-37梨狀窩49659聲門上39226喉咽--15第三十三頁，共六十五頁。第三十四頁，共六十五頁。頸部淋巴結的劃分和定義*Robbins分區(qū)定義分區(qū)術語手術和解剖標記Ⅰa頦下淋巴結包括頦下和頜下三角，邊界為二腹肌的后腹，下方為舌骨，上方為頜骨體Ⅰb頜下淋巴結Ⅱ頸內靜脈淋巴結上組包括上部的頸內靜脈淋巴結，下方起自舌骨水平，上至顱底Ⅲ頸內靜脈淋巴結中組包括中部的頸內靜脈淋巴結，上方起自舌骨，下至環(huán)甲膜Ⅳ頸內靜脈淋巴結下組包括下部的頸內靜脈淋巴結，從環(huán)甲膜到鎖骨Ⅴ副神經鏈淋巴結包括頸后三角的淋巴結，邊界為：后界為斜方肌前緣，前界為胸鎖乳突肌后緣，下界為鎖骨（為了描述，Ⅴ區(qū)可以根據劃分Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ區(qū)的相應上下水平平面進一步分為上、中、下區(qū)）Ⅵ前區(qū)包括前間隙內的淋巴結，上至舌骨，下至胸骨切跡。雙側的外界均為頸總動脈鞘的內緣Ⅶ上縱隔淋巴結組包括上縱隔內胸骨上切跡下的淋巴結*其他組：咽后淋巴結，頰（面）淋巴結，腮腺內淋巴結，耳前淋巴結，耳后淋巴結，枕下淋巴結。第三十五頁，共六十五頁。頸淋巴結大小與其包膜外受侵發(fā)生率*作者淋巴結大小（cm）＜1cm1~3>3Johnson等人-6575Snow等人225274Synderman等人-3867Carter等人178395Hirabayashi等人43-81第三十六頁，共六十五頁。需要注意的問題準確閱片判斷腫瘤的部位與范圍準確勾畫靶區(qū)GTV－－－注意隱蔽部位的腫瘤CTV－－－根據腫瘤浸潤生物特性，給予合適范圍鄰近的敏感器官合理授予處方劑量靶區(qū)的總劑量和分次劑量敏感器官的限定劑量合理授予不確定因素體位移動度器官移動度第三十七頁，共六十五頁。需要注意的問題治療計劃評價覆蓋GTV適形度與劑量曲線的均勻性D95劑量要滿足根治劑量V95覆蓋的百分率盡可能接近100％低于GTV目標劑量的百分比不大于處方劑量的10％敏感器官的劑量不超過限定劑量若超過時，要了解超過部分所占的體積以便權衡利弊作出正確的評價第三十八頁，共六十五頁。目前存在問題靶區(qū)定義和勾畫標準的差異建立單病種靶區(qū)勾畫共識加強影像讀片能力培訓治療實施時間較長葉片間的泄漏射線腫瘤周圍正常組織低劑量輻射生物學效應尚未明確質量保證和質量控制要求高必要的質量保證裝備和放射物理人員完善的QA/QC程序和措施第三十九頁，共六十五頁。進一步研究方向靶區(qū)的最佳選擇和勾畫功能影像治療時與治療間器官運動和擺位誤差IGRT最佳的腫瘤處方劑量與其它治療手段的綜合應用放化療同步靶向藥物治療放療增敏劑技術的標準化第四十頁，共六十五頁。頭頸部腫瘤分子靶向治療進展第四十一頁，共六十五頁。靶向治療1、概念放射治療－－－靶區(qū)藥物治療－－－腫瘤細胞分子靶點2、分子靶向治療特征以腫瘤細胞的特性改變?yōu)樽饔冒悬c；發(fā)揮更強的抗腫瘤活性；減少對正常細胞的毒副作用。第四十二頁，共六十五頁。靶向治療的優(yōu)勢

避免了化療和放療因缺乏特異性所致的毒副作用在實體瘤療效增益方面初步結果令人鼓舞美羅華B細胞非霍奇金淋巴瘤Herceptine+Taxol晚期乳腺癌Avastin+化療晚期NSCLC，轉移性結腸癌Iressa+化療NSCLC第四十三頁，共六十五頁。頭頸部腫瘤的分子靶向治療

表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑吉非替尼(Iressa,Gefitinib)

厄洛替尼(Erlotinib,Tarceva)血管內皮生長因子受體抑制劑貝伐單抗(Avastin,Bevacizumab)

血管內皮抑素(Endostatin,YH-16)

抗EGFR的單克隆抗體西妥昔單抗(C225,Cetuximab)

尼妥珠單抗（Nimotuzumab）其它索拉非尼(Sorafenib)

PS-341(Bortezomib)第四十四頁，共六十五頁。頭頸部腫瘤靶向治療的實驗依據

頭頸部鱗癌細胞中高表達HER-2/neu基因血管內皮生長因子(VEGF)表皮生長因子受體(EGFR)第四十五頁，共六十五頁。針對抑制表皮生長因子受體通路第四十六頁，共六十五頁。EGFR在實體瘤中的表達瘤種EGFR表達率（％）頭頸部腫瘤95-100神經膠質瘤40-63結腸癌25-77胰腺癌30-50肺癌40-80乳腺癌14-91卵巢癌35-70前列腺癌39-47腎癌50-90膀胱癌31-48HerbstRS,ShinDM.Cancer.2002;1593-1611.第四十七頁，共六十五頁。EGFR在調節(jié)腫瘤細胞生長、修復、存活、血管生成、局部侵犯和遠處轉移等方面起重要作用在90%~100%的SCCHN中表達是SCCHN的明顯預后因素與OS和MFS呈負相關Grandisetal.JNatlCancerInst1998;90:824-832.Dassonvilleetal.JClinOncol1993;11:1873-1878.第四十八頁，共六十五頁。酪氨酸激酶抑制劑第四十九頁，共六十五頁。吉非替尼(Iressa,Gefitinib)是一種選擇性酪氨酸激酶抑制劑體外實驗表明,Gefitinib對頭頸部腫瘤細胞的增殖有抑制作用與腫瘤細胞是否過度表達CyclinD1有關,過度表達CyclinD1的腫瘤細胞對Gefitinib反應不佳Gefitinib阻滯頭頸部腫瘤細胞G1期,促進細胞凋亡可使Cisplatin殺傷4種頭頸部鱗癌(SCCHN)細胞的IC50降低25%以上在Gemcitabine之后給予Gefitinib治療效果更好Gefitinib可增加腫瘤細胞對放療的敏感性,亦具有時間序貫性治療效果有劑量依賴性;藥物治療相關毒性反應主要為皮疹和腹瀉,可耐受。第五十頁，共六十五頁。第五十一頁，共六十五頁。表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑

厄洛替尼(Erlotinib,Tarceva)是一種有效的、可逆的、選擇性HER1/EGFR酪氨酸激酶抑制劑適宜治療人群與Gefitinib類似Erlotinib治療后皮疹出現程度與緩解率、生存期呈正相關Erlotinib單藥或與化療藥物聯合應用方面,顯示出較好的療效

第五十二頁，共六十五頁。抗EGFR的單克隆抗體-C225第五十三頁，共六十五頁?！粑魍孜魡慰故侨?鼠嵌合型抗EGFR單克隆抗體IgG1,2004年美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準西妥昔單抗作為治療晚期結直腸癌的二線或三線治療

◆

2006年3月批準西妥昔單抗與放療聯合治療不能手術的SCCHN

◆目前應用西妥昔單抗聯合放療和(或)化療治療SCCHN已經進行了眾多研究,同時寫入NCCN頭頸部腫瘤診治指南:西妥昔單抗與放療結合是治療頭頸部晚期鱗癌的新的標準方法第五十四頁，共六十五頁。◆Bonner等首次報道了國際多中心隨機、對照、Ⅲ期臨床試驗,用單純放療與西妥昔單抗聯合放療治療局部晚期包括口咽、下咽和喉癌

(NEnglJMed,2006,354(6):567-578)

◆從1999年4月至2002年3月全世界84個臨床研究中心,入組424例Ⅲ~IⅤ期無轉移、病灶可測量的患者,中位隨訪54個月

◆結果聯合西妥昔單抗放療組211例與單純放療組213例的總體反應率分別為74%和64%,中位局部控制期分別為24.4和14.9個月,中位無進展生存期分別為17.1和12.4個月,中位生存期分別為49.0和29.3個月,3年生存率分別為55%和45%,差異有統計學意義

◆主要的不良反應為3~4級皮膚反應,未出現治療相關死亡,而且西妥昔單抗并未增加放療誘發(fā)的黏膜反應

◆西妥昔單抗能增強放療效應,顯著延長患者無病生存期,提高長期生存率,而且不增加放療相關的不良反應,為局部晚期SCCHN,特別是不適于放化療的患者提供一種新的治療選擇

第五十五頁，共六十五頁?！鬊urtness等的一項隨機、對照Ⅲ期臨床試驗,以西妥昔單抗聯合順鉑與安慰劑對照來治療先未處理的復發(fā)或轉移的SCCHN(JClinOnco,l2005,23(34):8646-8654)

◆入組117例,隨機分為二組接受治療,結果表明聯合用藥組可以提高近期療效,但對中位無進展生存期和中位生存期沒有明顯提高

◆然而在該試驗中,發(fā)現發(fā)生顯著皮疹的患者可以從中獲得生存受益,皮疹的危險因子為0.42(95%CI,0.21~0.86),這點有助于今后臨床用藥時選擇最佳劑量第五十六頁，共六十五頁?！粼?007年ASCO年會上,Vermorken等報道了EXTREME臨床試驗,即西妥昔單抗聯合鉑類為基礎的方案用于復發(fā)或轉移的SCCHN的多中心的、隨機、對照Ⅲ期臨床試驗

◆共入組420例患者,隨機分為二組:①西妥昔單抗聯合鉑類試驗組(214例),西妥昔單抗首次400~250mg/(m2·周)+卡鉑(400mg/m2,d1)或順鉑(1000mg/m2,d1)+氟尿嘧啶(1000mg/m2,d1~4);②單用鉑類化療對照組(215例),卡鉑(400mg/m2,d1)或順鉑(1000mg/m2,d1)+氟尿嘧啶(1000mg/m2,d1~4)

◆結果顯示,3/4級不良反應在對照組主要是粒細胞減少、血小板減少、貧血和呼吸困難;而在試驗組主要是皮疹、惡心、嘔吐和腹瀉

◆西妥昔單抗聯合鉑類為基礎的化療用于復發(fā)或轉移的SCCHN一線治療可顯著延長患者的生存期(HR=0.797,P=0.036);與單用化療組相比,西妥昔單抗聯合化療組的中位生存期延長了2.7個月(7.4個月與10.1個月);中期安全性分析顯示,西妥昔單抗并未改變鉑類基礎化療的特征性不良反應

◆西妥昔單抗能增強放療效應,顯著延長患者無病生存期,提高長期生存率,而且不增加放療相關的不良反應,為局部晚期SCCHN,特別是不適于放化療的患者提供一種新的治療選擇

第五十七頁，共六十五頁。

Erbitux?+cisplatin對化療抗拒患者的療效CT示2個周期的cisplatin/paclitaxel化療后，右頸淋巴結增大了56％體積。后經用2個周期Erbitux?/cisplatin治療后淋巴結縮小了74％的體積。Kiesetal.ProcAmSocClinOncol2002;21:Abstract925.

Updatedinformationpresentedatthemeeting10/27/993.0cmx2.5cmbaseline2/7/001.7cmx1.8cm74%response

after2cyclescisplatin/Erbitux?12/13/993.9cmx3.0cm56%progressionafter2cyclescisplatin/paclitaxel第五十八頁，共六十五頁。C222的不良反應嚴重輸液反應發(fā)生率3%~5%，90%出現在第一次輸注時急性氣道阻塞，蕁麻疹，低血壓處理立刻停藥，腎上腺素、皮質激素，抗組胺藥物，支氣管擴張劑等處理同一患者中不再使用間質性肺病發(fā)生率<0.5%若診斷明確，需立刻停藥并予以相應處理第五十九頁，共六十五頁。C225初步結論C225+RT

vs.單純RT提高局部晚期SCCHN的局控率和PFSOS有提高的趨勢并未增加放療相關不良反應今后研究方向C225+放療(

化療)第六十頁，共六十五頁?？鼓[瘤血管生成第六十一頁，共六十五頁。貝伐單抗貝伐單抗是目前認為最有效的特異性破壞血管生成的治療藥物,并已進入Ⅱ/Ⅲ臨床試驗一種重組的人源化單克隆抗體,可以同VEGF的所有異構體發(fā)生高親和力結合,阻止VEGF與其受體的結合美國F