腫瘤化療中多藥耐藥性研究綜述,藥理學(xué)論文

腫瘤化療中多藥耐藥性研究綜述,藥理學(xué)論文【指示性內(nèi)容摘要】在我們國(guó)家，多數(shù)腫瘤患者就診時(shí)已處于臨床中晚期，喪失手術(shù)時(shí)機(jī)?；熢趷盒阅[瘤的治療經(jīng)過(guò)中具有不可替代的作用。然而，腫瘤細(xì)胞多藥耐藥是阻礙腫瘤治療成功的主要原因之一，是導(dǎo)致腫瘤治療困難和復(fù)發(fā)的重要因素，臨床上，由于腫瘤細(xì)胞逐步喪失對(duì)化療藥物的敏感性經(jīng)常導(dǎo)致化療失敗，使患者預(yù)后較差。本文就腫瘤多藥耐藥機(jī)制做一綜述。【本文關(guān)鍵詞語(yǔ)】腫瘤；多藥耐藥；機(jī)制。惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類生命健康的全球性問題，在我們國(guó)家，腫瘤引起的死亡占全部死因的1/4[1],腫瘤患者的治療方案常伴術(shù)后個(gè)體化的聯(lián)合化療，然而，腫瘤化療效果往往不佳，主要是由于化療經(jīng)過(guò)中易對(duì)化療藥物產(chǎn)生多藥耐藥〔multipledrugresistance,MDR〕所致。MDR是指腫瘤細(xì)胞對(duì)一種化療產(chǎn)生耐藥的同時(shí)，對(duì)其他從未接觸過(guò)的、構(gòu)造和作用機(jī)制完全不同的抗腫瘤藥物也產(chǎn)生抗藥性的現(xiàn)象。MDR的構(gòu)成使得腫瘤患者產(chǎn)生化學(xué)抵抗并導(dǎo)致預(yù)后較差。相關(guān)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)包括：耐藥倍數(shù)檢測(cè)、耐藥標(biāo)志物檢測(cè)和耐藥機(jī)制檢測(cè)。1轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白高表示出MDR發(fā)生的機(jī)制有很多種，華而不實(shí)，細(xì)胞膜、核膜上存在的蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制是最主要的機(jī)制，這類蛋白能借助ATP水解釋放能量將化療藥物泵出細(xì)胞外，使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生MDR.當(dāng)前研究較多的與MDR有關(guān)的蛋白有P-糖蛋白〔P-gp〕/ABCB1、多藥耐藥相關(guān)蛋白1〔MRP1〕/ABCC1、乳腺癌耐藥蛋白〔BCRP〕/ABCG2等，這些射流泵在多種腫瘤多藥耐藥中發(fā)揮關(guān)鍵作用。除此之外還有肺耐藥蛋白〔lungresistancepro-tein,LRP〕,它以囊泡的方式將藥物及有害毒物包裹，阻斷藥物與細(xì)胞核作用靶點(diǎn)結(jié)合，進(jìn)而介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生MDR[2].研究發(fā)現(xiàn)，人神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞株SGH-44的耐藥性產(chǎn)生主要與MDR1、COX、PKC的上調(diào)有關(guān)[3].MDR表示出增加可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)化療藥物蓄積，降低藥物敏感性[4,5].還有研究顯示，Eca109/ADM細(xì)胞株中的ABCG2基因的表示出量明顯高于Eca109細(xì)胞株，且其藥物外排能力也較后者強(qiáng)[6].姜黃素對(duì)肝癌耐藥細(xì)胞株Bel7402/5-FU的耐藥性有逆轉(zhuǎn)作用，主要機(jī)制是經(jīng)姜黃素處理后的耐藥細(xì)胞株耐藥蛋白MRP1、LRP的表示出明顯降低[7].2酶系統(tǒng)活潑踴躍2.1拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ〔TopoisomeraseⅡ，TopoⅡ〕在正常生物細(xì)胞，主要負(fù)責(zé)催化DNA雙鏈斷開與結(jié)合，而在腫瘤細(xì)胞中，它的含量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常細(xì)胞，是惡性腫瘤無(wú)限增殖的機(jī)制之一。TopoⅡ還介入合成具有外排功能的膜蛋白，使化療藥物靶點(diǎn)治療失敗，最終產(chǎn)生耐藥性。通過(guò)抑制TopoⅡ活性可降低耐藥株化學(xué)抵抗，進(jìn)而介導(dǎo)人腫瘤細(xì)胞凋亡[8,9].ZhaoW等[10]發(fā)現(xiàn)，高糖環(huán)境可促進(jìn)胃癌的化學(xué)抵抗，與葡萄糖濃度為4500mg/L、9000mg/L與1000mg/L相比，前者5-FU對(duì)胃癌細(xì)胞SGC7901的抑制率明顯下降。體內(nèi)試驗(yàn)中，胃癌伴糖尿病患者的癌組織中Sirt1、p53、P-gp和Topo-Ⅱ含量均高于普通胃癌患者。高表示出的TopoⅡ促進(jìn)了腫瘤組織MDR的構(gòu)成。2.2谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶〔glutathioneS-transferase,GST〕是一種二聚體酶，介入細(xì)胞抗損傷、抗癌變等經(jīng)過(guò)。GST可通過(guò)直接與藥物結(jié)合、增加藥物排泄以及去除某些藥物產(chǎn)生的自由基以減輕其對(duì)細(xì)胞的損傷、阻斷脂質(zhì)過(guò)氧化等途徑，降低藥物毒性。研究發(fā)現(xiàn)，GST-和pol基因表示出上調(diào)后，食管癌細(xì)胞對(duì)順鉑的化療敏感性降低[11].YuP等[12]在研究多藥耐藥相關(guān)蛋白在胃癌術(shù)后個(gè)體化化療的作用時(shí)，將TopoⅡ、MDR和GST視為影響藥物抵抗與不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素，發(fā)現(xiàn)三者的陽(yáng)性率可能與胃癌細(xì)胞的化療耐藥有關(guān)，并使患者的3、5年生存率分別降低〔3年生存率：高危組62.1%,低危組81.2%;5年生存率：高危組44.8%,低危組71.9%〕通過(guò)降低細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽含量和GST活性，3乙酰委陵菜酸〔3ATA〕可提高耐藥細(xì)胞株GLC4/ADR的化療敏感性，逆轉(zhuǎn)其耐藥性[13].2.3環(huán)氧合酶2環(huán)氧合酶〔cyclooxygenase,COX〕是前列腺素合成的限速酶，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展以及耐藥中發(fā)揮著不可忽視的作用。COX-2可通過(guò)促進(jìn)MDR1表示出、加強(qiáng)Bcl-2通路、激活葡萄糖神經(jīng)酰胺合成酶〔glucosylceramidesynthase,GCS〕等途徑抑制細(xì)胞凋亡，使細(xì)胞發(fā)揮耐藥作用。COX-2還可通過(guò)加強(qiáng)PI3K和KT的磷酸化途徑促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖[14].還可通過(guò)血管生成機(jī)制促進(jìn)腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移。研究發(fā)現(xiàn)，老年胃癌患者更易對(duì)化療藥物不敏感，這些胃癌細(xì)胞中的COX-2陽(yáng)性率往往高于正常癌細(xì)胞，并且其表示出程度與GST、P-gp呈顯著正相關(guān)性[15],且通過(guò)siRNA沉默COX-2基因后，耐藥細(xì)胞株對(duì)化療藥的敏感性加強(qiáng)[16],其機(jī)制與抑制MDR1基因活性和P-gp表示出有關(guān)。2.4蛋白激酶C蛋白激酶C〔proteinkinaseC,PKC〕介入多種細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，在腫瘤MDR中，PKC的活化能增加MDR1基因表示出，而P-gp又能作為PKC的作用底物，磷酸化后發(fā)揮外排藥物的生物學(xué)功能。PKC的過(guò)表示出與腫瘤細(xì)胞MDR有關(guān)[17].PKC1可通過(guò)PKC1-SKP2-PI3K/AKT通路發(fā)揮抗凋亡作用[18].ChanWooKim等[19]發(fā)現(xiàn)，PKC在乳腺癌耐藥細(xì)胞株MCF-7/ADR中的活性〔84%〕明顯高于敏感株MCF-7的活性〔63%〕,抑制PKC活性后可明顯逆轉(zhuǎn)細(xì)胞內(nèi)阿霉素累積情況，提高細(xì)胞阿霉素敏感性。2.5葡萄糖神經(jīng)酰胺合成酶〔GCS〕神經(jīng)酰胺具有促進(jìn)細(xì)胞分化、凋亡、防止細(xì)胞惡性繁衍的作用。葡萄糖神經(jīng)酰胺合成酶〔glucosylceramidesynthase,GCS〕可催化尿苷二磷酸葡萄糖上的葡萄糖基與神經(jīng)酰胺結(jié)合，將能夠介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的神經(jīng)酰胺轉(zhuǎn)化成無(wú)細(xì)胞毒性的葡萄糖神經(jīng)酰胺；可加強(qiáng)ERK信號(hào)通路，上調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2的表示出。研究發(fā)現(xiàn)，GCS在直結(jié)腸癌組織中的表示出明顯高于非直結(jié)腸癌組織[20].利用siRNA靶向干擾人白血病耐藥細(xì)胞株K652/A02中的GCS表示出后，K652/A02細(xì)胞中Bcl-2的含量也隨之下降，GCS可通過(guò)MEK/EBK信號(hào)通路調(diào)控K652/A02細(xì)胞株中凋亡相關(guān)基因Bcl-2的表示出誘導(dǎo)白血病細(xì)胞的MDR[21.3凋亡基因上調(diào)3.1B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2基因〔Bcl-2〕Bcl-2/Bax比值是決定細(xì)胞生存與否的重要因素，B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2基因〔Bcelllymphoma/leukemia-2,Bcl-2〕在正常細(xì)胞中一般處于低表示出狀態(tài)，而在腫瘤細(xì)胞中，Bcl-2的大量存在能夠阻止多種因素引起的細(xì)胞凋亡，當(dāng)?shù)蛲鐾肥茏?，腫瘤細(xì)胞對(duì)抗癌藥物的作用不敏感，腫瘤就表現(xiàn)為MDR.各種原因所致的Bcl-2過(guò)表示出是產(chǎn)生化療耐藥的重要因素。有研究發(fā)現(xiàn)，ATF4直接與STAT3啟動(dòng)子的激活序列結(jié)合后進(jìn)而激活STAT3,導(dǎo)致食管鱗癌的MDR,而ATF4高表示出的食管癌多藥耐藥細(xì)胞與其Bcl-2、生存素及MRP1的高水平相關(guān)[22].因而表示清楚，Bcl-2介入了食管癌多藥耐藥。3.2核因子B核因子B〔nuclearfactor-B,NF-B〕是一種具有多種調(diào)節(jié)功能的轉(zhuǎn)錄因子，存在于PI3K/Akt信號(hào)通路下游，靜息狀態(tài)下，NF-B與其抑制分子IB-結(jié)合存在于細(xì)胞質(zhì)中[23],當(dāng)被某些細(xì)胞因子或化療藥物激活時(shí)，PI3K/Akt信號(hào)通路上的Akt蛋白發(fā)生磷酸化，促使下游IB-發(fā)生磷酸化并與NF-B解離，NF-B激活進(jìn)而移位進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，并與與ABCB1b啟動(dòng)子結(jié)合，激活A(yù)BCB1b基因的轉(zhuǎn)錄、擴(kuò)增，誘發(fā)P-gp的過(guò)度表示出。ZhenL等[24]通過(guò)研究大腸癌細(xì)胞株Caco-2對(duì)阿霉素耐藥的機(jī)制發(fā)現(xiàn)，通過(guò)抑制NF-B通路降低MDR1和COX-2的表示出可增加Caco-2對(duì)阿霉素的敏感性。3.3缺氧誘導(dǎo)因子〔HIF〕缺氧誘導(dǎo)因子〔hypoxiainduciblefactor,HIF〕是缺氧應(yīng)答的全局調(diào)控性因子，介入腫瘤血管構(gòu)成、細(xì)胞增殖、細(xì)胞轉(zhuǎn)移及浸潤(rùn)的調(diào)控。MDR1基因加強(qiáng)子上存在一個(gè)HIF-1結(jié)合區(qū)域，MDR1基因?qū)τ谌毖鹾苊舾?，?dāng)機(jī)體組織細(xì)胞處于缺氧狀態(tài)時(shí)，MDR1基因表示出顯著增高，且缺氧環(huán)境中HIF可使野生型p53顯著升高，而對(duì)突變型p53無(wú)作用，使細(xì)胞不能如期凋亡，并增加了MDR1基因的轉(zhuǎn)錄。研究發(fā)現(xiàn)，缺氧誘導(dǎo)后人結(jié)腸癌細(xì)胞株LoVo中HIF-1、P-gp表示出明顯上升，而抑制HIF-1后P-gp的表示出明顯降低[25].研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)激活A(yù)MPK信號(hào)通路下調(diào)HIF-1，能夠提耐藥株對(duì)化療藥物的敏感性[26],而沉默HIF-2后VEGF表示出下降，細(xì)胞凋亡增加[27].除此之外，細(xì)胞因子異常、凋亡通路失敏、DNA損傷修復(fù)加強(qiáng)等可以導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)化療不敏感。研究表示清楚，姜黃素可通過(guò)抑制STAT3信號(hào)通路，降低P-gp表示出，以提高人結(jié)腸癌耐藥細(xì)胞株對(duì)奧沙利鉑的敏感性[28].引起腫瘤MDR的機(jī)制種類繁多，大多數(shù)機(jī)制均通過(guò)各種途徑誘導(dǎo)P-gp蛋白發(fā)揮的藥物外排功能，因而P-gp為腫瘤產(chǎn)生MDR的最重要因素。蛋白激酶C〔PKC〕激活可促進(jìn)P-gp表示出；藥物刺激產(chǎn)生的活性氧〔ROS〕能夠通過(guò)脯氨酰羥化酶激活HIF,促進(jìn)HIF-1對(duì)P-gp的上調(diào)作用；ET-1或TNF-長(zhǎng)時(shí)間作用可誘導(dǎo)P-gp的表示出。研究MDR的構(gòu)成機(jī)制，對(duì)研究新的腫瘤MDR斷定標(biāo)準(zhǔn)以及有效逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞MDR具有重要意義。并為進(jìn)一步開發(fā)新一代化療藥及MDR逆轉(zhuǎn)藥指明了新方向。【以下為參考文獻(xiàn)】[1]HeJ,ChenWQ.Chinesecancerregistryannualreport[M].Be-jing:MilitaryMedicalSciencePress,2020:28-31.[2]EbertB,SeidelA,LampenA.PhytochemicalsinducebreastcancerresistanceproteininCaco-2cellsandenhancethetransportofbenzo[a]pyrene-3-sulfate[J].ToxicolSci,2007,96〔2〕:227-236.[3]ChenJ,XuZY,WangF.AssociationbetweenDNAmethylationandmultidrugresistanceinhumangliomaSHG-44cells[J].MolMedRep,2021,11〔1〕:43-52.[4]YanLH,WeiWY,CaoWL,etal.OverexpressionofCDX2ingas-triccancercellspromotesthedevelopmentofmultidrugresistance[J].AmJCancerRes,2021,5〔1〕:321-332.[5]YanLH,WeiWY,CaoWL,etal.OverexpressionofE2F1inhu-mangastriccarcinomaisinvolvedinanti-cancerdrugresistance[J].BMCCancer,2020,14〔1〕:904-914.[6]LiuL,ZuoLF,GuoJW.ABCG2geneamplificationandexpressioninesophagealcancercellswithacquiredadriamycinresistance[J].MolMedRep,2020,9〔4〕:1299-1304.[7]CaoSQ,LiP,YinTY,etal.Multidrugresistanceofhepatocellularcarcinomadrug-resistantcelllineBel7402/5-FU[J].WorldChineseJournalofDigestology,2020,2:135-139.[8]JunKY,ParkSE,LiangJL,etal.Benzo[b]tryptanthrininhibitsMDR1,topoisomeraseactivity,andreversesadriamycinresistanceinbreastcancercells[J].ChemMedChem,2021,10〔5〕:827-835.[9]CaoB,ChenH,GaoY,etal.CIP-36,anoveltopoisomeraseII-targetingagent,inducestheapoptosisofmultidrug-resistantcancercellsinvitro[J].IntJMolMed,2021,35〔3〕:771-776.[10]ZhaoW,ChenR,ZhaoM,etal.Highglucosepromotesgastriccancerchemoresistanceinvivoandinvitro[J].MolMedRep,2021,12〔1〕:843-850.[11]LiM,TangY,XuanX,etal.RolesofGST-andpolgenesinchemoresistanceofesophagealcarcinomacells[J].AsianPacJCancerPrev,2020,14〔12〕:7375-7379.[12]YuP,DuY,ChengX,etal.Expressionofmultidrugresistance-associatedproteinsandtheirrelationtopostoperativeindividual-izedchemotherapyingastriccancer[J].WorldJofSurgOncol,2020,12〔1〕:307.[13]RochaGDG,OliveiraRR,KaplanMAC,etal.3-Acetyltormen-ticacidrevertsMRP1/ABCC1mediatedcancerresistancethroughmodulationofintracellularlevelsofGSHandinhibitionofGSTac-tivity[J].EurJofPharmacol,2020,741〔1〕:140-149.[14]XuX,QinJ,LiuW.Curcumininhibitstheinvasionofthyroidcancercellsviadown-regulationofPI3K/Aktsignalingpathway[J].Gene,2020,546〔2〕:226-232.[15]QiuZQ,QiuZR.Sensitivityofgastriccancercellstochemothera-pydrugsinelderlypatientsanditscorrelationwithcyclooxygenase-2expression[J].AsianPacJCancerPrev,2021,16〔8〕:3447-3450.[16]MoX,LiW.SmallinterferingRNA-mediatedCOX-2genesi-lencingenhanceschemosensitivityofKB/VCRcellsbysuppress-ingMDR-1geneexpressionandP-glycoproteinactivity[J].JSouthernMedUniversity,2020,34〔5〕:718-722.[17]LeeSK,ShehzadA,JungJC,etal.ProteinkinaseCprotectsa-gainstmultidrugresistanceinhumancoloncancercells[J].MolCells,2020,34〔1〕:61-69.[18]LiuSG,WangBS,JiangYY,etal.AtypicalproteinkinaseC〔PKC〕promotesmetastasisofesophagealsquamouscellcarcino-mabyenhancingresistancetoAnoikisviaPKC-SKP2-AKTpathway[J].MolCancerRes,2018,9〔4〕:390-402.[19]ChanWooKim,DaisukeAsai,Jeong-HunKang,etal.Reversalofeffluxofananticancerdruginhumandrug-resistantbreastcancercellsbyinhibitionofproteinkinaseC〔PK〕activity[J].TumorBiol,2021,37〔2〕:1901-1908.[20]WangC,LiuJN,XuL,etal.Expressionandsignificanceofglu-cosylceramidesynthaseincolorectalcarcinomatissues[J].EurRevMedPharmacolSci,2020,18〔23〕:3632-3637.[21]WangQ,ZouJ,ZhangXF,etal.Glucosylceramidesynthaseup-regulatesapoptosis-relatedgeneBcl-2expressionviaMEK/ERKsignalingpathwayinleukemiamultidrug-resistantcellline[J].ChineseJournalofPathophysiology,2021,1〔1〕:114-118.[22]ZhuH,ChenX,ChenB,etal.Activatingtranscriptionfactor4mediatesamultidrugresistancephenotypeofesophagealsquamouscellcarcinomacellsthroughtransactivationofSTAT3expression[J].CancerLett,2020,354〔1〕:142-152.[23]ChaturvediMM,SungB,YadavVR,etal.NF-Baddictionanditsroleincancer:onesizedoesnotfitall[J].Oncogene,2018,30〔14〕:1615-1630.[24]ZhenL,Zhi-JunD,Jiu-YangC,etal.Sinomeninesensitiz