易感性牙周炎基因多態(tài)性研究綜述,口腔科學(xué)論文

易感性牙周炎基因多態(tài)性研究綜述,口腔科學(xué)論文摘要：牙周病的發(fā)病機(jī)制不僅僅基于微生物牙菌斑，而且是感染和宿主反響之間多因素復(fù)雜互相作用的結(jié)果。文獻(xiàn)中的很多研究已經(jīng)證明了在個體的宿主免疫應(yīng)答和病理條件下遺傳組分存在差異。因而，牙周炎能夠定義為復(fù)雜的遺傳疾病，其表型的構(gòu)成受個體中的遺傳構(gòu)造和環(huán)境因素影響。因而，確定與牙周炎相關(guān)的遺傳易感性特征對于開發(fā)新的診斷技術(shù)和個體治療策略可能是非常難得珍貴的。本文搜集大量國內(nèi)外資料，說明不同基因組在牙周炎上的作用，為以后臨床研究和診療提供幫助。本文關(guān)鍵詞語：侵襲性牙周炎;慢性牙周炎;易感基因;多態(tài)性;牙周炎是全球成年人中最常見的疾病之一，其在醫(yī)療保健系統(tǒng)產(chǎn)生的宏大費用，是一個主要的公共衛(wèi)生問題。固然致病菌的存在對牙周炎的發(fā)生和發(fā)展是必要的，但這些致病菌的數(shù)量和質(zhì)量并不總是與疾病的嚴(yán)重程度相一致。每個人可能有一個獨特的反響，其特點是他對牙周炎的易感性，這證實了宿主反響在疾病經(jīng)過中的重要性。當(dāng)前，牙周炎被定義為一種復(fù)雜或多因素的疾病，其病因牽涉環(huán)境和遺傳等多種因素的互相作用。復(fù)雜疾病往往具有多基因的特點，而各種基因的作用都是有限的，因而在這種疾病的疾病基因被以為是易感基因。據(jù)估計，至少有20個易感基因可能與牙周炎有關(guān)，但類似情況下易感基因的數(shù)量和種類可能因疾病的不同形式和種族背景而異[1]。近年來，隨著基因技術(shù)的發(fā)展，牙周病的遺傳起源正在被研究。牙周病可能有關(guān)的候選基因已確定，并正在檢查這些基因?qū)ρ乐懿∵z傳基礎(chǔ)的奉獻(xiàn)。假如這些基因能夠被檢測出來，那么隨著基因技術(shù)的進(jìn)步，那些容易患牙周病的人就有可能采取預(yù)防措施或基因治療?；蚨鄳B(tài)性是基因組中特定位置的變化，影響著大于1%的人口。基因多態(tài)性可能改變編碼的蛋白質(zhì)或它們的表示出，可能導(dǎo)致先天免疫和適應(yīng)性免疫的變化。除此之外，基因多態(tài)性還能夠預(yù)防某些疾病。單核苷酸多態(tài)性(Singlenucleotidepolymorphisms,SNPs)將DNA序列的變異與表型改變聯(lián)絡(luò)起來，通常被用于研究復(fù)雜疾病[2]。牙周炎的遺傳學(xué)研究大部分集中在基因多態(tài)性上，基因多態(tài)性在免疫或代謝中起著重要作用〔如細(xì)胞因子、抗原辨別受體、細(xì)胞外表受體和酶〕。宿主對感染的反響受大量基因調(diào)控。調(diào)節(jié)細(xì)胞和體液免疫系統(tǒng)能力的基因變化決定了該疾病的個體風(fēng)險水平。遺傳密碼的某些形式的變化可能導(dǎo)致編碼分子的功能或釋放的變化，這可能導(dǎo)致疾病的嚴(yán)重程度增加或?qū)膊〉囊赘行栽黾印９倘缓蜻x基因關(guān)聯(lián)研究是牙周研究中廣泛采用的方式方法，但它們可能不能辨別所有的遺傳風(fēng)險。很多基因可能與該疾病有關(guān)，但由于功能不明確和以前缺乏信息，可能無法被選為候選基因。候選單核苷酸多態(tài)性(SNPs)被研究，用來明確侵襲性牙周炎和慢性牙周炎易感基因多態(tài)性的區(qū)別。一、白介素基因家族多態(tài)性白細(xì)胞介素-1(Interleukin-1,IL1)是一種有效的促炎介質(zhì)，在炎癥刺激反響中分泌，介入調(diào)節(jié)愈合、免疫和炎癥反響[3]。研究發(fā)現(xiàn)IL-1在牙周病的發(fā)生和發(fā)展經(jīng)過中起著重要的作用[4]。Loo等人[5]對1290名中國人進(jìn)行的研究中發(fā)現(xiàn)，IL1A-889CC基因型與慢性牙周炎(chronicperiodontitis,CP)顯著相關(guān)，該基因多態(tài)性可能有助于檢測牙周炎的易感性和嚴(yán)重程度。除此之外，Puri等人的[6]在印度侵襲性牙周炎(aggressiveperiodontitis,AP)患者中顯示出正相關(guān)。在近期進(jìn)行的一項薈萃分析中，選取了來自不同種族的2174名CP患者和1756名對照者，進(jìn)行了21項病例對照研究。他的薈萃分析表示清楚，IL-1-889基因多態(tài)性與總體上發(fā)生較高的CP風(fēng)險顯著相關(guān)，然而，在巴西人口中并沒有明顯的關(guān)聯(lián)[7]。Lopez等人的[8]發(fā)現(xiàn)IL1B+3954等位基因R與CP有關(guān)，而Laine等人的[9]只在CP患者的亞組中發(fā)現(xiàn)了這種關(guān)系。Brett等人[10]對白種人AP患者進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，R/R基因型與AP之間存在關(guān)聯(lián)，而在其他研究組中沒有發(fā)現(xiàn)關(guān)聯(lián)。白細(xì)胞介素-4(IL-4)是一種通過支持B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫和下調(diào)巨噬細(xì)胞功能介入炎癥的細(xì)胞因子[11]。在研究中，在不同的種族中，IL-4基因多態(tài)性與CP易感性無相關(guān)性[12]。除此之外，Chen等人的[13]以為，IL4-1099多態(tài)性以及-33和-1099的兩個單倍型位點可能與中國人的CP有關(guān)。白細(xì)胞介素6(IL-6)對感染和組織損傷的反響迅速而短暫地產(chǎn)生，通過刺激急性期反響、造血和免疫反響，有助于宿主防御。固然IL-6的表示出受轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后機(jī)制的嚴(yán)格控制，但I(xiàn)L-6的持續(xù)合成失調(diào)對慢性炎癥和本身免疫具有病理作用[14]。IL-6的表示出遭到IL-6174基因位點和-572基因位點多態(tài)性影響。Shao等人[15]的meta分析報道，發(fā)現(xiàn)IL6174位點多態(tài)性對CP的發(fā)病風(fēng)險沒有影響，反而增加了AP的發(fā)病風(fēng)險。除此之外，還發(fā)現(xiàn)IL-572位點多態(tài)性與AP和CP的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。白細(xì)胞介素10(IL-10〕是一種關(guān)鍵的調(diào)節(jié)細(xì)胞因子，限制并最終終止對微生物病原體的過度T細(xì)胞反響，以預(yù)防慢性炎癥和組織損傷[16]。Claudino等人[17]發(fā)現(xiàn)-592多態(tài)性與CP有關(guān)，Jaradat等人[18]報告講-1087位點和-592位點多態(tài)性可能傾向于CP，但不傾向于AP。在另一項研究中,-1087位點多態(tài)性被報道與CP的風(fēng)險增加相關(guān)[19]。除此之外，他們還報道了血管內(nèi)皮生長因子IL-10和TNFA同時存在于同一研究對象中，可能具有協(xié)同作用，增加了患病風(fēng)險。二、Fcr受體基因多態(tài)性Fcr受體(Fcr-receptor,FcR)結(jié)合體液和細(xì)胞免疫系統(tǒng)是接受宿主防御的關(guān)鍵。FcR基因編碼三個主要受體CD16(FcRIII)、CD32(FcRII)和CD64(FcRI),這些受體有被細(xì)分成子類FcRIa和b,FcRIIa,b和c,FcRIIIa和b。根據(jù)Song等人一項薈萃分析提示FcRIIa和FcRIIIa多態(tài)性可能對白種人牙周炎的易感性有關(guān),FcRIIIb多態(tài)性可能與對AP的易感性有關(guān)。簡單地講,當(dāng)前尚沒有強有力的證據(jù)支持FcR多態(tài)性與CP易感性有關(guān),也沒有證據(jù)支持FcRIIIb141位點多態(tài)性和AP易感性有關(guān)[20]。三、基因金屬蛋白酶多態(tài)性基質(zhì)金屬蛋白酶(Matrixmetalloproteinases,MMPs)是一種蛋白水解酶，在多種疾病的發(fā)生和發(fā)展經(jīng)過中負(fù)責(zé)細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜的毀壞，已被證實與牙周炎的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。Li等人[21]進(jìn)行了包含11項病例對照研究的meta分析，也證明MMP1-1607位點多態(tài)性與CP相關(guān)，尤其是與疾病病情的嚴(yán)重程度相關(guān)。四、維生素基因受體多態(tài)性由于維生素D受體(vitaminDreceptor,VDR)協(xié)調(diào)骨代謝和免疫反響，牙槽骨吸收是牙周病的主要特征，因而以為VDR基因多態(tài)性在牙周炎易感性中起著重要作用。已有多項研究討論了VDR多態(tài)性ApaI位點、BsmI位點、FokI位點和TaqI位點與AP和CP的關(guān)系。近期,Mashhadiabbas等人[22]進(jìn)行了一項薈萃分析得出結(jié)論，VDR基因多態(tài)性的Bsm位點、TaqI位點、ApaI位點,可能與整體人口的CP沒有關(guān)系,但是以種族進(jìn)行亞組分析分層提示Bsm位點和C白種人的CP風(fēng)險之間有聯(lián)絡(luò)。五、腫瘤壞死因子-基因多態(tài)性腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor,TNF)是一種調(diào)節(jié)多種免疫反響的促炎細(xì)胞因子。它由淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞產(chǎn)生，并加強炎癥的階段。TNFA基因定位于染色體6p21.3。與TNFA基因相關(guān)的SNPs主要位于-1031、-863、-857、-308和-238位點。Song等人[23]進(jìn)行AP和CP研究的meta分析，發(fā)現(xiàn)TNFA-308a等位基因與CP有關(guān)，而與AP無關(guān)。六、形式辨別受體基因toll樣受體(Toll-likereceptors,TLRs)是先天免疫的重要分子,介入細(xì)菌成分的辨別和局部炎癥反響的啟動。CD14同時被TLR2和TLR4用作共受體。Laine[24]等人報道關(guān)于CD14260位點多態(tài)性與CP發(fā)病有關(guān)系。近期進(jìn)行的一項薈萃分析(包括18項研究)[25]發(fā)現(xiàn)，亞洲人的TLR4CG(rs7873784)等位基因與CP之間存在關(guān)聯(lián)。然而，在總體和亞組分析中，他們沒有發(fā)現(xiàn)TLR4多態(tài)性與牙周炎易感性之間有任何顯著相關(guān)性。七、人類白細(xì)胞抗原基因多態(tài)性人類白細(xì)胞抗原(humanleukocyteantigen,HLA)編碼兩組HLAI類分子，分別稱為Ia類(或經(jīng)典組)和Ib類(或非經(jīng)典組)。Ia類抗原包括HLA-A、HLA-B、HLA-C位點的基因產(chǎn)物，具有組織表示出廣、多態(tài)性高的特點。Ib類抗原包括HLA-E、HLA-F和HLA-G位點的基因產(chǎn)物，其特征是組織分布受限，且具有有限的多態(tài)性。經(jīng)典和非經(jīng)典HLAI類分子的編碼基因位于6p21染色體上。自從20世紀(jì)80年代初次在胎盤絨毛膜癌細(xì)胞和原代細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞中進(jìn)行描繪敘述以來，大量證據(jù)支持HLA-G在抑制免疫反響、長期免疫逃避、免疫耐受和調(diào)節(jié)炎癥中發(fā)揮核心作用[26]。Stein等人[27]研究發(fā)現(xiàn)HLA-A9和HLA-B15是牙周炎的易感基因。Sippert等人[28]在研究巴西慢性牙周炎患者的HLA單倍型和基因型頻率中得出結(jié)論，HLA-A*02/B*40單倍型可能有助于CP的發(fā)展，而HLA-B*15/DRB1*11單倍型可能表示清楚巴西人對疾病的抵抗力。八、結(jié)論基因多態(tài)性可能導(dǎo)致炎癥反響的表型差異，炎癥反響在個體對疾病的敏感性、疾病的進(jìn)展或?qū)χ委煹姆错懼蟹浅Ｖ匾１鎰e危險因素可能有助于采取更有效的預(yù)防措施。遺傳多態(tài)性的發(fā)生率可能因種族而異，因而，遺傳多態(tài)性在特定人群疾病之間的潛在關(guān)聯(lián)可能并不一定適用于其別人群。這就是為什么種族背景的研究更重要。這些研究之間的差異可能是由于患者的選擇標(biāo)準(zhǔn)或種族不同造成的。除此之外，還需要進(jìn)行更全面的研究，包括成千上萬人大樣本的研究，以準(zhǔn)確地確定統(tǒng)計能力對多態(tài)性的影響?；谶@些事實，研究結(jié)果表示清楚FccRIIIb、IL-1B、VDR、IL-1RN和TLR4多態(tài)性與AP之間可能存在關(guān)聯(lián)，在特定人群中TLR4、IL-6、IL-1B、MMP1、IL-10、VDR、CD14和IL-1RN多態(tài)性和CP易感性之間存在關(guān)聯(lián)。在將來，全基因組關(guān)聯(lián)研究可能會發(fā)現(xiàn)新的易患牙周炎的位點，為臨床研究和臨床治療提供幫助。以下為參考文獻(xiàn)[1]LaineML,CrielaardW,LoosBG.Geneticsusceptibilitytoperiodontitis[J].Periodontol,2000,2020;58:37-68[2]SallesAG,AntunesLAA,CarvalhoPA,etal.AssociationBetweenApicalPeriodontitisandTNF--308GAGenePolymorphism:ASystematicReviewandMeta-Analysis[J].BrazDentJ,2021,28(5):535-542.[3]Munoz-WolfN,LavelleEC.AGuidetoIL-1familycytokinesinadjuvanticity[J].2021,285(13):2377-2401[4]ChatzopoulosGS1,KoidouVP.Associationbetweensusceptiblegenotypestoperiodontitisandclinicaloutcomesofperiodontalregenerativetherapy:Asystematicreview[J].MedOralPatolOralCirBucal,2021,21(4):e456-64..[5]LooWT,FanCB,BaiLJ,etal.Genepolymorphismandproteinofhumanpro.andantiinflammatorycytokinesinChinesehealthysubjectsandchronicperiodontitispatients[J].JTranslMed,2020;10(Suppl1):S8.[6]PuriK,ChhokraM,DodwadV,etal.Associationofinterleukin-1(-889)genepolymorphisminpatientswithgeneralizedaggressiveandchronicperiodontitis[J].DentResJ,2021,12:76-82.[7]daSilvaFR,GuimaraesVasconcelosAC,de-CarvalhoFrancaLF,etal.Relationshipbetween-889C/Tpolymorphismininterleukin-1Ageneandriskofchronicperiodontitis:Evidencefromameta-analysiswithnewpublishedfindings[J].MedOralPatolOralCirBucal,2021,22:e7-14.[8]LopezNJ,JaraL,ValenzuelaCY.Associationofinterleukin-1polymorphismswithperiodontaldisease[J],JPeriodontol,2005,2:234-43.[9]BrettPM,ZygogianniP,GriffithsGS,etal.Functionalgenepolymorphismsinaggressiveandchronicperiodontitis[J].JDentRes,2005,12:1149-53[10]FiebigA,JepsenS,LoosBG,etal.Polymorphismsintheinterleukin-1(IL1)geneclusterarenotassociatedwithaggressiveperiodontitisinalargeCaucasianpopulation[J].Genomics,2008,5:309-15.[11]Krzystek-KorpackaM,KedziorK,MaslowskiL,etal.Impactofchronicwoundsofvariousetiologyonsystemicprofilesofkeyinflammatorycytokines,chemokines,andgrowthfactorsandtheirinterplay[J].AdvClinExpMed,2022.[12]KobayashiT,MurasawaA,ItoS,etal.CytokinegenepolymorphismsassociatedwithrheumatoidarthritisandperiodontitisinJapaneseadults[J].JPeriodontol,2018,5:792-9.[13]ChenD,ZhangTL,WangX.Associationbetweenpolymorphismsininterleukins4and13genesandchronicperiodontitisinaHanChinesepopulation[J].BiomedResInt,2021,2021:8389020.[14]TanakaT,NarazakiM,KishimotoT.IL-6ininflammation,immunity,anddisease[J].ColdSpringHarbPerspectBiol,2020,6(10):a016295.[15]ShaoMY,HuangP,ChengR,etal.Interleukin-6polymorphismsmodifytheriskofperiodontitis:Asystematicreviewandmetaanalysis[J].JZhejiangUnivSciB,2018,10:920-927[16]SchulkeS.InductionofInterleukin-10ProducingDendriticCellsAsaTooltoSuppressAllergen-SpecificTHelper2Responses[J].FrontImmunol,2018,9:455.[17]ClaudinoM,TromboneAP,CardosoCR,etal.ThebroadeffectsofthefunctionalIL-10promoter-592polymorphism:ModulationofIL-10,TIMP-3,andOPGexpressionandtheirassociationwithperiodontaldiseaseoutcome[J].JLeukocBiol,2008,6:1565-1573.[18]JaradatSM,AbabnehKT,JaradatSA,etal.Associationofinterleukin-10genepromoterpolymorphismswithchronicandaggressiveperiodontitis[J].OralDis,2020,18:271-279.[19]IanniM,BruzzesiG,PuglieseD,etal.Variationsininflammatorygenesareassociatedwithperiodontitis[J].ImmunAgeing,2020,10:39.[][20]SongGG,LeeYH.AssociationsbetweenFCGR2Ars1801274,FCGR3Ars396991,FCGR3BNA1/NA2polymorphismsandperiodontitis:Ameta-analysis[J].MolBiolRep,2020,40:4985-4993.[21]LiD,CaiQ,MaL,etal.AssociationbetweenMMP-1g.-1607dupGPolymorphismandPeriodontitisSusceptibility:AMeta-Analysis[J].PloSOne,2020,8:e59513.[22]MashhadiabbasF,NeamatzadehH,NasiriR,etal.AssociationofvitaminDreceptorBsmI,TaqI,FokI,andApaIpolymorphismswithsusceptibilityofchronicperiodontitis:Asystematicreviewandmeta-analysisbasedon38case-controlstudies[J].DentResJ(Isfahan),2021,15:155-165.[23]SongGG,ChoiSJ,JiJD,etal.Associationbetween