生物制品緒論

生物制品學(xué)目錄(catalogue)第一章緒論（Introduction）第二章生物技術(shù)與生物制品學(xué)的新進(jìn)展（Newdevelopmentofbio-techandbiopreparatics）第三章生物制品的制備(Preparationofbiopreparate)第四章免疫學(xué)基本原理（Basicprincipleofimmunology）第五章基因工程疫苗(Vaccineofgeneengineering)第六章基因工程菌苗的研究現(xiàn)狀與發(fā)展（Statusanddevelopmentofgeneengineeringfungus）第七章基因工程寄生蟲疫苗（Parasitevaccine）第八章治療性疫苗（Theraphyvaccine)）第九章治療性抗體（Theraphyantibody）第十章血液制品（Bloodproduction）第十一章核苷酸與重組細(xì)胞因子（Nucleotideandrecombinationcellfactor）第一章緒論

ChapterⅠIntroduction

第一節(jié)生物制品學(xué)概述(SectionⅠsummaryofBiologics

)一、概念(conception)（一）概念

生物制品（Biopreparate）：Biologicalproducts泛指采用現(xiàn)代生物技術(shù)手段來人為的創(chuàng)造一些條件，借用某些微生物、植物或動物體來生產(chǎn)某些初級或次級代謝產(chǎn)物或利用生物體的某一組成部分，制成作為診斷（diagnosis）或治療（cure）或預(yù)防疾病（precaution）的醫(yī)藥用品，統(tǒng)稱為生物制品。

廣義的生物制品還包括一些保健用品例如微生態(tài)制劑（雙歧桿菌、三株口服液、五株口服液、昂利一號、太太口服液、酪酸梭菌活菌片、整腸生、畜禽益生素、飼料添加劑等）。專門用于動物免疫預(yù)防、診斷和治療的生物制劑稱為獸醫(yī)生物制品（veterinarybioproducts）。中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院生物制品學(xué)（Biopreparatics）：系指研究各類生物制品的來源、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、應(yīng)用、生產(chǎn)工藝、原理、現(xiàn)狀、存在問題與發(fā)展前景等諸方面知識的一門科學(xué)。（二）現(xiàn)代生物技術(shù)的起源與發(fā)展(originanddevelopmentormodernbiotechnology)

生物技術(shù)的發(fā)展是在數(shù)門基礎(chǔ)學(xué)科的發(fā)展和融合的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的，它本身又經(jīng)歷了幾代發(fā)展過程，不斷向深發(fā)展，之后，又形成了若干分支學(xué)科。微生物學(xué)(Microbiology)生物化學(xué)(Biochemistry)遺傳學(xué)(Genetics)分子生物學(xué)(MolecularBiology)細(xì)胞生物學(xué)(Cytobiology)分子細(xì)胞學(xué)(Molecularcytology)化學(xué)工程(ChemicalEngineering)生命科學(xué)(Lifescience)生化工程學(xué)(Biochemicalengineering)物理學(xué)(Physics)生物學(xué)(Biology)生物物理學(xué)(Biophysics)計(jì)算機(jī)科學(xué)（Computerscience)生命科學(xué)(Lifescience)基礎(chǔ)學(xué)科：生物信息學(xué)Bioinformatics現(xiàn)代生物技術(shù)現(xiàn)代生物技術(shù)（本身）第一代第二代第三代細(xì)胞工程(C.E)基因工程(G.E)酶工程(E.E)發(fā)酵工程(F.E)生化工程(B.E)蛋白工程(P.E)抗體工程(Ab.E)糖鏈工程Glycotechnology生物芯片技術(shù)BiochiptechnologyHGP(人類基因組計(jì)劃）深度DEEP（亞分子水平submolecular）海洋生物技術(shù)Marineorganismstechnology代謝工程（途徑工程）MetabolismpathwayEngineering自動生化藥物篩選技術(shù)Auto-biochemicaldrugscreeningtechnologyHPP（人類蛋白質(zhì)組計(jì)劃）航天(宇航)生物技術(shù)Spacebiotechnology廣度擴(kuò)展到了浩瀚的海洋、碩大無朋的天體行星現(xiàn)代生物技術(shù)農(nóng)業(yè)生物技術(shù)(Agriculturebio-tech)家畜生物技術(shù)(Domesticanimalbio-tech)食品生物技術(shù)(Foodbio-tech)環(huán)保生物技術(shù)(Environmentprotectionbio-tech)能源生物技術(shù)(Energybio-tech)海洋生物技術(shù)(Oceanbio-tech)醫(yī)藥生物技術(shù)(Medicinebio-tech)生物制品技術(shù)(Bio-preparationtechnology)（三）現(xiàn)代生物技術(shù)分類

現(xiàn)代生物技術(shù)、信息技術(shù)、新材料技術(shù)和新能源技術(shù)一起并列為21世紀(jì)影響國計(jì)民生的四大科學(xué)技術(shù)支柱和國民經(jīng)濟(jì)增長的強(qiáng)勁增長點(diǎn)，各國政府、科技界和企業(yè)家都予以高度重視和大力支持，并紛紛制定了刺激其發(fā)展的優(yōu)惠政策。其中生物制品就屬現(xiàn)代生物技術(shù)中的主要研發(fā)內(nèi)容。（四）現(xiàn)代生物技術(shù)在科技與經(jīng)濟(jì)發(fā)展中的地位二、研究內(nèi)容與分類（一）生物制品學(xué)的研究內(nèi)容分為兩個(gè)方面：1、研究各類生物制品的生物學(xué)特性，包括結(jié)構(gòu)、功能，依據(jù)微生物與免疫學(xué)原理研究生物制品本身的特性及其與人體和動物機(jī)體之間的關(guān)系，在傳染病的預(yù)防、診斷和治療中應(yīng)用的原理與作用；2、生物化學(xué)、細(xì)胞學(xué)、遺傳學(xué)、制冷學(xué)和生物工程學(xué)原理研究生物制品的制造工藝、質(zhì)量監(jiān)控技術(shù)、開發(fā)現(xiàn)狀與發(fā)展戰(zhàn)略等內(nèi)容。生物制品是一種特殊的藥品，它在人、動植物傳染病的發(fā)生、發(fā)展和控制中起著舉足輕重的作用，是確保生物個(gè)體和群體健康所必需的，所以生物制品學(xué)是一門比較中重要的的課程。（二）生物制品的應(yīng)用(application)1、預(yù)防預(yù)防傳染病是不可忽略的。以降低易感性為重點(diǎn)對策的某些傳染病成了預(yù)防接種的主要對象。應(yīng)用疫苗及類毒素來進(jìn)行預(yù)防接種，以提高機(jī)體的免疫水平，降低易感性，對于預(yù)防某些傳染病效果極其顯著。（牛瘟疫苗接種，豬瘟兔化弱毒疫苗）。采用預(yù)防接種使機(jī)體獲得自動免疫以降低易感性，其效果確切而持久；某些傳染病采用高免血清注射，使個(gè)體獲得被動免疫，以暫時(shí)提高機(jī)體的免疫水平，能迅速地對個(gè)體起到保護(hù)作用，但被動免疫的預(yù)防效果不持久，且應(yīng)用免疫血清，還會招致發(fā)生過敏性反應(yīng)或血清病的危險(xiǎn)。（緊急情況）2、治療①免疫血清采用特異性免疫血清治療相應(yīng)感染或傳染病，一般稱其為特異血液療法。生物制品中的免疫血清多指抗毒素、抗菌血清和抗病毒血清。②疫苗目前，應(yīng)用于治療的疫苗不多。布氏桿菌疫苗用于治療布氏桿菌??；卡介苗和厭氧性棒狀桿菌疫苗常用作免疫佐劑治療某些疾??；生態(tài)疫苗，如促菌生類，用于調(diào)整機(jī)體腸道的正常菌群起到防止腸道疾病的作用。③噬菌體根據(jù)噬菌體能裂解相應(yīng)菌體的溶菌作用，仔豬副傷寒噬菌體、綠膿桿菌噬菌體等可以用于治療仔豬副傷寒和綠膿桿菌感染，但他們的確實(shí)效果很難確定。④血液制劑血液球蛋白、轉(zhuǎn)移因子、干擾素、胸腺素、免疫核糖核酸等。3、診斷用于診斷人或動物傳染病、檢測機(jī)體免疫狀態(tài)、以及鑒定病原微生物的生物制品統(tǒng)稱為診斷用品，可分為體內(nèi)試驗(yàn)用和體外試驗(yàn)用兩類。①體內(nèi)試驗(yàn)用診斷用品接種皮內(nèi)，觀察皮膚的反應(yīng)，以判斷個(gè)體對病原的易感性（或免疫狀態(tài)）。如結(jié)核菌素、布氏桿菌的水解素的皮內(nèi)試驗(yàn)，若個(gè)體具有一定的細(xì)胞免疫水平，皮膚出現(xiàn)一定程度的變態(tài)反應(yīng)為陽性，陰性者不出現(xiàn)反應(yīng)。②體外試驗(yàn)用診斷用品抗原、抗體及噬菌體。（三）生物制品的分類(classify)

1、按來源分（accordingtothesource)①人源生物制品（如各種血液成分等），（Humansource）②動物源生物制品（干擾素、激素、蛇毒等）；（Animalsource）③植物源生物制品（植物激素、Taxol、長春堿、喜樹堿）；（(Plantssource）④微生物源生物制品（生長激素、干擾素、胰島素等）。（Microbesource）

2、按使用對象分（accordingtotheobject）①用于人的生物制品；（applicationtohuman)②用于家畜的生物制品；（applicationtodomesticanimal)③用于家禽的生物制品；（applicationtopoultry)④用于作物的生物制品。（applicationtocrops）

3、按結(jié)構(gòu)與功能分(accordingtothestructureandfunction)Ⅰ.疫苗類

1）病毒疫苗

(virusVaccine)

①滅活疫苗（DeadVaccine）②減毒活疫苗（AttenuatedVaccine）③亞單位疫苗或成分苗（SubunitVaccine）④基因工程疫苗（GeneengineeringVaccine）⑤遺傳重組疫苗（GeneticRecombinantVaccine）

⑥合成肽疫苗（SyntheticpeptideVaccine）

2）細(xì)菌菌苗

①滅活菌苗（DeadBacterialVaccine）②減毒活菌苗（AttenuatedBacterialVaccine）③亞單位苗或成分苗(SubunitBacterialVaccine)④合成肽苗(SyntheticpeptideBacterialVaccine)⑤基因工程菌苗(GeneEngineeringBacterialVaccine)

⑥核酸菌苗(NucleicAcidBacterialVaccine)3)寄生蟲疫苗（ParasiteVaccine）

4)治療性疫苗（CureVaccine）Ⅱ、抗體類

1)多克隆Ab（PolycloneAntibody）

2)單克隆（MonocloneAntibody）

3)基因工程Ab（EngineeringAntibody）

4)Ab診斷試劑（AbDiagnosticReagent）或Ab診斷試劑盒（AbDiagnosticKit）

5)Ab治療藥（AbCureDrug）Ⅲ、人血代用品

1)血漿（BloodPlasma）

2)血細(xì)胞（BloodCell）

3)血清白蛋白與γ－球蛋白（Serumalbumin&γ-globulin）

4)修飾Hb（ModifiedHb）Hemoglobin

Ⅳ、重組細(xì)胞因子（RecombinantCellFactororCytokine）1)干擾素（Interferon）；2)集落刺激因子（CSF,ColonyStimulatingFactor）；3)白細(xì)胞介素（interleukin,IL）；4)腫瘤壞死因子（TumorNecrosisFactor，TNF）；5)趨化因子（Chemokine）；6)轉(zhuǎn)化生長因子β（TransformingGrowthFactorβ,TGFβ）；7)生長因子（GrowthFactor,GF）。Ⅴ、反義寡核苷酸

1)硫代反義寡核苷酸（SulpurAntisenseOligonucleotide）；2)2‘－甲氧/乙氧基反義寡核苷核（2'-methoxy/acetoxyAntisenseOligonucleotide）3)肽核酸（PNA）（PeptideNucleicAcid）；4)其他。Ⅵ、重組激素類

1)多肽蛋白類激素（PolypeptideProteinHormone）；

2)類固醇激素（SteroidHormone）；

3)Aa類激素（AminoAcidHormone）；

4)脂肪酸的衍生物類激素（DerivativeofFattyacidHormone）。三、生物制品的生產(chǎn)特點(diǎn)（characteristicofproduction)1、起步晚、發(fā)展速度快，前景美好；2、有巨大的科研價(jià)值、重大的經(jīng)濟(jì)效益和巨大的社會效益：因?yàn)樯镏泣c(diǎn)多涉及國民的健康、長壽,社會穩(wěn)定和經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展。3、研發(fā)的產(chǎn)品面廣，具有高速的成長性和廣闊的發(fā)展空間。

第二節(jié)生物制品學(xué)的發(fā)展簡史

(SimpleHistoryofBiopreparaticsDevelopment)

發(fā)展簡史：生物制品學(xué)的發(fā)展即生物技術(shù)的發(fā)展史。一、經(jīng)典生物技術(shù)階段（8000年前——20世紀(jì)30年代）（ClassicsBiotechnologyStage）（一）特點(diǎn)（Speciality）1、人們在自覺不自覺地利用各種生物資源（微生物、動物、植物等），使之為人類生產(chǎn)各種產(chǎn)品為人類服務(wù)，通過實(shí)踐積累經(jīng)驗(yàn)，掌握了一些古老的生物技術(shù)。如釀酒、制醋、發(fā)面等。2、在長期的生產(chǎn)實(shí)踐活動中，人們對生物的認(rèn)識逐漸深化，如1676年發(fā)明了顯微鏡（Leeuwenhoek,AntoniVan）才真正看到了微生物的存在；后來漸漸從“感性—理性—感性”、“從實(shí)踐—理論—實(shí)踐”，認(rèn)識了許多的生理變化過程，指導(dǎo)了生物技術(shù)實(shí)踐發(fā)展。3、在實(shí)踐探索中形成了一些有代表性的生物制品（如疫苗、酒精、乳酸、丙酮、檸檬酸、淀粉酶等）但尚未形成生物制品學(xué)。（二）代表（Representative)1、8000～5000年前就出現(xiàn)了釀酒、制醋、泡菜等釀造技術(shù)。2、1857年，利用實(shí)驗(yàn)方法證明了酒精發(fā)酵是活酵母菌的作用。1897年，發(fā)現(xiàn)了磨碎的“死”酵母也能發(fā)酵糖酒精。并將其中所含的活性物質(zhì)稱為“酶”，揭示了酵母菌發(fā)酵的生理學(xué)實(shí)質(zhì)。Pasteur還證實(shí)了果酒變酸與食物腐敗是有害微生物的繁殖的結(jié)果。

3、公元1000年宋真宗時(shí)期，進(jìn)行自體免疫治療，15世紀(jì)，人痘法傳至中東，改為皮下；1796年英國醫(yī)生Jenner

Edward給人接種牛痘病毒疫苗（Cowpox）預(yù)防天花（早近800年）；法國學(xué)者PasteurLouis在1885年發(fā)明減毒的狂犬疫苗，接著又發(fā)明了減毒的畜炭疽菌苗、禽霍亂菌苗等（早近890年）。

4、免疫機(jī)制研究的起動1883年俄，Mezunukob.發(fā)現(xiàn)了白細(xì)胞的吞噬并提出細(xì)胞免疫學(xué)說；1890年德，Bejering創(chuàng)造了用白喉抗毒素治療白喉，這世界上最早的抗體治療的記載。1897年德，Ehrlich提出了，以抗體為主的體液免疫學(xué)說，引出了兩種學(xué)說爭論不休。1903年英，Wright在研究吞噬C時(shí)，發(fā)現(xiàn)了調(diào)理素，才將兩個(gè)學(xué)說統(tǒng)一起來了。

1905年開始使用馬的白喉抗毒素血清法治療白喉病時(shí)，發(fā)現(xiàn)了血清?。òl(fā)燒、皮疹、水腫、關(guān)節(jié)痛、蛋白尿等）；血型不符引起輸血反應(yīng)等。開始了免疫應(yīng)答的病理反應(yīng)與醫(yī)學(xué)免疫學(xué)研究。1916年，世界上第一部免疫學(xué)雜志（JournalofImmunology）5、19世紀(jì)-20世紀(jì)30年代，陸續(xù)出現(xiàn)了許多產(chǎn)品的工業(yè)發(fā)酵，開創(chuàng)了工業(yè)M的新世紀(jì)。生產(chǎn)出的新產(chǎn)品有：乳酸、酒精、丙酮、丁醇、檸檬酸、淀粉E等。這些產(chǎn)品的特點(diǎn)：①生產(chǎn)過程比較簡單，大多數(shù)屬于嫌氣性發(fā)酵或表面培養(yǎng)，生產(chǎn)設(shè)備要求也不高。②產(chǎn)品的化學(xué)結(jié)構(gòu)也較簡單，屬微生物的初級代謝產(chǎn)物。二、近代生物技術(shù)階段（20世紀(jì)40年代～1953年）（RecentBiotechnologyStage）（一）特點(diǎn)（Speciality）1、生物制品的產(chǎn)品類型多了。除初級代謝產(chǎn)物（Protein、有機(jī)酸、酶制劑、多糖等）外，還有次級代謝產(chǎn)物（抗生素等）、生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)品（甾體化合物等的轉(zhuǎn)化物）、酶反應(yīng)（如6-氨基青霉烷酸的?；磻?yīng)）等產(chǎn)品。2、生產(chǎn)技術(shù)要求高了如在發(fā)酵生產(chǎn)過程中，要求在純化或無雜菌的條件下進(jìn)行運(yùn)轉(zhuǎn)；大多數(shù)生物體為需氧菌，需要通過無菌空氣（空壓機(jī)）——好氧發(fā)酵；對產(chǎn)品質(zhì)量要求嚴(yán)格（醫(yī)藥或診斷用與食用）。3、生產(chǎn)設(shè)備規(guī)模巨大如發(fā)酵罐：常用攪拌通氣罐可大至500m3;SCP用的氣升式發(fā)酵罐最大的可達(dá)2000m3;英帝國化工公司有3500m3罐；污水處理最大達(dá)5500m34、技術(shù)發(fā)展速度快，以發(fā)酵工業(yè)中提高產(chǎn)品的產(chǎn)量與質(zhì)量所需的關(guān)鍵物質(zhì)——菌種為例，其活力與性能均得到了驚人的提高。如Penicillin的發(fā)酵菌種，初期效價(jià)僅20U/mＬ多，后來至200U/ml，現(xiàn)已高達(dá)10萬U/mＬ，可見發(fā)酵控制技術(shù)與菌種選育水平均已獲得了前所未有的提高。5、由于生命科學(xué)與化工學(xué)科的相互滲透與交叉，生物學(xué)家和化工學(xué)者的聯(lián)合開發(fā)研究發(fā)酵過程，一個(gè)新興學(xué)科-生化工程誕生了，并得到了迅速發(fā)展。（二）代表（Representative）1、1928年英國倫敦圣瑪麗學(xué)院細(xì)菌學(xué)博士、講師Fleming發(fā)現(xiàn)了青霉菌可產(chǎn)生青霉素，1940年澳Florey、英國劍橋大學(xué)Chain等分別提純了青霉素，又經(jīng)臨床證明了其卓越的抗感染且低毒的療效。2、鏈霉素（1944，美Waksman

streptomycin）、四環(huán)素（tetracycline）、土霉素（terramycinoroxytetracycline）、紅霉素(erythromycin)、金霉素（aureomycin）等抗生素相繼問世，興起了抗生素工業(yè)。3、20世紀(jì)50年代出現(xiàn)了多種氨基酸發(fā)酵工業(yè)（Glu、Gly、Arg等）。4、20世紀(jì)60年代出現(xiàn)了多種酶制劑與V、甾體激素（steroidhormone）等工業(yè)制品。5、許多固體發(fā)酵法改為深層發(fā)酵培養(yǎng)法，即表面培養(yǎng)法生產(chǎn)產(chǎn)品改為沉沒培養(yǎng)法。6、出現(xiàn)了更多品種的人、畜疫苗，多克隆Ab與抗血清的廣泛應(yīng)用。三、現(xiàn)代生物技術(shù)階段（1953年-今）（ModernBiotechnologyStage）又可分：①代謝控制發(fā)酵技術(shù)階段（53-60年）②開拓發(fā)酵原料時(shí)期（60-70年代）③基因工程階段（70年代以來）

（一）特點(diǎn)（Speciality）1、由于微生物學(xué)、遺傳學(xué)、生物化學(xué)的融合使得生命科學(xué)進(jìn)入了分子生物學(xué)時(shí)代，DNA分子結(jié)構(gòu)的揭秘，功能的研究，帶動了基因工程技術(shù)的誕生。

2、由于產(chǎn)生了基因工程技術(shù)，許多新的生物制品就不斷出現(xiàn)。如：利用E.coli生產(chǎn)人的基因重組激素（Somatostatin）、人胰島素（insulin）等。

3、許多新技術(shù)不斷涌現(xiàn)，帶動了一批新一代的生物制品。如：1）細(xì)胞或原生質(zhì)體融合技術(shù)出現(xiàn)，1975年英國的Milstein&Kohler等發(fā)明了雜交瘤技術(shù)，即用脾臟的B-Lc（可產(chǎn)Ab）與高速繁殖的人骨髓瘤Cell進(jìn)行融合-雜交瘤C-cAb用于人疾病的診斷與治療——第二代Ab；2）后來的基因工程Ab，則為第三代Ab。如嵌合Ab、改形Ab、小分子Ab，以及完全人源化的Ab（由于開始興起的鼠源化McAb易引起人的過敏反應(yīng)，所以，最終應(yīng)追尋的目標(biāo)為人源化的McAb）等。統(tǒng)稱為基因工程Ab或第三代Ab。3）細(xì)胞工程中的細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)利用微生物的大量培養(yǎng)技術(shù)來生產(chǎn)各種酶、抗生素、蛋白質(zhì)等；利用動物細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)，可生產(chǎn)大量的疫苗（基因工程疫苗）；動物細(xì)胞生產(chǎn)人的生長激素、人胰島素、干擾素等蛋白質(zhì)的氨基酸序列一級結(jié)構(gòu)準(zhǔn)確，而且立體空間結(jié)構(gòu)也無錯(cuò)誤，可保持其生理活性，而且又不像M.C的轉(zhuǎn)錄和修飾所存在的缺乏糖基化的缺陷。4）酶的固定化技術(shù)（雖是1953年Grubhofer&Schleith提出的，但僅近30年來才廣泛應(yīng)用。如目前廣泛用固定化異構(gòu)E于果萄糖漿的生產(chǎn)，用固定化?；疎生產(chǎn)6-氨基青霉烷酸。5）在發(fā)酵工程中出現(xiàn)了一些發(fā)酵新技術(shù)、新型發(fā)酵設(shè)備、控制裝置等，如高密度發(fā)酵、連續(xù)發(fā)酵、動植物細(xì)胞培養(yǎng)的新型發(fā)酵罐和自動控制裝置等等。6）現(xiàn)代生物反應(yīng)工程和分離工程技術(shù)7）蛋白工程技術(shù)、代謝途徑工程技術(shù)8）海洋生物技術(shù)、宇航生物技術(shù)等。

圖1-2Boyer和Cohen的DNA重組實(shí)驗(yàn)pSC101EcoRIDNAEcoRIEcoRIT4DNA連接酶轉(zhuǎn)化細(xì)胞將質(zhì)粒轉(zhuǎn)入大腸桿菌EcoRI酶解EcoRI酶解（二）代表（Representative）

KorenbergMeselsonStahel

分離得到DNA多聚酶I，用它在試管內(nèi)合成得到DNA1958年

論證了DNA的復(fù)制過程包括雙螺旋互補(bǔ)鏈的分離1957年Watson,Crick

提出了DNA互補(bǔ)雙螺旋結(jié)構(gòu)模型1953年KorenbergCrick發(fā)現(xiàn)信使RNA（mRNA），并證明mRNA傳遞信息指揮蛋白質(zhì)的合成

1960年

提出了遺傳信息是通過DNA的堿基對順序來傳遞的理論

1956年

主要發(fā)現(xiàn)和進(jìn)展年代表1-11953年以來現(xiàn)代生物技術(shù)的主要發(fā)現(xiàn)和進(jìn)展

1966年破譯了全部遺傳密碼Gamov、Crick,Nirenberg1967年分離得到DNA連接酶（Ligase）1970年發(fā)現(xiàn)第一個(gè)限制性內(nèi)切酶，發(fā)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)錄現(xiàn)象Temin,Baltimor1971年用限制性內(nèi)切酶酶切產(chǎn)生DNA片段，用DNA連接酶得到第一個(gè)重組DNA分子1972年合成了完整的tRNA基因1973年建立了DNA重組技術(shù)Cohen，Boyer1975年建立了單克隆抗體技術(shù)Kohler，Milstein1975年Kohler和Milstein建立了單克隆抗體技術(shù)1976年DNA測序技術(shù)誕生Sanger,Gilbert1978年Genentech公司在大腸桿菌中表達(dá)出胰島素1981年第一個(gè)單克隆抗體診斷試劑盒在美國被批準(zhǔn)使用1982年用DNA重組技術(shù)生產(chǎn)的第一個(gè)動物疫在歐洲被批準(zhǔn)使用1983年基因工程Ti質(zhì)粒用于植物轉(zhuǎn)化1986年發(fā)現(xiàn)核酶（Ribozyme）Altman，Cech1988年P(guān)CR方法問世（美Mullis,93年獲獎(jiǎng)）1990年美國批準(zhǔn)第一個(gè)體細(xì)胞基因治療案1997年英國培養(yǎng)出第一只克隆羊多莉(雌羊乳腺C核去核卵中)Wilmut1998年美國批準(zhǔn)艾滋病疫苗進(jìn)行人體實(shí)驗(yàn)2000年人類基因組計(jì)劃草圖完成（HGPHumanGenomeProject）中文名稱商品名稱英文名或縮寫開發(fā)生產(chǎn)公司胰島素HumulinNovolininsulinLillyNovoNordisk人生長激素ProtropinHumatropeNutropinAQrhuHGHGenentechLillyGenentech干擾素IntonAReferonAAvonixBetaseronActimmuneAlferon--NrhuIFαN2brhuIFαN2arhuIFNβrhuIFNβ1brhuIFNγ1brhuIFNαn3ScheringRocheBiogenChironGenentechInterferonScience表1-2美國已批準(zhǔn)上市的基因工程生物制品白細(xì)胞介素-2ProleukinrhuIL--2Chiron粒細(xì)胞集落刺激因子NeupogenrhuG--CSFAmgen粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子LeukinerhuGM--CSFImmunex紅細(xì)胞生成素EpogenProcritrhuEPOAmgenOrtho組織溶纖原激活劑ActivaserhuTPAGenentech生長激素SerostimsomatotropinSerono促生長素NutropinSaizenGenotropinNorditropinsomatopinGenentechSeronoPharna/UpjohnNovoNordisk抗血友病因子ⅧKogenateRecombinateFactorⅧBayerBaxter葡糖腦苷脂酶CerezymeglucocerebrosidaseGenzyml脫氧核糖核酸酶PulmozymedormaseGenentech乙型肝炎疫苗RecombivaxHBEngerixBComraxHepatitisBvaccineMerckSmithKlineMerck甲型肝炎疫苗HavrixHepatitisAvaccineSmithKline鼠單克隆抗體PanorexMurineMABGlaxoWelcome重點(diǎn)發(fā)展方向抗體與靶向治療藥物

全球十大最暢銷品牌藥物（億美元）疫苗類重組細(xì)胞因子，重組激素，血液制品診斷試劑與試劑盒特殊新型生物制品

干細(xì)胞，RNA干擾，基因治療，生物芯片疫苗演進(jìn)歷史及各時(shí)期疫苗的品種2023/1/3157疫苗疫苗市場-I類疫苗I類疫苗市場規(guī)模與增速數(shù)據(jù)來源：Frost&Sullivan雖然Ⅰ類疫苗