口服降糖藥與新型藥物

口服降糖藥物&新型藥物口服降糖藥&新型藥物目錄一、治療指南二、口服降糖藥分類三、新型藥物口服降糖藥&新型藥物口服降糖藥對糖尿病治療的意義在2型糖尿病人中，僅有15%~30%的病人發(fā)病開始時單純飲食運動療法可達(dá)到滿意的血糖控制標(biāo)準(zhǔn)。但是，一年后，這部分中多半的病人血糖逐漸升高，必須在飲食療法的基礎(chǔ)加上口服降糖藥才能使血糖控制滿意。因此，這意味著在2型糖尿病發(fā)病1年后，90%以上的病人必須使用口服降糖藥。朱禧星.現(xiàn)代糖尿病學(xué).上海：復(fù)旦大學(xué)出版社，2000.7:192.口服降糖藥&新型藥物選擇降糖藥物應(yīng)注意的事項使用口服藥前提：患者須有較好的分泌胰島素功能，只是相對不足而已。肥胖、副作用、過敏反應(yīng)、年齡及其他的健康狀況如腎病、肝病可影響藥物選擇。聯(lián)合用藥宜采用不同作用機制的降糖藥物?？诜堤撬幬锫?lián)合治療后仍不能有效地控制高血糖，應(yīng)采用胰島素與降糖藥的聯(lián)合治療或單獨胰島素治療。三種降糖藥物之間的聯(lián)合應(yīng)用的安全性和花費-效益比尚有待評估。嚴(yán)重高血糖的患者應(yīng)首先采用胰島素降低血糖，減少發(fā)生糖尿病急性并發(fā)癥的危險性。待血糖得到控制后，可根據(jù)病情重新制定治療方案。中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會．中國糖尿病防治指南.北京：北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社，2004.口服降糖藥&新型藥物糖尿病治療藥物學(xué)上的里程碑磺脲類 1957相繼問世二代、三代磺脲類餐時血糖調(diào)節(jié)劑

瑞格列奈1997那格列奈2000雙胍類 1957α-糖苷酶抑制劑 1990噻唑烷二酮類 1997GLP-1類似物2006DPP—IV抑制劑 2007

口服降糖藥（年）朱禧星.現(xiàn)代糖尿病學(xué).上海：復(fù)旦大學(xué)出版社，2000.1:1-2.口服降糖藥&新型藥物目錄一、治療指南二、口服降糖藥分類三、新型藥物口服降糖藥&新型藥物

口服降糖藥物（oralantidiabetesdrugs，OAD）雙胍類噻唑烷二酮類（胰島素增敏劑）a-糖苷酶抑制劑促泌劑：磺脲類、格列萘類口服降糖藥&新型藥物葡萄糖胰島素IIIIIIIIGGGGGGGGIGGG脂肪組織肝臟胰腺肌肉小腸IG碳水化合物胃磺脲類和格列奈類雙胍類Ref:AdaptedfromKobayashiM.DiabetesObesMetab1999;1(Suppl1):S32–S40.噻唑烷二酮類藥物口服降糖藥的主要作用位點-糖苷酶抑制劑口服降糖藥&新型藥物雙胍類藥物(Biguanides)口服降糖藥&新型藥物雙胍類藥物作用機制：1、抑制肝糖異生，減少肝糖輸出，降低基礎(chǔ)血糖2、增加外周組織對胰島素的敏感性3、增加骨骼肌胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取和氧化，降低餐后血糖4、抑制脂肪分解、降低游離脂肪酸濃度和脂質(zhì)氧化主要作用部位：肝臟代表藥物商品名二甲雙胍格華止（上海施貴寶）卜可（萬輝雙鶴）美迪康（深圳中聯(lián)）君力達(dá)（北京圣永）泰白（正大天晴）苯乙雙胍降糖靈口服降糖藥&新型藥物苯乙雙胍（phenformin，降糖靈）歐美國家已被淘汰，僅少數(shù)亞洲國家在使用（包括中國），價格低廉。每日劑量不超過100mg，易發(fā)生乳酸性酸中毒，老年患者每日劑量不超過75mg為宜?？诜堤撬?新型藥物二甲雙胍Metformin作用特點：

1、對血糖的控制主要由于對空腹血糖的降低，對餐后高血糖的降低作用不明顯；

2、輕度改善高甘油三脂血癥，稍降低LDL膽固醇及升高HDL膽固醇；3、不增加體重，可伴有體重輕度降低，可能與其輕度降低食欲有關(guān)。適應(yīng)癥：無肝、腎損害的DM患者。用法用量：餐中服用，起始每日3次，每次250mg，

最大劑量每日3-4次，每次500-750mg或遵醫(yī)囑。口服降糖藥&新型藥物二甲雙胍的禁忌癥腎功能下降：肌酐清除率<60ml/min，或血肌酐男性≥1.5mg/dl和女性≥1.5mg/dl需要藥物治療的充血性心力衰竭患者年齡≥80歲，除非肌酐清除率顯示其腎功能還允許使用肝臟疾患長期酗酒者膿毒血癥或其他組織灌注下降的急性疾病靜脈注射造影劑期間Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:723口服降糖藥&新型藥物雙胍類藥物不良反應(yīng)消化道反應(yīng)金屬味、厭食、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉乳酸性酸中毒多發(fā)于老年人缺氧，心肺、肝、腎功能不全的患者尤要注意服用苯乙雙胍的患者相對多見

長期使用二甲雙胍的糖尿病患者30%存在維生素B12吸收不良Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:722口服降糖藥&新型藥物雙胍類藥物－總結(jié)由于其作用特點，故不增高血胰島素水平，不增加體重，臨床適用于肥胖患者乳酸性酸中毒在苯乙雙胍相對多見，二甲雙胍在治療劑量使用時少見單獨使用不會引起低血糖口服降糖藥&新型藥物腎功能不全二甲雙胍以原形由腎臟排泄二甲雙胍在體內(nèi)聚集乳酸性酸中毒腎功能不全患者禁用二甲雙胍二甲雙胍血清肌酐水平

男性≥1.5mg/dL(132.6umol/L)

女性≥1.4mg/dL(123.8umol/L)肌苷清除率<60ml/min2口服降糖藥&新型藥物噻唑烷二酮類藥物（TZDs）口服降糖藥&新型藥物噻唑烷二酮類藥物（TZDs）作用機制：1、增加組織細(xì)胞對胰島素的敏感性，降低胰島素抵抗，增強胰島素作用2、主要使脂肪組織葡萄糖氧化，肌肉組織葡萄糖攝取和氧化增加，使外周胰島素水平降低，對胰島素分泌無直接刺激作用3、改善脂質(zhì)代謝主要作用部位：細(xì)胞代表藥物商品名羅格列酮Rosiglitazone

(由于存在引發(fā)心血管疾病風(fēng)險，文迪雅2010年10月停止在中國推廣)文迪雅（葛蘭素史克）太羅（太極）吡格列酮Pioglitazone（201l年11月8日國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布第42期藥品不良反應(yīng)信息通報，提醒醫(yī)務(wù)人員和患者關(guān)注吡格列酮可能引起膀胱癌的風(fēng)險）艾汀（北京太洋）瑞彤（江蘇恒瑞）卡司平（中美華東）列洛（萬輝雙鶴）安可妥（成都迪康）頓靈（淄博新達(dá)）貝唐寧(四川寶光)口服降糖藥&新型藥物噻唑烷二酮類降低空腹及餐后血糖主要經(jīng)過肝臟代謝,從腎臟和糞膽排出適應(yīng)癥：無肝腎損害的T2DM不良反應(yīng)：與磺脲類及胰島素合用，可出現(xiàn)低血糖部分患者的體重增加可加重水鈉瀦留可增加心臟負(fù)荷－心功能不全患者禁忌使用可引起貧血和紅細(xì)胞減少口服降糖藥&新型藥物風(fēng)險文迪雅：增加患者心衰及骨折風(fēng)險，在中國限用：2010年10月16日，中國食品藥品監(jiān)督管理局和衛(wèi)生部聯(lián)合發(fā)文，表示包括該藥在內(nèi)的12種同類產(chǎn)品仍可在中國繼續(xù)使用，但新糖尿病患者或者65歲以上患者，不考慮使用；對于其他患者，必須在對于其他降糖藥無法控制血糖的情況下使用?？诜堤撬?新型藥物可能原因TZD的不良反應(yīng)——水鈉潴留水腫患者慎用心衰NYHA分級Ⅰ和Ⅱ級密切監(jiān)測有心衰危險的患者密切監(jiān)測心功能NYHAⅢ、Ⅳ級心衰禁用2心衰及其他心血管疾病慎用3水鈉潴留水腫和體重增加加重心衰風(fēng)險與胰島素聯(lián)合應(yīng)用可能加重水鈉潴留！血管擴張機制不明直接血管活性效應(yīng)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性激活腎小管的醛固酮敏感性鈉運轉(zhuǎn)通道口服降糖藥&新型藥物α-糖苷酶抑制劑(α-

glycosidaseinhibitors，AGI

)口服降糖藥&新型藥物α-糖苷酶抑制劑(AGI)作用機制：在小腸粘膜競爭性抑制淀粉酶、蔗糖酶、麥芽糖酶，延緩葡萄糖和果糖等的吸收主要作用部位：腸道代表藥物商品名阿卡波糖拜唐蘋（拜耳醫(yī)藥）卡博平（中美華東）阿卡波糖膠囊（綠葉寶光）伏格列波糖倍欣（天津武田）米格列醇奧恬蘋（四川維奧）口服降糖藥&新型藥物α-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機理雙糖酶葡萄糖淀粉酶多糖單糖寡糖或雙糖阿卡波糖---伏格列波糖---口服降糖藥&新型藥物a糖苷酶抑制劑延遲CHO消化、吸收餐時碳水化合物降低糖化血紅蛋白0.5%-1.0%餐前至Tid胃腸脹氣肝酶升高（少見）DKA（酮癥酸中毒）、腸炎、結(jié)腸潰瘍口服降糖藥&新型藥物阿卡波糖特點：抑制α-糖苷酶，延緩單糖吸收；減輕餐后高血糖；單獨應(yīng)用不引起低血糖；不增加體重。臨床應(yīng)用：進餐時服藥；以低劑量開始，逐漸增加至滿意劑量。起始每次25-50mg（阿卡波糖），最大劑量每次100mg（阿卡波糖）或遵醫(yī)囑。

主要不良反應(yīng)：消化道反應(yīng)，結(jié)腸部位未被吸收的碳水化合物經(jīng)細(xì)菌發(fā)酵導(dǎo)致腹脹、腹痛、腹瀉個別患者出現(xiàn)黃疸。Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:728口服降糖藥&新型藥物α-糖苷酶抑制劑治療的禁忌癥有明顯消化吸收障礙的慢性胃腸功能紊亂者（包括炎癥、潰瘍、消化不良、疝等）肝、腎功能損害者妊娠期和哺乳期對此藥呈過敏反應(yīng)者18歲以下糖尿病患者慎用嚴(yán)重貧血及有嚴(yán)重造血系統(tǒng)功能障礙者不能用朱禧星.現(xiàn)代糖尿病學(xué).上海：復(fù)旦大學(xué)出版社，2000.7:200.口服降糖藥&新型藥物胰島素促泌劑

（磺脲類、格列奈類）口服降糖藥&新型藥物胰島素促泌劑發(fā)展歷程第一代SU第二代SU第三代SU20世紀(jì)50年代開始用于臨床20世紀(jì)60年代開始用于臨床20世紀(jì)90年代初期用于臨床20世紀(jì)90年代后期開始用于臨床甲苯磺丁脲氯磺丙脲

格列本脲、格列齊特格列吡嗪、格列喹酮格列美脲非SU胰島素促泌劑

瑞格列奈那格列奈口服降糖藥&新型藥物磺脲類(sullfonylureas，SUs)作用機制：促進胰島β細(xì)胞分泌胰島素主要作用部位：胰腺代表藥物商品名第二代磺脲格列苯脲優(yōu)降糖（太洋藥業(yè)等50～70家）格列赫素片（德國赫素）格列齊特達(dá)美康（法國施維雅）格列吡嗪美吡達(dá)（海南贊邦）瑞易寧（輝瑞）迪沙片（威海迪沙）唐貝克（康恩貝）格列喹酮糖適平（萬輝雙鶴）第三代磺脲格列美脲亞莫利（賽諾菲－安萬特）佑蘇（揚子江）萬蘇平（江蘇萬邦）佳和洛（山東新華）口服降糖藥&新型藥物磺脲類促泌劑β細(xì)胞生成胰島素并儲存在分泌小體中ATPADP丙酮酸電壓門控鈣通道Ca++Ca++GGGGGG葡萄糖轉(zhuǎn)運子GGGGGGGGGGGK+通道K+NXK+通道阻斷──細(xì)胞膜建立極性SRK+口服降糖藥&新型藥物磺脲類藥物作用機理作用機理：刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素

與β細(xì)胞膜上的SU受體特異性結(jié)合

抑制ATP依賴性鉀離子通道。鉀離子外流，β細(xì)胞去極化，改變膜電位。

鈣離子通道開啟。鈣離子內(nèi)流增加，β細(xì)胞內(nèi)結(jié)合鈣分解為游離鈣，刺激胰島素分泌。

抑制磷酸二脂酶活性。

cAMP水平增加，促進B細(xì)胞內(nèi)結(jié)合鈣分解為游離鈣，刺激胰島素分泌。朱禧星.現(xiàn)代糖尿病學(xué).上海：復(fù)旦大學(xué)出版社，2000.7:192-193口服降糖藥&新型藥物格列齊特（Gliclazide，達(dá)美康?）為中效磺脲類降糖類藥在血中持續(xù)作用時間可達(dá)10-15小時對大多數(shù)患者，一日服用2次即可朱禧星.現(xiàn)代糖尿病學(xué).上海：復(fù)旦大學(xué)出版社，2000.7:194.

口服降糖藥&新型藥物格列吡嗪（Glipizide，美吡達(dá)?）吸收迅速、生物利用完全，為速效、短效制劑。降糖效果等同于格列本脲。應(yīng)在餐前給藥，攝食對其吸收有輕度延遲。Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:717口服降糖藥&新型藥物格列吡嗪控釋片（GlipizideXL，瑞易寧?）是較特殊的胃腸道控釋系統(tǒng)設(shè)計的控釋片。每日一次，劑量為5～20mg,可使全天血藥濃度維持在一個較穩(wěn)定的水平。降糖作用與速效格列吡嗪相似。Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:717口服降糖藥&新型藥物格列喹酮（Gliquidone，糖適平?）迅速吸收?？诜?-3小時出現(xiàn)血藥峰值，屬短效。主要由肝臟代謝。對輕度腎功能損害患者可考慮應(yīng)用。朱禧星.現(xiàn)代糖尿病學(xué).上海：復(fù)旦大學(xué)出版社，2000.7:194.口服降糖藥&新型藥物

格列美脲（Glimepiride，亞莫利?）

對β細(xì)胞KATP通道的選擇性更強。不能恢復(fù)1相胰島素分泌，可增加2相胰島素分泌。口服后1小時濃度明顯上升，2-3小時達(dá)峰值，但其降糖作用在24小時仍然存在。在肝臟代謝，其代謝產(chǎn)物通過腎臟排泄。每日一次給藥，劑量范圍1～8mg。低血糖發(fā)生率低于格列本脲。Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:718*VanderWalPS,etal.DiabetMed1997;14:556-563口服降糖藥&新型藥物磺脲類藥物的不良反應(yīng)磺脲類主要不良反應(yīng)為低血糖

——老年人慎用，個體差異較大體重增加（高胰島素血癥）

5%的胃腸道反應(yīng)

皮膚瘙癢、斑丘疹少數(shù)血液學(xué)反應(yīng)，血小板減少、粒細(xì)胞缺乏等朱禧星.現(xiàn)代糖尿病學(xué).上海：復(fù)旦大學(xué)出版社，2000.7:195.口服降糖藥&新型藥物

磺脲類藥物的失效

原發(fā)性失效在使用口服藥治療的第一個月內(nèi)，無法達(dá)到滿意的血糖控制(FPG≥14mmol/L)，這種情況稱為原發(fā)性口服藥失效或稱為口服藥無效。繼發(fā)性失效口服藥治療一年以上，曾經(jīng)能有效控制血糖，最近2-3個月內(nèi)，口服藥已使用到次大日劑量但仍不能有效控制血糖，即：空腹血糖≥7.8mmol/L?？诜堤撬?新型藥物口服降糖藥物需要內(nèi)源性胰島素的存在B細(xì)胞功能障礙是口服降糖藥原發(fā)和繼發(fā)失效的主要原因補充外源性胰島素是糖尿病治療的重要手段口服降糖藥&新型藥物格列奈類作用機制：促進胰島β細(xì)胞分泌胰島素主要作用部位：胰腺代表藥物商品名瑞格列奈苯甲酸衍生物諾和龍（諾和諾德）孚來迪（江蘇豪森）那格列奈苯甲氨酸衍生物唐力（北京諾華）唐瑞（江蘇恒瑞）貝加(正大天晴)口服降糖藥&新型藥物瑞格列奈治療方案：

單一療法

聯(lián)合其他口服藥治療用法用量：

藥片規(guī)格：0.5、1、2mg

餐前服用：0.5-4mg,每日2、3次起始劑量：

未使用過口服藥：每餐前0.5mg

使用過口服藥物：每餐前30分鐘1-2mg1-2周可見最大藥效口服降糖藥&新型藥物甲基甲胺苯甲酸衍生物（諾和龍?）與磺脲類藥物不同，該藥不進入細(xì)胞內(nèi)，不抑制蛋白合成，不影響胰島素直接分泌?？诜笱杆傥眨?5min起效，45～50分鐘達(dá)峰值，半衰期1小時左右，3～4小時后作用基本消失。模擬胰島素的生理性分泌。進餐時服藥，發(fā)生空腹和餐后低血糖的可能性減小。主要通過肝臟代謝，形成無降糖作用的產(chǎn)物由膽汁排出。老年及腎功能不全患者可以安全使用。Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:718-719口服降糖藥&新型藥物服藥后時間(分鐘)0100200瑞格列奈濃

度

(ng/ml)2520151050300400起效時間：0－30分鐘達(dá)峰時間：1小時半衰期：約1小時4-6小時被清除<8％經(jīng)腎排出甲基甲胺苯甲酸衍生物（諾和龍?）參考SFDA批準(zhǔn)的藥品說明書口服降糖藥&新型藥物胰島素促泌劑：

磺脲類、格列奈類、苯丙氨酸衍生物增加基礎(chǔ)/餐后胰島素水平依靠?細(xì)胞功能減少糖化血紅蛋白1%-2%用量磺脲類：1—2次/天格列奈類、苯丙氨酸衍生物：3次/天體重增加、過敏、低血糖口服降糖藥&新型藥物磺脲類藥物禁忌癥

已知對該藥物有低血糖反應(yīng)

DKA(酮癥酸中毒)1型糖尿病推薦的劑量范圍

格列美脲：1-4mgQD格列吡嗪控釋片：5-20mgQD格列苯脲：1.25-10mgQD或分次給藥調(diào)整劑量

如有需要每周一次(取決于作用機制)口服降糖藥&新型藥物那格列奈D-苯丙氨酸衍生物刺激?細(xì)胞分泌胰島素：迅速，持續(xù)時間短，依賴葡萄糖水平餐時服用控制餐后高血糖及改善血糖控制減少低血糖風(fēng)險口服降糖藥&新型藥物格列奈類VS磺脲類與磺脲類相比優(yōu)點：格列奈類促進餐后早期胰島素分泌的作用較磺脲類強，控制餐后血糖較磺脲類佳，低血糖發(fā)生率少，體重增加少。缺點：服藥次數(shù)更頻繁，價格高。口服降糖藥&新型藥物胰島素促泌劑降低空腹和餐后血糖（格列奈類主要降餐后）。適應(yīng)癥：胰島尚具有一定的胰島素分泌功能的T2DM患者。用法用量：磺脲類餐前半小時服，起始常從1片開始，格列奈類餐前即時服，1日3次。不良反應(yīng)：低血糖幾率高于其它口服藥，有體重增加傾向。禁忌癥：有嚴(yán)重肝、腎損害者,1型糖尿病和分泌胰島素功能很差的2型糖尿病患者?？诜堤撬?新型藥物干預(yù)措施A1C預(yù)期降低值（%）優(yōu)點缺點生活方式干預(yù)1-2費用低，多重益處多數(shù)患者在第一年就失效二甲雙胍1.5體重影響不明顯，價格經(jīng)濟，不引起低血糖胃腸道副作用，乳酸性酸中毒罕見噻唑烷二酮類0.5-1.4可改善血脂譜體液潴留，增加體重，價格昂貴α-糖苷酶抑制劑0.5-0.8體重影響不明顯，無低血糖反映胃腸道反應(yīng)常見，每天給藥3次，價格昂貴磺脲類1.5價格經(jīng)濟可引發(fā)低血糖，增加體重格列奈類1-1.5+藥物作用持續(xù)時間短每天給藥3次，價格昂貴胰島素1.5-2.5無劑量限制，價格經(jīng)濟，可改善血脂譜需注射，需監(jiān)測血糖，可引發(fā)低血糖，增加體重Ref:[1]NathanDM,etal.DiabetesCare2006;29:1963–1972[2]NathanDM,etal.Diabetologia2006;49:1711–1721不同降糖藥物單一治療時的作用特點口服降糖藥&新型藥物分類主要作用方式藥物劑量*mg/片最大劑量(mg)最大效果劑量(mg)降低HbA1c幅度磺脲類增加胰島素分泌格列本脲2.510bid10qd1.5-2.0格列吡嗪520bid10qd-bid格列吡嗪控釋片520qd5-20qd格列美脲1，28qd4qd非磺脲類胰島素促泌劑增加胰島素分泌瑞格列奈（諾和龍）1，24tid2tid1.5-2.0那格列奈60,120120tid120tid0.5-1.0雙胍類抑制肝糖輸出，減輕外周肌肉組織胰島素抵抗二甲雙胍250500850tid1000bid1.5-2.0格華止（緩釋片）5002000qd2000qd噻唑烷二酮類減輕胰島素抵抗羅格列酮48qd,4bid4bid1.5吡格列酮1545qd45qdα糖苷酶抑制劑延緩葡萄糖吸收阿卡波糖50100tid50tid0.5-1.0MichaelT.Sheehan,etal.ClinicalMedicine&Research2003;1(3):189-200*

中國市場現(xiàn)有劑量不同降糖藥物總結(jié)口服降糖藥&新型藥物聯(lián)合用藥中口服藥選擇按不同血糖控制要求選藥的參考：同時改善空腹及餐后高血糖：磺脲類、雙胍類、格列酮類主要改善餐后高血糖：α-糖苷酶抑制劑，格列奈類口服降糖藥&新型藥物控制良好<6.5%7.657.417.557.477.547.44METSUα-GlucobayMET+SUMET+α-GlucobaySU+α-Glucobay7.56.5控制一般6.5~7.5%控制差>7.5%Ref:[1]ISISTherapyMonitorPhaseVI,2002(ex-Avandia)[2]Asia-PacificType2DiabetesPolicyGroup.Type2DiabetesPracticalTargetsandTreatments.2002.平均HbA1C

(%)n=2729目前的口服降糖藥

無法達(dá)到HbA1C的良好控制口服降糖藥&新型藥物胰島素的優(yōu)點控制血糖能力最強毒副作用最少醫(yī)療花費不高于口服藥物口服降糖藥&新型藥物重點小結(jié)雙胍類藥物的降糖機制、分類、不良反應(yīng)、代表藥物？噻唑烷二酮類藥物的降糖機制、分類、不良反應(yīng)、代表藥物？a－糖苷酶抑制劑的降糖機制、分類、不良反應(yīng)、代表藥物？磺脲類藥物的降糖機制、分類、不良反應(yīng)、代表藥物？格列萘類藥物的降糖機制、分類、不良反應(yīng)、代表藥物？胰島素優(yōu)點？口服降糖藥&新型藥物目錄一、治療指南二、口服降糖藥分類三、新型藥物口服降糖藥&新型藥物德谷胰島素口服降糖藥&新型藥物德谷胰島素Degludec分類：超長效胰島素類似物性狀：無色澄清生產(chǎn)企業(yè)：諾和諾德商品名：Tresiba上市時間：歐盟、墨西哥和日本獲準(zhǔn)上市美國和中國未上市結(jié)構(gòu)：去掉其B鏈第30位氨基酸，通過1個谷氨酸連接子，將1個16碳脂肪二酸側(cè)鏈連接在B29位上。此外，德谷胰島素制劑中添加了鋅、苯酚，與其脂肪酸和連接子形式共同發(fā)揮作用，從而達(dá)到延長作用時間的效果?？诜堤撬?新型藥物長效作用機制：經(jīng)皮下注射后，在注射部位因苯酚的迅速彌散快速形成多六聚體。其獨特的側(cè)鏈結(jié)構(gòu)（谷氨酸和脂肪酸）使其在鋅離子存在的情況下，很容易形成多六聚體。多六聚體作為儲存庫聚集在皮下注射部位，之后緩慢解聚釋放單體進入入毛細(xì)血管，以上是主要長效機制。進入血循環(huán)后，由于脂肪酸側(cè)鏈的作用，會與白蛋白可逆性結(jié)合，使其作用時間進一步延長，從而達(dá)到超長效作用。德谷胰島素Degludec口服降糖藥&新型藥物作用時間：單次注射后，血漿濃度約24h達(dá)平臺，每日注射1次.可達(dá)到平穩(wěn)的血漿胰島素濃度曲線；作用持續(xù)時間可達(dá)48h。用法：1天1次注射或每周3次注射（周一、三、五注射，周六日停用）。德谷胰島素Degludec口服降糖藥&新型藥物優(yōu)勢：每周注射3次，注射次數(shù)更少；德谷胰島素能與門冬胰島素形成復(fù)方制劑Ryzodeg,已在日本獲批上市。劣勢：每周三次注射，患者更容易忘記；新型藥物，缺乏大規(guī)模臨床使用安全性數(shù)據(jù)；多項臨床研究證實德谷胰島素1天1次注射或者1周3次注射降糖療效和甘精胰島素相似。德谷胰島素Degludec口服降糖藥&新型藥物上市被延遲：FDA在一份完整答復(fù)信中要求其“開展專門的心血管結(jié)局試驗以提交額外的心血管數(shù)據(jù)”，之后才能完成對德谷胰島素(IDeg)及其與門冬胰島素(速效胰島素類似物)聯(lián)用的審查，使得該藥的上市時間至少推遲1年。德谷胰島素Degludec口服降糖藥&新型藥物胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動劑口服降糖藥&新型藥物一種由31個氨基酸組成的肽鏈1由胃腸道L-細(xì)胞分泌的胰高糖素原剪切而成1由進食刺激分泌(直接腔內(nèi)刺激和間接神經(jīng)刺激)2腸促胰素家族成員腸促胰素是天然血糖調(diào)節(jié)肽GIP(葡萄糖依賴的促胰島素多肽）是另一種腸促胰素21.Druckeretal.ProcNatlAcadSciU.S.A1987;84:3434–8;2.Drucker&Nauck.Lancet2006;368:1696–1705胰高糖素樣肽-1是重要的腸促胰素口服降糖藥&新型藥物胰腺胃心臟大腦肝AdaptedfromBaggio&Drucker.Gastroenterol2007;132;2131–57腸心血管保護功能飽腹感學(xué)習(xí)能力和保護神經(jīng)系統(tǒng)

(動物實驗)胃排空葡萄糖生成葡萄糖依賴性胰島素分泌胰島素合成葡萄糖依賴性胰高糖素分泌βGLP-1的控糖機制ββααGLP-1L細(xì)胞分泌

GLP-1被

DPP-4分解口服降糖藥&新型藥物腸促胰島激素:GLP-1和GIP由遠(yuǎn)端消化道L細(xì)胞分泌(回腸和結(jié)腸)以葡萄糖依賴的模式促進胰島素釋放以葡萄糖依賴的模式抑制胰高糖素分泌，從而抑制肝糖輸出抑制胃的排空在動物模型及離體人類胰島中增強細(xì)胞增殖和存活由近端消化道K細(xì)胞分泌（十二指腸）以葡萄糖依賴的模式促進胰島素釋放在胰島細(xì)胞系中增強細(xì)胞增殖和存活GLP-1GIPGLP-1=胰高糖素樣肽1;GIP=葡萄糖依賴性促胰島素多肽AdaptedfromDruckerDJDiabetes

Care2003;26:2929–2940;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372;DruckerDJGastroenterology2002;122:

531–544;FarillaLetalEndocrinology2003;144:5149–5158;TrümperAetalMolEndocrinol2001;15:1559–1570;TrümperAetalJEndocrinol2002;174:233–246.口服降糖藥&新型藥物GLP-1受體激動劑作用機制：以葡萄糖濃度依賴性方式，與胰腺β細(xì)胞上GLP－1受體結(jié)合，促進胰島素分泌抑制胰島α細(xì)胞分泌胰高血糖素降低胃動力特點：僅在高血糖條件下才選擇性地增進胰島素分泌，減少低血糖發(fā)生；恢復(fù)胰島功能、降低體重。副作用：胃腸道反應(yīng)，惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛和上腹部不適?？诜堤撬?新型藥物艾賽那肽商品名：百泌達(dá)（BYETTA）通用名：艾賽那肽（Exenatide）廠家：禮來性質(zhì)：人工合成的多肽，由39個氨基酸組成。上市時間：2009年8月在中國上市，2004年獲批，2005在美國上市，2007在英國上市，被批準(zhǔn)上市的第一個GLP-1受體激動劑。2006年銷量是4.3億美元。規(guī)格：5ug、10ug兩種，第1月使用5ug/次，第2月改用10ug/次。價格：5ug（900元/支），10ug（1800元/支）（患者用量：每月1支）給藥方式：皮下注射，2次/天，分別在早晚餐前1個小時內(nèi)注射（或每日2次正餐前，大約間隔6h或更長時間）。（新申請劑型ByettaLAR，每周僅用藥一次）口服降糖藥&新型藥物風(fēng)險風(fēng)險：美國FDA對百泌達(dá)可能的致胰腺炎風(fēng)險進行警告。曾致患者死亡。該藥上市后，F(xiàn)DA共接收30份其不良反應(yīng)報告，報告本品與急性胰腺炎相關(guān)2007年10月，F(xiàn)DA曾發(fā)布醫(yī)生用藥處方信息，其后又有6例服用本品發(fā)生出血性、壞死性胰腺炎報告?？诜堤撬?新型藥物GLP-1藥物研發(fā)進展英文名中文名處于階段開發(fā)公司Exenatide艾塞那肽上市禮來/安米林ExenatideLARIII期臨床禮來/安米林Liraglutide利拉魯肽2010年美國上市諾和諾德Semaglutide進入III期臨床諾和諾德Taspoglutide他司魯泰III期臨床中，暫停研發(fā)（胃腸道耐受問題）羅氏/益普生Albiglutide阿必魯泰III期臨床葛蘭素史克CJC-1134-PCII期臨床康久化學(xué)Lixisenatide利西拉來III期臨床結(jié)束賽諾菲安萬特口服降糖藥&新型藥物GLP-1類似物作用機制①葡萄糖濃度依賴性促胰島素分泌；②抑制餐后胰高血糖素的分泌，減少肝糖的釋放③增強胰島素的敏感性；④減慢胃的排空；⑤抑制食欲。此外，GLP-1的促胰島素分泌和抑制胰高血糖素分泌作用具有血糖濃度依賴性，當(dāng)血糖濃度恢復(fù)正常時，GLP-1的促胰島素分泌作用減弱，因此，長期接受外源性GLP-1治療，不會引起低血糖的發(fā)生?？诜堤撬?新型藥物二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑口服降糖藥&新型藥物活性腸促胰島激素GLP-1和GIP釋放

餐前及餐后葡萄糖水平攝食胰高血糖素(GLP-1)

肝糖生成胃腸道DPP-4酶失活的GLP-1XDPP-4inhibitor腸促胰島激素GLP-1和GIP由腸道全天性釋放，其水平在餐后升高胰島素(GLP-1&GIP)葡萄糖依賴性的葡萄糖依賴性的胰腺失活的GIPGLP-1=glucagon-likepeptide-1;GIP=glucose-dependentinsulinotropicpolypeptide.DPP-4inhibitor可升高活性腸促胰島激素水平，從而增加和延長其活性作用BetacellsAlphacells

外周組織對葡萄的攝取DPP-4抑制劑作用機制口服降糖藥&新型藥物DPP-4酶抑制劑的特性口服治療內(nèi)源性的GLP-1水平隨進食短暫增加DPP-4酶抑制劑在2型糖尿病的多重作用胰島素釋放具有血糖依耐性減少肝糖生成提高外周組織葡萄糖利用飽腹感

?細(xì)胞的保護/再生/恢復(fù)口服降糖藥&新型藥物DPP-4抑制劑適應(yīng)癥：T2DM口服治療作用機制：抑制DPP-4作用，延長人體內(nèi)源性GLP-1的穩(wěn)定性及作用時間，增強胰島素分泌、延緩胃排空、降低胰高糖素分泌、抑制β細(xì)胞凋亡。風(fēng)險：美國FDA通知醫(yī)務(wù)工作者及患者關(guān)注西格列汀服藥后可能導(dǎo)致急性胰腺炎，北京市藥監(jiān)局網(wǎng)站9月也有相關(guān)風(fēng)險報道?？诜堤撬?新型藥物西格列汀商品名：捷諾維（Januvia）通用名：磷酸西格列汀片（sitagliptin）廠家：默沙東規(guī)格及價格：100mg/片，每盒14片，140元/盒（患者用量：每月2盒）。給藥方式：100mg一天一次，口服。于2006年10月被美國FDA批準(zhǔn)上市，2007年第三季度磷酸西他列汀銷售收入就達(dá)到1.85億，成為迄今為止第一個用于治療2型糖尿病的二肽基肽酶IV(dipeptidylpeptidase-IV，DPP-IV)抑制劑類藥物，磷酸西他列汀片已成為美國口服糖尿病藥物的第二大藥物，于2010年在我國上市?？诜堤撬?新型藥物沙格列汀商品名：安立澤（

Onglyza）通用名：沙格列汀片（

saxagliptin）廠家：百時美施貴寶&阿斯利康規(guī)格及價格：5mg/片、2.5mg/片；

鋁/鋁泡罩包裝，7片/盒，10片/盒，14片/盒；

5mg*7片價格：75元/盒。給藥方式：口服，推薦劑量5mg每日1次，服藥時間不受進餐影響。副作用：上呼吸道感染、泌尿道感染、頭痛?？诜堤撬?新型藥物維格列汀商品名：佳維樂（

Galvus）通用名：維格列汀片（

Vildagliptin）廠家：瑞士諾華規(guī)格及價格：50mg/片，每盒14片，73元/盒（患者用量：每月2-4盒）給藥方式：成人:佳維樂與二甲雙胍或噻唑烷二酮類合用：50mg早晚給藥一次。與磺脲類合用：50mg，每天一次早晨服。每日劑量不超過100mg/天。副作用：鼻塞、頭痛、眩暈和上呼吸道感染。口服降糖藥&新型藥物阿格列汀商品名：尼欣那通用名：阿格列汀片（

Alogliptin

）廠家：日本武田規(guī)格：25mg*10片/盒給藥方式：推薦劑量為25mg每日1次，腎功能受損患者需調(diào)整劑量。口服降糖藥&新型藥物目前中國上市的DPP-4抑制劑捷諾維（西格列?。┌擦桑ㄉ掣窳型。┘丫S樂（維格列汀）中國批準(zhǔn)時間20092011.52011.8國外批準(zhǔn)情況FDA、EMEAFDA、EMEAEMEA用法用量100mg.qd.5mg.qd.50mg.bid.達(dá)峰時間1-4h2h1.7h（空腹）2.5h（餐后）半衰期12.4h2.5h2-3h安全性24h＞24h~24h風(fēng)險FDA急性胰腺炎皮膚毒性、肝酶升高口服降糖藥&新型藥物目前國內(nèi)市場DPP-4抑制劑進展情況通用名分類廠家國內(nèi)進展上市情況維格列汀新藥1.1北京諾華制藥2008年批準(zhǔn)生產(chǎn)2011年中國上市新藥3.1江蘇豪森醫(yī)藥2013年申報生產(chǎn)

西格列汀進口默沙東2010年批準(zhǔn)生產(chǎn)2009年中國上市沙格列汀進口百時美施貴寶2008年批準(zhǔn)臨床2011年中國上市瑞格列汀新藥1.1江蘇恒瑞醫(yī)藥2009年批準(zhǔn)臨床

貝格列汀新藥1.1江蘇豪森藥業(yè)2010年批準(zhǔn)臨床

依格列汀新藥1.1山東軒竹醫(yī)藥2013年批準(zhǔn)臨床

利格列汀進口勃林格殷格翰2012年批準(zhǔn)臨床2013年中國上市阿格列汀新藥3.1合肥立方制藥2011年申報臨床

進口武田藥品2013年批準(zhǔn)臨床2013年中國上市新藥3.1連云港潤眾2012年申報臨床

新藥3.1江蘇正大天晴2012年申報臨床

新藥3.1山東羅欣藥業(yè)2012年申報臨床

新藥3.1江蘇豪森藥業(yè)2013年申報臨床

新藥3.1成都菀東藥業(yè)2013年申報臨床

新藥3.1天津漢康醫(yī)藥2013年申報臨床

新藥3.1合肥拓銳生物2013年申報臨床

復(fù)格列汀新藥1.1重慶復(fù)創(chuàng)醫(yī)藥2013年批準(zhǔn)臨床

吉格列汀進口LG生命科學(xué)2013年申報臨床2013年韓國上市替格列汀進口田邊三菱制藥2013年申報臨床2012年日本上市新藥3.1四川科倫2013年申報臨床

艾格列汀新藥1.1山東綠葉制藥2013年申報臨床

口服降糖藥&新型藥物鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT2）抑制劑

口服降糖藥&新型藥物SGLT2抑制劑鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT2)作用機制：特異性地抑制腎臟對葡萄糖的再吸收，且不依賴于β細(xì)胞的功能異?；蛞葝u素抵抗的程度。其效果也不會隨著β細(xì)胞功能的衰竭或嚴(yán)重胰島素抵抗而下降，不會產(chǎn)生傳統(tǒng)藥物帶來的不良反應(yīng)，是糖尿病治療的新途徑。SGLT2抑制劑作用機制：1、選擇SGLT2作為靶點，一方面是因為它對葡萄糖的絕對重吸收作用，另一方面是因為它僅表達(dá)于腎臟。2、選擇性阻斷SGLT2功能將會特異性地抑制腎臟對葡萄糖的再吸收，使多余的葡萄糖通過尿排出，達(dá)到降低血糖的目的。口服降糖藥&新型藥物天然產(chǎn)物根皮苷(Phlorizin)是第一個被研究的SGLT抑制劑，它是根皮素的2'-β-D葡萄糖苷，屬于植物黃酮類中的二氫查爾酮苷。雖然Phlorizin通過增加腎中尿糖的排出，表現(xiàn)出抗糖尿病活性、降低血糖和改善胰島素抵抗，但是最終Phlorizin沒有被發(fā)展成抗糖尿病藥物。SGLT2抑制劑：根皮苷（Phlorizin）導(dǎo)致根皮苷沒能發(fā)展成為抗糖尿病藥物的原因：第一，是因為它的腸吸收差，生物利用率不高；第二，是體內(nèi)根皮苷水解酶很容易將其水解為根皮素和糖基；第三，是根皮苷對SGLT1和SGLT2的抑制作用沒有選擇性?？诜堤撬?新型藥物SGLT2抑制劑:Sergliflozin、Remogliflozin

為了克服根皮苷口服利用率低和選擇性