免疫學(xué)B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答2

2023/1/31113章目的與要求：掌握：Ｂ細(xì)胞對(duì)TD抗原免疫應(yīng)答的基本過(guò)程；Ｂ細(xì)胞識(shí)別抗原的特點(diǎn)；Ｂ細(xì)胞活化信號(hào)要求；體液應(yīng)答的一般規(guī)律及其意義；熟悉Ｂ細(xì)胞對(duì)TI抗原的應(yīng)答；了解B細(xì)胞的分化成熟、增殖和分化的特點(diǎn)。2023/1/312B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答

Bcellmediatedimmuneresponse2023/1/313BCR復(fù)合物特異性識(shí)別抗原（TD/TI-Ag）階段；B細(xì)胞活化、增殖和分化階段；抗原特異性抗體的產(chǎn)生及效應(yīng)階段。過(guò)程（三個(gè)階段）：抗體漿細(xì)胞B細(xì)胞抗原+2023/1/314第一節(jié)B細(xì)胞對(duì)TD抗原的免疫應(yīng)答四、B細(xì)胞在生發(fā)中心的分化成熟三、B細(xì)胞的增殖和終末分化二、B細(xì)胞活化需要的信號(hào)一、B細(xì)胞對(duì)TD抗原的識(shí)別1個(gè)中心；2個(gè)信號(hào)；3個(gè)階段2023/1/315B細(xì)胞通過(guò)BCR特異性識(shí)別抗原，與TCR不同的是：一、B細(xì)胞對(duì)TD抗原的識(shí)別種類(lèi)多：構(gòu)象多：限制少：2023/1/316二、B細(xì)胞活化需要的信號(hào)B細(xì)胞的活化第一信號(hào)：抗原特異性信號(hào)

細(xì)胞因子的作用：參與充分活化、增殖B細(xì)胞的活化第二信號(hào)：協(xié)同刺激信號(hào)B細(xì)胞活化的雙信號(hào)理論2023/1/317第2信號(hào)ThB第1信號(hào)活化、增殖第1信號(hào)活性封閉沒(méi)有Th細(xì)胞的輔助B第一信號(hào)：BCR/Ig/Ig+抗原肽第二信號(hào)：CD40CD154B細(xì)胞活化的雙信號(hào)理論Ag2023/1/318

促進(jìn)B細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期進(jìn)行增殖分化；上調(diào)B細(xì)胞表達(dá)B7分子，增強(qiáng)對(duì)Th細(xì)胞的激活；促進(jìn)生發(fā)中心及抗體類(lèi)別轉(zhuǎn)換；誘導(dǎo)記憶性B細(xì)胞的分化。協(xié)同刺激信號(hào)的作用T細(xì)胞是B細(xì)胞的終身保姆！SCID小鼠BCellBCRIg/抗原加工處理B7CD28CD40LCD40

B

細(xì)胞和Th細(xì)胞間的作用ThCellTh活化B細(xì)胞活化TCR/CD3CD4

MHC-II/肽信號(hào)2信號(hào)1信號(hào)1信號(hào)22023/1/3110

Th細(xì)胞的輔助作用發(fā)生于外周淋巴器官的什么位置？T細(xì)胞和B細(xì)胞定居在外周淋巴組織的不同部位；

T細(xì)胞和B細(xì)胞的接觸機(jī)會(huì)很?。?0-8~10-12。問(wèn)題1:B細(xì)胞從何處接受刺激問(wèn)題3:B細(xì)胞將如何發(fā)揮效應(yīng)問(wèn)題2:B細(xì)胞最有可能在何處接受Th幫助A1：B細(xì)胞主要從血液中俘獲可溶性抗原A2：選擇在T、B細(xì)胞共同的必經(jīng)之路上相遇A3：分化成為漿細(xì)胞分泌抗體并形成記憶2023/1/3111淋巴結(jié)的基本結(jié)構(gòu)HEV髓質(zhì)淋巴竇皮質(zhì)淋巴竇

毛細(xì)血管

小梁

輸入淋巴管

輸出淋巴管靜脈動(dòng)脈髓索生發(fā)中心髓質(zhì)被膜T、B細(xì)胞相互作用的部位在外周淋巴器官，B細(xì)胞位于皮質(zhì)區(qū)，T細(xì)胞位于副皮質(zhì)區(qū)B細(xì)胞和T細(xì)胞均通過(guò)副皮質(zhì)區(qū)的HEV進(jìn)入淋巴結(jié)B細(xì)胞和T細(xì)胞在副皮質(zhì)區(qū)接觸的機(jī)會(huì)最大B細(xì)胞的活化及生發(fā)中心的形成2023/1/3113四、B細(xì)胞在生發(fā)中心的分化成熟在T區(qū)停留數(shù)天（約需1周）后，B細(xì)胞進(jìn)入淺皮質(zhì)區(qū)，形成生發(fā)中心。分裂增殖的B細(xì)胞稱為生發(fā)中心母細(xì)胞，其分裂產(chǎn)生的子代細(xì)胞稱為生發(fā)中心細(xì)胞。生發(fā)中心的結(jié)構(gòu)：冠狀帶：不分裂增殖的B細(xì)胞。明區(qū)：生發(fā)中心細(xì)胞，眾多濾泡樹(shù)突狀細(xì)胞。暗區(qū)：生發(fā)中心母細(xì)胞，少量的濾泡樹(shù)突狀細(xì)胞。冠狀帶：不增殖的B細(xì)胞明區(qū)：生發(fā)中心細(xì)胞較多的網(wǎng)狀細(xì)胞、M?、FDC暗區(qū)：生發(fā)中心母細(xì)胞生發(fā)中心2023/1/3115串珠樣小體（Iccosome）：FDC的樹(shù)突表面高表達(dá)CD21、FcR?？乖贵w復(fù)合物（IC）借助C3d結(jié)合CD21，F(xiàn)c段結(jié)合FcR，形成串珠樣小體。B細(xì)胞可內(nèi)化串珠樣小體，維持免疫記憶。FDC與免疫記憶2023/1/31162023/1/3117生發(fā)中心中B細(xì)胞的命運(yùn)絕大部分凋亡；部分在抗原刺激、T細(xì)胞的輔助下繼續(xù)發(fā)育，發(fā)生以下變化：體細(xì)胞高頻突變和Ig親和力成熟；Ig的類(lèi)別轉(zhuǎn)換；漿細(xì)胞的形成；記憶性B細(xì)胞的產(chǎn)生。2023/1/31181、體細(xì)胞高頻突變（somatichypermuation）生發(fā)中心母細(xì)胞V區(qū)基因上的點(diǎn)突變，在其分裂的過(guò)程中發(fā)生；突變率極高約為1/1000；CDR3最易發(fā)生突變；篩選出表達(dá)高親合力BCR的B細(xì)胞；同時(shí)導(dǎo)致了Ig親和力成熟。（一）體細(xì)胞高頻突變和Ig親和力成熟2023/1/31192、Ig親和力成熟（affinitymaturation）在抗體應(yīng)答過(guò)程中，尤其是再次免疫應(yīng)答后親和力逐漸提高的現(xiàn)象，是抗原對(duì)高頻突變細(xì)胞選擇的結(jié)果。再次應(yīng)答:少量抗原→優(yōu)先結(jié)合高親和力BCR→相應(yīng)B細(xì)胞克隆擴(kuò)增→產(chǎn)生高親和力的抗體。2023/1/3120第２次重排后抗原第２次重排前Ab2、Ig親和力成熟（affinitymaturation）抗體親和力成熟示意圖2023/1/3121（二）Ig的類(lèi)別轉(zhuǎn)換（Igclassswitching）可變區(qū)相同而Ig類(lèi)別發(fā)生變化的過(guò)程，亦稱為同種型轉(zhuǎn)換（isotypeswitching）；IgM→→IgG、IgA、IgE，抗體的V區(qū)不發(fā)生改變。2023/1/3122----B細(xì)胞在免疫應(yīng)答中首先分泌IgM，但隨后即可產(chǎn)生IgG、IgA或IgE，其IgV區(qū)不發(fā)生改變，即為能夠結(jié)合同一抗原的不同抗體類(lèi)型。----在抗原誘導(dǎo)下發(fā)生，并接受T細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子調(diào)節(jié)。（二）Ig的類(lèi)別轉(zhuǎn)換（Igclassswitching）2023/1/31232023/1/3124（三）漿細(xì)胞的形成抗體形成細(xì)胞（AntibodyFormingCell，AFC）;能分泌大量抗體，不再表達(dá)BCR和MHCⅡ類(lèi)分子，因此不能再與抗原起反應(yīng)，也失去與Th相互作用的能力?？贵w漿細(xì)胞B細(xì)胞2023/1/3125（四）記憶性B細(xì)胞（MemoryBcell，Bm）的產(chǎn)生生發(fā)中心的B細(xì)胞發(fā)育而成；再次與同一抗原相遇時(shí)可迅速活化產(chǎn)生大量Ab；表達(dá)高水平CD27和CD44。2023/1/3126Bm的產(chǎn)生機(jī)制抗原的持續(xù)刺激：FDC借助FcR和CR捕獲Ag-Ab，持續(xù)刺激B細(xì)胞，使之形成記憶B細(xì)胞；抗凋亡因子的表達(dá)：Bcl-2拮抗FasL/Fas等介導(dǎo)的凋亡信號(hào)。2023/1/3127sIg漿細(xì)胞IgIgsIg記憶性Ｂ細(xì)胞summary：Ｂ細(xì)胞在生發(fā)中心的變化2023/1/3128B細(xì)胞活化、移入濾泡、形成生發(fā)中心B細(xì)胞增殖抗體V基因的體細(xì)胞高頻突變B細(xì)胞識(shí)別FDC表面的抗原、高親和力B細(xì)胞的選擇未結(jié)合抗原的細(xì)胞死亡2023/1/3129未結(jié)合抗原的細(xì)胞死亡類(lèi)別轉(zhuǎn)換、記憶細(xì)胞或漿細(xì)胞的產(chǎn)生B細(xì)胞識(shí)別FDC表面的抗原、高親和力B細(xì)胞的選擇2023/1/3130抗體參與免疫應(yīng)答的四種方式：①通過(guò)中和作用阻止病原體和靶細(xì)胞的結(jié)合，中和細(xì)菌毒素的毒性作用②調(diào)理作用③ADCC作用④參與補(bǔ)體的溶菌溶細(xì)胞作用，形成抗原-抗體-補(bǔ)體復(fù)合物，通過(guò)經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體，導(dǎo)致細(xì)菌或細(xì)胞的溶解?？贵w：介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答2023/1/3131第二節(jié)B細(xì)胞對(duì)TI抗原的免疫應(yīng)答TD-Ag：蛋白質(zhì)抗原，如病原微生物、血細(xì)胞和血清蛋白等。TI-Ag：細(xì)菌細(xì)胞壁、莢膜多糖、鞭毛、脂多糖等；TI抗原活化B細(xì)胞不需要Th細(xì)胞的幫助。2023/1/3132TI-1和TI-2抗原LPSLPS受體多效價(jià)抗原

TI-1抗原TI-2抗原

信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)B細(xì)胞BCRBCR2023/1/3133（一）B細(xì)胞對(duì)TI-1抗原的免疫應(yīng)答通常稱為B細(xì)胞絲裂原，如LPS?？苫罨墒旌头浅墒霣細(xì)胞。高濃度可誘導(dǎo)多個(gè)B細(xì)胞克隆增殖分化，低濃度只能激活有相應(yīng)BCR的B細(xì)胞克隆增殖分化。無(wú)需Th預(yù)先致敏與擴(kuò)增，產(chǎn)生的抗體以IgM為主，在抗胞外病原體感染中發(fā)揮重要作用。不能誘導(dǎo)Ig類(lèi)別轉(zhuǎn)換、抗體親和力成熟及記憶B細(xì)胞形成。2023/1/3134（一）B細(xì)胞對(duì)TI-1抗原的免疫應(yīng)答2023/1/3135（二）B細(xì)胞對(duì)TI-2抗原的免疫應(yīng)答具有高度重復(fù)性結(jié)構(gòu)，如細(xì)菌胞壁、莢膜多糖、鞭毛等；只能激活成熟的B-1淋巴細(xì)胞；抗原表位密度起決定作用。意義：多數(shù)胞外菌有胞壁多糖，能抵抗吞噬細(xì)胞的吞噬殺傷。

5歲以下的幼兒缺乏B-1細(xì)胞，易感染含有TI-2抗原的病原體。2023/1/3136TI抗原誘導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答的特點(diǎn)無(wú)需Th細(xì)胞的輔助；只產(chǎn)生IgM類(lèi)抗體，無(wú)Ig的類(lèi)別轉(zhuǎn)換；不引起細(xì)胞免疫應(yīng)答；不形成記憶性B細(xì)胞，無(wú)再次應(yīng)答反應(yīng)。2023/1/3137B細(xì)胞對(duì)TI抗原應(yīng)答的意義在抗胞外病原體感染中發(fā)揮重要作用。此類(lèi)應(yīng)答不需要T細(xì)胞的輔助，可以迅速發(fā)生。具有莢膜多糖的細(xì)菌能夠抵抗吞噬細(xì)胞的吞噬作用，逃避MΦ的破壞，還可阻止MΦ對(duì)抗原的加工。B細(xì)胞對(duì)TI抗原的應(yīng)答使得機(jī)體能夠?qū)@一類(lèi)病原體產(chǎn)生迅速的特異性應(yīng)答。2023/1/3138TD抗原TI-1抗原TI-2抗原誘導(dǎo)嬰幼兒抗體應(yīng)答++-刺激無(wú)胸腺小鼠產(chǎn)生抗體-++無(wú)T細(xì)胞時(shí)的抗體應(yīng)答-+-T細(xì)胞輔助+--多克隆B細(xì)胞激活-+-對(duì)重復(fù)序列的需要--+舉例白喉毒素病毒血凝素LPS莢膜多糖鞭毛TD抗原和TI抗原的異同2023/1/3139第三節(jié)體液免疫應(yīng)答的一般規(guī)律根據(jù)抗原進(jìn)入體內(nèi)的時(shí)間和次數(shù)分為：初次應(yīng)答（primaryresponse）：特定抗原初次刺激機(jī)體所引發(fā)的應(yīng)答。再次應(yīng)答（secondaryresponse）：初次應(yīng)答中所形成的記憶淋巴細(xì)胞再次接觸相同抗原刺激后可迅速、高效、持久、特異的應(yīng)答，亦稱回憶應(yīng)答。2023/1/3140（一）初次應(yīng)答潛伏期（lagphase）：數(shù)小時(shí)~數(shù)周抗原刺激后至血清中能檢測(cè)到特異性抗體的階段。對(duì)數(shù)期（logphase）抗體成指數(shù)增長(zhǎng)。平臺(tái)期（plateauphase）：數(shù)天~數(shù)周抗體濃度基本不變。下降期（declinephase）：數(shù)天~數(shù)周抗體合成率小于降解速度，濃度緩慢下降。2023/1/3141（二）再次應(yīng)答潛伏期短，大約為初次應(yīng)答潛伏期的一半；抗體濃度增加快，快速到達(dá)平臺(tái)期，平臺(tái)期高；抗體維持時(shí)間長(zhǎng)；誘發(fā)再次免疫應(yīng)答所需抗原劑量??；初次應(yīng)答主要產(chǎn)生低親和力的抗體IgM；再次應(yīng)答主要產(chǎn)生高親和力的抗體IgG。2023/1/3142初次免疫再次免疫0714212871421

1000001000010001001010IgGIgM免疫天數(shù)血清抗體滴度（Log）

再次免疫應(yīng)答的規(guī)律2023/1/3143初次應(yīng)答再次應(yīng)答①潛伏期長(zhǎng)短②抗體濃度低，增加慢高，增加快③平臺(tái)期到達(dá)慢，平臺(tái)低，時(shí)間短到達(dá)快，平臺(tái)高，時(shí)間長(zhǎng)④維持時(shí)間短長(zhǎng)⑤所需抗原多少⑥產(chǎn)生的抗體IgMIgG⑦抗體親和力低，不均一高，較均一初次應(yīng)答和再次應(yīng)答的特點(diǎn)比較2023/1/3144研究抗體產(chǎn)生規(guī)律的意義證明適應(yīng)性免疫應(yīng)答具有記憶性；疫苗接種的理論基礎(chǔ)：疫苗接種或制備免疫血清：采用再次或多次加強(qiáng)免疫，以產(chǎn)生高滴度、高親和力的抗體。疾病診斷：IgM產(chǎn)生早，消失快，多用于疾病的早期診斷。2023/1/3145體液免疫應(yīng)答的定義；B細(xì)胞活化的信號(hào)要求（雙信號(hào)理論）；B細(xì)胞對(duì)TD抗原應(yīng)答的基本過(guò)程；體液免疫應(yīng)答的基本規(guī)律及其意義。掌握內(nèi)容ThB7MHC-IITCR

CD4ICAMLFA-1APCThThBCD40LCD40分泌細(xì)胞因子ThBBB