第5章 GMP設(shè)計簡述

第五章GMP設(shè)計簡述5.1GMP與車間設(shè)計5.2原料藥生產(chǎn)車間GMP設(shè)計5.3制劑車間GMP設(shè)計5.4設(shè)備GMP設(shè)計GMP——GoodManufacturingPracticesforDrug（藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范

）：指從負責(zé)指導(dǎo)藥品生產(chǎn)質(zhì)量控制的人員和生產(chǎn)操作者的素質(zhì)，到生產(chǎn)廠房、設(shè)施、建筑、設(shè)備、倉儲、生產(chǎn)過程、質(zhì)量管理、工藝衛(wèi)生、包裝材料與標簽，直至成品的貯存與銷售的一整套保證藥品質(zhì)量的管理體系。GMP的基本點是為了要保證藥品質(zhì)量，必須做到防止生產(chǎn)中藥品的混批、混雜污染和交叉污染，以確保藥品的質(zhì)量。GMP基本內(nèi)容涉及到人員、廠房、設(shè)備、衛(wèi)生條件、起始原料、生產(chǎn)操作、包裝和貼簽、質(zhì)量控制系統(tǒng)、自我檢查、銷售記表、用戶意見和不良反應(yīng)報告等方面。在硬件方面要有符合要求的環(huán)境、廠房、設(shè)備；在軟件方面要有可靠的生產(chǎn)工藝、嚴格的管理制度、完善的驗證系統(tǒng)。5.1GMP與車間設(shè)計5.1GMP與車間設(shè)計一、GMP對制藥生產(chǎn)硬件的要求廠址選擇要適宜，廠區(qū)規(guī)劃要合理，生產(chǎn)、行政、生活和輔助區(qū)域不得互相妨礙，廠區(qū)的生產(chǎn)環(huán)境整潔，路面平整廠房按生產(chǎn)工藝流程及所要求的空氣潔凈級別合理布局，同一廠房內(nèi)以及相鄰廠房之間的生產(chǎn)操作不得相互妨礙，并有防止昆蟲及動物進入的設(shè)施。廠房設(shè)計時，應(yīng)考慮使用時便于進行清潔工作，潔凈區(qū)的內(nèi)表面應(yīng)平整光滑、無裂縫、接口嚴密，無顆粒物脫落，并能耐受清洗和消毒，墻壁與地面的交界處宜成弧形或采取其他措施，以減少灰塵積聚和便于清潔。潔凈室（區(qū)）的窗戶、天棚及進入室內(nèi)的管道、風(fēng)口、燈具與墻壁或天棚的連接部位均應(yīng)密封。5.1GMP與車間設(shè)計潔凈室（區(qū)）內(nèi)各種的管道、風(fēng)口、燈具以及其他公用設(shè)施，在設(shè)計和安裝時應(yīng)考慮使用中避免出現(xiàn)不易清潔的部位，水池、地漏不得對藥品產(chǎn)生污染?？諝鉂崈艏墑e不同的相鄰房間之間的靜壓差應(yīng)大于5kPa，潔凈室（區(qū)）與室外的靜壓差應(yīng)大于10kPa，并應(yīng)有指示壓差的裝置。潔凈室（區(qū)）的溫度和濕度應(yīng)與藥品生產(chǎn)工藝要求相適應(yīng)。無特殊要求，溫度應(yīng)控制在18-26℃，相對濕度控制在45-65%。生產(chǎn)青霉素類等高致敏性藥品必須使用獨立的廠房和設(shè)施，分裝室應(yīng)保持相對負壓，排至室外的廢氣應(yīng)經(jīng)凈化處理并符合要求，排風(fēng)口應(yīng)遠離其他空氣凈化系統(tǒng)的進風(fēng)口。5.1GMP與車間設(shè)計藥品生產(chǎn)車間、工序、崗位均應(yīng)按生產(chǎn)和空氣潔凈度級別的要求制定廠房、設(shè)備、容器等清潔規(guī)程，其內(nèi)容應(yīng)包括：清潔方法、程序、間隔時間、使用的清潔劑或消毒劑，清潔工具的清潔方法和存放地點。藥品生產(chǎn)潔凈室（區(qū)）的空氣潔凈度應(yīng)相適應(yīng)。二、GMP與車間設(shè)計車間設(shè)計任務(wù)中的車間布置設(shè)計是關(guān)鍵，要求以工藝為主導(dǎo)，并在其他專業(yè)如總圖、土建、設(shè)備，安裝、電力、暖風(fēng)、外管等密切配合下完成車間工藝布置：（1）生產(chǎn)區(qū)應(yīng)有足夠的平面和空間，要有足夠的地方合理安放設(shè)備和材料，防止不同藥品的中間體之間發(fā)生混雜，防止由其他藥品或其他物質(zhì)帶來的交叉污染。①存放待檢原料、半成品的面積；②中間體化驗室面積；③設(shè)備清洗面積；④清潔工具間面積；⑤原輔料的加工、處理面積；⑥存放待處理的不合格時原材料、半成品的面積，以免錯誤投產(chǎn)。（2）有相應(yīng)措施來保證不同操作不在同一區(qū)域同時進行；（3）相互聯(lián)系的潔凈級別不同的房間之間要有防污染措施；（4）在布置上要有與潔凈級別相適應(yīng)的凈化設(shè)施與房間；（5）原輔料、半成品和成品以及包裝材料的存貯區(qū)域應(yīng)明顯，待驗品、合格品和不合格品應(yīng)有足夠區(qū)域存放并嚴格分開，存放區(qū)與生產(chǎn)區(qū)的距離要盡量縮短；（6）全車間的人流、物流應(yīng)簡單、合理，避免人流、物流混雜；（7）不同生產(chǎn)工序的生產(chǎn)區(qū)最好按工序先后次序合理連接；（8）應(yīng)有足夠?qū)挼倪^道，結(jié)合處注以標志以防混藥；（9）應(yīng)有無菌服裝(特別是生產(chǎn)或分裝青霉素類藥物)的洗滌、干燥室，并符合相應(yīng)的空氣潔凈度要求；（10）應(yīng)有設(shè)備及容器具洗滌區(qū)。在滿足工藝條件的前提下，有潔凈級別要求的房間按下列要求布置：①潔凈級別高的潔凈室（區(qū)）宜布置在人員最少到達的地方，并宜靠近空調(diào)機房；②不同潔凈度等級的潔凈室（區(qū)）宜按潔凈度等級的高低由里及外布置；③空氣潔凈度等級相同的潔凈室（區(qū)）宜相對集中；④不同空氣潔凈度等級房間之間人員及物料的出入應(yīng)有防止污染措施，如設(shè)置更衣間、緩沖間，傳遞窗等；⑤潔凈室（區(qū)）的凈化空氣如何循環(huán)使用，應(yīng)采取有效措施避免污染和交叉污染。潔凈室（區(qū)）內(nèi)安裝的水池、地漏不得對藥品產(chǎn)生污染；100級潔凈室（區(qū)）內(nèi)不得設(shè)置地漏，操作人員不應(yīng)裸手操作，當不可避免時，手部應(yīng)及時消毒；10000級潔凈室（區(qū)）使用的傳輸設(shè)備不得穿越較低級別區(qū)域；100000級以上區(qū)域的潔凈工作服應(yīng)在潔凈室（區(qū)）內(nèi)洗滌、干燥、整理，必要時應(yīng)按要求滅菌。質(zhì)量部門的設(shè)計要求：①檢驗室、中藥標本室、留樣觀察室以及其他各類實驗室應(yīng)與藥品生產(chǎn)區(qū)分開；②生物檢定室、微生物檢定室、放射性同位素檢定室應(yīng)分別設(shè)置；③有特殊要求的儀器應(yīng)設(shè)專門儀器室；④對精密儀器室、需恒溫的樣品留樣室需設(shè)置恒溫恒濕裝置。5.2原料藥生產(chǎn)車間GMP設(shè)計車間工藝設(shè)計是整個車間設(shè)計的中心，而工藝流程設(shè)計又是車間工藝設(shè)計的中心。車間布置設(shè)計的任務(wù)：

第一是確定車間的火災(zāi)危險類別，爆炸與火災(zāi)危險性場所等級及衛(wèi)生標準；

第二是確定車間建筑(構(gòu)筑)物和露天場所的主要尺寸，并對車間的生產(chǎn)、輔助生產(chǎn)和行政—生活區(qū)域位置作出安排；

第三是確定全部工藝設(shè)備的空間位置。一、化學(xué)制藥生產(chǎn)車間GMP設(shè)計要點（1）化學(xué)制藥合成車間的生產(chǎn)級別一般為甲類，耐火等級一般為1級。（2）化學(xué)制藥合成車間獨立設(shè)置，并采用敞開或半敞開式的廠房，要設(shè)置必要的瀉壓設(shè)施，頂棚應(yīng)盡可能平整，避免死角，廠房上部空間應(yīng)通風(fēng)良好。與其他建筑的距離應(yīng)在10米以上。（3）車間平面布置做到人、物流分開，工藝路線暢通，物流路線短捷、不返流。（4）化學(xué)制藥精烘包車間控制區(qū)的凈化級別與其制劑的一致。“精烘包”是原料藥生產(chǎn)的最后工序，也是直接影響成品質(zhì)量的關(guān)鍵步驟。它包括：粗品溶解、脫色過濾（活性炭脫色放在精烘包外面操作，個人理解不知對否）、重結(jié)晶、過濾、干燥、粉碎、篩分、包裝或濃縮液無菌過濾、噴霧（或冷凍）干燥、篩分、包裝等步驟。一、化學(xué)制藥生產(chǎn)車間GMP設(shè)計要點（5）精烘包車間內(nèi)地面一般要易清潔、耐腐蝕的環(huán)氧自流平地面，隔墻采用輕質(zhì)彩鋼板，墻與墻、墻與地面、墻與吊頂之間接縫采用圓弧角處理，不得留有死角。（6）防爆防靜電處理（7）粉碎、過篩、分裝操作過程產(chǎn)生的粉塵具有回收價值，選用適當?shù)幕厥粘龎m設(shè)備有效地回收粉塵，減少粉塵對大氣的污染。二、中藥提取車間GMP設(shè)計要點1、車間一般分為提取區(qū)、濃縮區(qū)、醇沉區(qū)、干燥包裝區(qū)；2、提取一般采用立體式布置，充分考慮到操作方便、提取罐及冷卻系統(tǒng)的高度排渣的方式及空間。3、

醇提、醇沉、液媒回收區(qū)要采取防火、防爆措施。4、提取車間最后工序，即干燥、包裝區(qū)按與所對應(yīng)的制劑廠房的潔凈級別要求，采取相應(yīng)的潔凈措施。5.3制劑車間GMP設(shè)計一、口服固體制劑車間GMP設(shè)計

進入潔凈區(qū)的操作人員和物料不能合用一個入口。操作人員和物料進入潔凈區(qū)應(yīng)設(shè)置各自的凈化用室或采取相應(yīng)的凈化措施。潔凈生產(chǎn)區(qū)只設(shè)置與生產(chǎn)有關(guān)的設(shè)備、設(shè)施和物料存放間。在潔凈區(qū)內(nèi)設(shè)計潔凈走廊時，應(yīng)盡量保證此通道直接到達每一個生產(chǎn)崗位、中間站或內(nèi)包材存放間。車間的出入口要盡量少并有防止昆蟲、鳥類、鼠類進入車間的設(shè)施。二、注射劑車間GMP設(shè)計注射劑是非腸道給藥中一個相當重要的組成部分，注射劑按容量大小劃分為小容量和大容量注射劑。有無菌、無熱源以及澄明度、pH、穩(wěn)定性等方面的特殊要求。因此，在它的車間設(shè)計過程中除了車間環(huán)境及設(shè)備布置要符合GMP的規(guī)范外，要高度關(guān)注所有設(shè)備如滅菌柜、空氣過濾系統(tǒng)、水處理系統(tǒng)（包括蒸餾水機）的可靠性以及采用的滅菌方法的設(shè)計。1最終滅菌小容量注射劑車間GMP設(shè)計車間設(shè)計要貫徹人、物流分開的原則。潔凈區(qū)溫度為18-26℃，相對濕度為45-65%。各工序需安裝紫外線燈。水針生產(chǎn)車間需要排熱、排濕，房間有濃配間、稀配間、工具清洗間、滅菌間、洗瓶間、潔具室等，滅菌檢漏考慮通風(fēng)。2最終滅菌大容量注射劑車間GMP設(shè)計大容量注射劑系指供靜脈滴注、裝量在100ml以上的，并經(jīng)滅菌的輸液制劑。（1）車間設(shè)計時合理布置人、物流，要盡量避免人、物流的交叉。（2）熟練掌握工藝生產(chǎn)設(shè)備。（3）合理布置好輔助用房。6.4設(shè)備GMP設(shè)計一、GMP對制劑生產(chǎn)設(shè)備的要求（1）具有滿足藥物生產(chǎn)所需的工藝功能和衛(wèi)生、安全等配套功能；（2）設(shè)備的設(shè)計、選型、安裝應(yīng)符合生產(chǎn)要求，易于清洗，消毒和滅菌，便于生產(chǎn)操作和維修，保養(yǎng)；（3）與藥品直接接觸的設(shè)備應(yīng)光潔、平整，不與藥品發(fā)生化學(xué)變化或吸附藥品。設(shè)備的傳動部件要密封良好；（4）純化水，注射用水的制備、貯存和分配應(yīng)能防止微生物的滋生和污染。貯罐和輸送管道所用材料應(yīng)無毒、耐腐蝕。管道的設(shè)計和安裝應(yīng)避免死角、盲管。貯罐和管道要規(guī)定清洗、滅菌周期；（5）設(shè)備安裝、維修、保養(yǎng)的操作不得影響產(chǎn)品的質(zhì)量；（6）對生產(chǎn)中發(fā)塵量大的設(shè)備如粉碎、過篩、混合、制粒、干燥、包衣等設(shè)備宜局部加設(shè)捕塵，吸粉裝置和防塵圍簾；（7）無菌藥品生產(chǎn)中，與藥液接觸的設(shè)備、容器具、管路、閥門、輸送泵等應(yīng)采用優(yōu)質(zhì)耐腐蝕材質(zhì)，管路的安裝應(yīng)盡量減少連（焊）接處。過濾器材不得吸附藥液組合和釋放異物。禁止使用含有石棉的過濾器材；（8）與藥物直接接觸的干燥用空氣、壓縮空氣、惰性氣體等均應(yīng)設(shè)置凈化裝置。（9）無菌潔凈室內(nèi)的設(shè)備，還應(yīng)滿足滅菌的需要。二、制藥機械GMP設(shè)計通則1設(shè)備的設(shè)計與安裝應(yīng)符合藥品生產(chǎn)及工藝的要求，安全、穩(wěn)定、可靠，易于清洗、消毒或滅菌，便于生產(chǎn)操作和維修保養(yǎng)，并能防止差錯和交叉污染；2設(shè)備的材質(zhì)選擇應(yīng)嚴格控制。與藥品直接接觸的零部件均應(yīng)選用無毒、耐腐蝕，不與藥品發(fā)生化學(xué)變化或吸附藥品的材質(zhì)；3與藥品直接接觸的設(shè)備內(nèi)表面及工作零件表面應(yīng)平整、光滑、無死角，易清洗與消毒；4設(shè)備應(yīng)不對裝置之外環(huán)境構(gòu)成污染，鑒于每類設(shè)備所產(chǎn)生污染的情況不同，應(yīng)采取防塵、防漏、隔熱、防噪聲等措施；5在易燃易爆環(huán)境中的設(shè)備，應(yīng)采用防爆電器并設(shè)有消除靜電及安全保險裝置；6對注射劑的灌裝設(shè)備除應(yīng)處于相應(yīng)的潔凈室內(nèi)運行外，要按GMP要求，局部采用100級層流潔凈空氣保護下完成各個工序；7藥液、注射用水及凈化壓縮空氣管道的設(shè)計應(yīng)避免死角、盲管。材料應(yīng)無毒，耐腐蝕。內(nèi)表面應(yīng)經(jīng)電化拋光，易清洗。8設(shè)備清洗除采用一般方法外，最好配備在線清洗（CIP），在線滅菌（SIP）的潔凈、滅菌系統(tǒng)；9設(shè)備設(shè)計應(yīng)標準化、通用化、系列化和機電一體化。10涉及壓力容器，還應(yīng)符合GB150－1998“鋼制壓力容器”有關(guān)規(guī)定。

三、制藥設(shè)備GMP要點（一）完善功能設(shè)計

加大對制藥生產(chǎn)設(shè)備的研制力度和設(shè)計能力，加強對生產(chǎn)制藥設(shè)備的質(zhì)量監(jiān)控，使GMP的實施從設(shè)備源頭抓起，完善功能設(shè)計是生產(chǎn)設(shè)備貫徹GMP的重要措施。1、

凈化功能。對設(shè)備來講包含兩層意思，即：設(shè)備自身不對生產(chǎn)環(huán)境形成污染以及不對藥物產(chǎn)生污染。2、

清洗功能。GMP提倡的設(shè)備在線清洗(CIP)功能，將成為清洗技術(shù)的發(fā)展方向，以保證藥品純度和有效性。3、在線監(jiān)測與控制功能。GMP要求藥品的生產(chǎn)應(yīng)是連續(xù)性的，且工序傳輸?shù)臅r間最短，減少人與藥物的接觸及縮短藥物暴露的時間，成為設(shè)備設(shè)計及設(shè)備改進中重要的指導(dǎo)思想之一。4、

安全保護功能。藥物有熱敏、吸濕、揮發(fā)、反應(yīng)等不同性質(zhì)，不注意這些特性就容易造