精神分裂癥治療

精神分裂癥的治療重慶市精神衛(wèi)生中心主要內(nèi)容精神分裂癥治療原則與策略抗精神病藥物副反應(yīng)管理新藥力復(fù)君安臨床特點簡介精神分裂癥的治療原則與策略

治療策略的變革

精神分裂癥治療原則

精神分裂癥—反復(fù)發(fā)作的慢性遷延性疾病JohnCsernansky.May,2002,China

-6-4-20246810精神分裂癥全病程圖診斷時間

(年)陽性癥狀陰性癥狀認知缺陷癥狀嚴(yán)重度癥狀控制為主

回歸社會現(xiàn)代治療目標(biāo):傳統(tǒng)治療模式與全病程治療觀念的比較傳統(tǒng)治療目標(biāo):治療策略的變革（1）1、不局限于癥狀改善2、療效評定的變化：全面的、多方面的評定療效包括癥狀改善、功能缺損治療策略的變革（2）進展性的疾病遷延不愈的病程主要有陽性癥狀和陰性癥狀主要是由中樞邊緣系統(tǒng)DA功能亢進藥物不能徹底消除癥狀精神分裂癥的傳統(tǒng)概念治療策略的變革（3）包括陰性、陽性和認知功能等癥狀認知功能損害可能發(fā)生在童年早期存在DA和5-HT功能的異常早期干預(yù)是可能的可以被基本治愈

精神分裂癥的現(xiàn)代概念治療策略的變革（4）基本精神癥狀的良好控制（陽性-陰性）要求治療藥物高效認知功能的改善（藥物改善，至少不損害認知功能）恢復(fù)社會功能（藥物作用部位的唯一性）精神分裂癥治療目標(biāo)的變化精神分裂癥治療原則1、一旦確診為精神分裂癥，即開始藥物治療，并制訂個體治療方案?？墒走x一種非典型藥物如齊拉西酮、利培酮、奧氮平或喹硫平，也可選擇典型藥物,如經(jīng)4-6周療效不佳，考慮換用另一種化學(xué)結(jié)構(gòu)的非典型藥物或典型藥物，以單一用藥為原則。2、世界精神衛(wèi)生協(xié)會（WPA）治療規(guī)則系統(tǒng)建議，一般推薦第二代（非典型）抗精神病藥物如齊拉西酮、利培酮、奧氮平或喹硫平，作為一線藥物選用。第一代抗精神病藥物及氯氮平作為二線藥物使用。精神分裂癥治療原則3、精神分裂癥伴抑郁癥狀的治療：對于是否合用抗抑郁藥物目前還沒有統(tǒng)一的意見。不建議在急性期聯(lián)用抗抑郁藥。另外，美國已批準(zhǔn)齊拉西酮用于治療躁狂抑郁癥。精神分裂癥治療原則4、病人治療前準(zhǔn)備

①完整病史

②體格檢查：心、肺、肝、腎、腦;體溫、脈搏、血壓等

③實驗室檢查：血尿常規(guī)，肝腎功能，

40歲以上查心電圖

④正確診斷：特別注意器質(zhì)性精神障礙鑒別精神分裂癥治療原則5、小劑量開始逐漸加到有效推薦劑量，藥物調(diào)整速度視藥物特性及患者特質(zhì)而定。維持劑量可酌情減少，并要足夠療程。選藥應(yīng)盡量做到：

①鎮(zhèn)靜作用小

②不易引起TD③不引起體重增加

④不引起血脂、血糖、血清泌乳素升高

⑤內(nèi)臟損害作用小

⑥對認知功能影響小

⑦盡量避免合用抗膽堿藥精神分裂癥治療原則6、治療失敗，注意檢查

①精神病的診斷是否錯誤？病期有誤？②病人是否確遵醫(yī)囑服了藥（血漿濃度檢測）；③治療劑量，療程是否適當(dāng)；④現(xiàn)有癥狀是否屬藥源性（抑郁、少動、靜坐不能、幻覺、運動興奮、譫妄等）精神分裂癥治療原則抗精神病藥物副反應(yīng)管理

常見不良反應(yīng)

其它不良反應(yīng)回歸社會藥物療效療效好安全性高不良反應(yīng)副反應(yīng)泌乳素鎮(zhèn)靜作用體位性低血壓癲癇TDQ-T間期延長轉(zhuǎn)氨酶升高血液學(xué)：粒缺等抗膽堿能糖尿病EPS體重增加抗精神病藥物可能發(fā)生的副反應(yīng)常見不良反應(yīng)1、過度鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)靜是抗精神病藥物常見的不良反應(yīng)之一，與藥物親和組胺H1等受體作用有關(guān)。氯氮平等最多見，奧氮平和喹硫平治療患者也有出現(xiàn)，齊拉西酮少見。鎮(zhèn)靜作用和抗精神病的生化機制不同鎮(zhèn)靜作用會暫時掩蓋精神病性癥狀鎮(zhèn)靜作用對精神病癥狀沒有根本治療意義鎮(zhèn)靜作用不是抗精神病藥物必須具有的基本特征流涎是氯氮平治療早期最常見的一種不良反應(yīng)，大約64.3％的患者出現(xiàn)流涎。盡管抗膽堿能藥物可以治療這一不良反應(yīng)，因為抗膽堿能藥物的多種毒副反應(yīng)，一般不主張為此目的而使用。2、流涎常見不良反應(yīng)包括急性肌張力障礙、類帕金森癥、靜坐不能和遲發(fā)性運動障礙等，常見于高效價的第一代抗精神病藥物。低效價的第一代抗精神病藥物及第二代抗精神病藥物EPS發(fā)生率相對較低。利培酮的EPS發(fā)生率較高。齊拉西酮、奧氮平和喹硫平的EPS發(fā)生率較低。3、錐體外系反應(yīng)（EPS）常見不良反應(yīng)典型抗精神病藥物和利培酮常引起血清泌乳素水平持續(xù)性升高，常導(dǎo)致：

①閉經(jīng)、月經(jīng)不調(diào)和溢乳；

②性功能障礙；

③男子女性化乳房；

④骨質(zhì)疏松、癌癥等。目前尚無有效治療方法，可通過減藥、換藥、停藥控制。齊拉西酮不僅不會引起血清泌乳素水平升高，而且還能降低患者的高血清泌乳素水平。4、血清泌乳素水平常見不良反應(yīng)010203040基線終點基線終點基線終點血清泌乳素水平(ng/mL)傳統(tǒng)藥齊拉西酮奧氮平齊拉西酮利培酮齊拉西酮（n＝81）

（n=92)(n=49)*P<0.05vsbaseline***P<0.0001vsbaseline

****PeterJ.Weiden；DavidG.Danieletal.JournalofClinicalPsychopharmacologyVolume23,Number6,December2003換用齊拉西酮6周血清泌乳素水平顯著下降

中樞抗膽堿能毒性能導(dǎo)致記憶及認知受損，思維紊亂，瞻妄，嗜睡及幻覺……這些癥狀更多見于用強抗膽堿能效果的治療中。

中樞膽堿能損害 外周膽堿能損害

-記憶力下降 -視物模糊

-學(xué)習(xí)能力下降 -便秘

-意識喪失-口干

-尿潴留臨床用藥須注意避免抗膽堿能作用強的藥物聯(lián)合使用

5、抗膽堿能副反應(yīng)常見不良反應(yīng)抗精神病藥物常導(dǎo)致不同程度的體重增加。體重已成為康復(fù)期治療的最大問題，容易并發(fā)糖尿病、高脂血癥、高血壓等。在非典型抗精神病藥物中，齊拉西酮已被證實，唯一不引起患者體重增加。

6、體重增加常見不良反應(yīng)引起肥胖的危險因素包括:

(1)女性患者,尤以年輕女性危險性更大

(2)有肥胖家族史,可能有易感基因

(3)個人病前有肥胖史

(4)成年后最高體重和最低體重相差6.5kg(5)伴有抑郁癥狀或具有抑郁人格特征

(6)家屬過多關(guān)心、照顧，飲食條件好致攝入過多的能量而致肥胖常見不良反應(yīng)一項匯集80個研究、30000患者的薈萃分析結(jié)果安慰劑齊拉西酮氟哌啶醇利培酮奧氮平氯氮平喹硫平體重變化(kg)-3-2-10123456-6.6-4.4-2.202.24.46.68.81113.2體重變化(Ib)AllisonDBetal.AmJPsychiatry.1999;156:1686-1696.齊拉西酮不引起體重增加①健康教育：向患者(家屬)講解精神疾病相關(guān)知識及抗精神病藥物的重要性；②運動治療：組織患者參加體育訓(xùn)練；③控制飲食：盡量控制零食，鼓勵患者多吃低脂高纖維膳食；④換藥：換用不引起體重增加的藥物，如齊拉西酮；⑤藥物抑制體重增加：通過抑制食欲，提高內(nèi)在活力，增加興奮后增加消耗，因而減輕體重。如何控制患者的體重常見不良反應(yīng)大部分抗精神病藥物常使患者出現(xiàn)不同程度的血脂、血糖水平升高，血脂、血糖水平升高已成為康復(fù)期治療關(guān)注的最大問題?；颊叱掷m(xù)性的高血脂、高血糖水平，容易導(dǎo)致糖尿病、動脈粥樣硬化等心、腦、血管疾病。7、血脂、血糖水平升高常見不良反應(yīng)140160180200基線終點基線終點基線終點甘油三酯(mg/mL)傳統(tǒng)藥齊拉西酮奧氮平齊拉西酮利培酮齊拉西酮（n=82）

(n=91)(n=50)**P=0.0021vsbaseline***P<0.0001vsbaseline

*****PeterJ.Weiden；DavidG.Danieletal.JournalofClinicalPsychopharmacologyVolume23,Number6,December2003換用齊拉西酮6周甘油三酯水平顯著下降160170180190200210

基線終點基線終點基線終點總膽固醇(mg/mL)傳統(tǒng)藥齊拉西酮奧氮平齊拉西酮利培酮齊拉西酮(n=82)(n=91)(n=50)**P<0.001vsbaseline***P<0.0001vsbaseline

*****換用齊拉西酮6周膽固醇水平顯著下降PeterJ.Weiden；DavidG.Danieletal.JournalofClinicalPsychopharmacologyVolume23,Number6,December2003所有抗精神病藥物都會不同程度延長QTc間期QTc延長可能是發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)室性心動過速（TdP）的警告，但其本身并不一定具有危險性，而且并非所有延長QTc的藥物均導(dǎo)致TdP及猝死臨床一般將QTc延長＞500毫秒，或比基礎(chǔ)值增加＞60毫秒，看成有引起TdP的危險，以及發(fā)展為心源性猝死的可能1、QTc間期其它不良反應(yīng)6種抗精神病藥對QTc間期的影響JournalofClinicalPsychopharmacologyVolume24,Number1,February20041、高危險組：甲硫噠嗪、舒必托利、哌迷清。2、次高危險組：氯氮平、氯丙嗪、氟哌利多、舍吲哚。3、中度危險組：氟哌啶醇、奮乃靜、舒必利4、低度危險組：利培酮、齊拉西酮、喹硫平5、極低危險組：奧氮平抗精神病藥物致QTc和TdP危險性分類談艷張少平陳銀娣.關(guān)于精神科藥物導(dǎo)致的心源性猝死.國外醫(yī)學(xué)精神病學(xué)分冊，第32卷第1期，2005:15-18其它不良反應(yīng)

2、癲癇發(fā)作：氯氮平較多見，年累計發(fā)生率1-2%。

3、皮疹：極少數(shù)接受抗精神病藥物治療的患者，可出現(xiàn)皮疹，如斑丘疹或多形性紅斑等。可用抗過敏藥物撲爾敏等進行對癥處理。如出現(xiàn)皮疹同時發(fā)熱，應(yīng)警惕剝脫性皮炎的發(fā)生。非典型抗精神病藥物奎硫平可導(dǎo)致甲狀腺激素水平輕度降低，但不伴有促甲狀腺激素水平升高，目前尚未發(fā)現(xiàn)有床意義。

4、孕婦用藥：有報道孕期使用氟哌啶醇可致胎兒肢體畸形，哺乳期使用可造成新生兒血小板聚集等；孕期大劑量使用氯丙嗪可導(dǎo)致胎兒血充血、中樞神經(jīng)系統(tǒng)水腫、新生兒高血糖癥、病理性黃疸及染色體畸變等，哺乳期使用可致嬰兒過度鎮(zhèn)靜等。其他抗精神病藥物的安全性尚不肯定，建議孕婦慎用抗精神病藥物。其它不良反應(yīng)新藥力復(fù)君安臨床特點簡介

甲磺酸齊拉西酮注射液

鹽酸齊拉西酮片力復(fù)君安TM

（齊拉西酮）

齊拉西酮由美國輝瑞首研，2001年通過FDA批準(zhǔn)在美國上市，目前已有70多個國家批準(zhǔn)用于臨床治療精神分裂癥。重慶圣華曦藥業(yè)于2000年立項研發(fā)鹽酸齊拉西酮片和甲磺酸齊拉西酮注射液。2005年12月，鹽酸齊拉西酮片劑在國內(nèi)首家上市。2006年3月，甲磺酸齊拉西酮注射液（國家專利劑型）在國內(nèi)首家上市，是目前非典型抗精神病藥物中唯一的注射劑型。EmsleyR,OosthuizenP.Thenewandevolvingpharmacotheraphyofschizophrenia.PsychiatClinNorthAm.2003;26(1):141-143；CaseyDE,ZornSH.Thepharmacologyofweighgainwithantipsychotics.JClinPsychiatry,2001;62[Suppl,7]:4-10；StimmelGL,GuitierrezMA,LeeV.Ziprasidone:anatypicalantipsychoticdrugforthetreatmentofschizophrenia.ClinicalTherapeutics,2002;24(1):21-37齊拉西酮受體作用特點

強效阻斷D2、激動5-HT受體和阻斷5-HT回收，因而對激越癥狀有效，且耐受性良好。阻斷邊緣系統(tǒng)多巴胺D2受體，比奧氮平、喹硫平強，有效控制陽性癥狀。阻斷5-HT2A與D2受體的比值高達11，因此更能有效改善陰性癥狀。強效激動5-HT1A受體；中效阻斷NE回收，進而激動α2受體、β2受體，改善認知癥狀。強效激動5-HT1A受體，故有類丁螺環(huán)酮樣效應(yīng)，可抗抑郁和抗焦慮。高度阻斷5-HT1D和5-HT2C受體效應(yīng)，可抗抑郁。注射用齊拉西酮快速控制激越癥狀HoracioPreval,StevenG.klotz,etal.GeneralHospitalPsychiatry27(2005)140–1446.85.72.40123456701530456090120分鐘行為定位等級評價齊拉西酮n=72＊p﹤0.05vsbaseline

at15min＊0123456701530456090120分鐘行為定位等級評價齊拉西酮氟哌啶醇＊P﹤0.05

＊＊＊＊HoracioPreval,StevenG.klotz,etal.GeneralHospitalPsychiatry27(2005)140–144注射用齊拉西酮改善激越癥狀效果更佳力復(fù)君安臨床試驗研究結(jié)果注射用齊拉西酮副反應(yīng)發(fā)生更少051015202530活動減少扭轉(zhuǎn)性痙攣嗜睡肌強直震顫靜坐不能口干視力模糊唾液增多心動過速頭昏ECG異常氟哌啶醇n=113齊拉西酮n=115**********＊P﹤0.01

-20-15-10-500123456周安慰劑n=91齊拉西酮80mg/dn=104齊拉西酮160mg/dn=103*******************p<0.001vsplacebo********p<0.001vsplacebo齊拉西酮降低PANSS總分優(yōu)于安慰劑DavidG.Daniel,,DanL.Zimbroff,etal.Neuropsychopharmacology20:491–505,1999齊拉西酮改善BPRS分值與奧氮平相當(dāng)SimpsonGM,GlickID,etal.AmJPsychiatry2004;161(10):1837-47齊拉西酮對分裂性情感障礙療效優(yōu)于安慰劑KeckPE,ReevesKR,HarriganEP,andtheZiprasidoneStudyGroup.Ziprasidoneintheshort-termtreatmentofpatientswithschizoaffectivedisorder:resultsfromtwodouble-blind,placebo-controlled,multicenterstudies.JClin

Psychopharma