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藥物制劑的穩(wěn)定性
本章要求熟練掌握影響制劑穩(wěn)定性的因素及穩(wěn)定化方法;經(jīng)典恒溫法的實(shí)驗(yàn)方法和數(shù)據(jù)處理方法;掌握藥物制劑化學(xué)降解的途徑,穩(wěn)定性的簡(jiǎn)便實(shí)驗(yàn)法;了解制劑穩(wěn)定性的特點(diǎn)及影響因素藥物制劑的穩(wěn)定性第一節(jié)概述第二節(jié)影響藥物制劑穩(wěn)定性的因素和穩(wěn)定化方法第三節(jié)藥物制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)方法第一節(jié)概述一、意義藥物制劑的穩(wěn)定性是考察藥物制劑在制備和貯存期間可能發(fā)生的質(zhì)量變化和影響因素,增加藥物制劑穩(wěn)定性的各種措施,預(yù)測(cè)藥物制劑有效期的方法等。
藥物制劑要求:安全、有效、穩(wěn)定。第一節(jié)概述藥物制劑穩(wěn)定性包括三方面:
化學(xué)穩(wěn)定性:水解、氧化
物理穩(wěn)定性:混懸劑結(jié)塊,乳劑分層
生物學(xué)穩(wěn)定性:微生物的污染
(一)化學(xué)方面藥物與藥物之間或藥物與溶劑。附加劑,附形劑、容器、外界物質(zhì)(空氣、光線、水分等)雜質(zhì)(夾雜在藥物或附加劑等之中的金屬離子、中間體、副產(chǎn)物等)產(chǎn)生化學(xué)反應(yīng)反而導(dǎo)致藥劑的分解。(二)物理學(xué)方面例如乳劑的乳析、分裂、混懸劑中顆粒的結(jié)塊或粗化,某些散劑的共熔,芳香水劑中揮發(fā)性油揮發(fā)逸散、片劑在貯藏中崩解性能的改變,使藥劑的原有質(zhì)量變差甚至不符合醫(yī)藥使用要求。一般而言,物理方面的不穩(wěn)定性部問(wèn)題僅是藥物的物理性質(zhì)改變,但藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)不變。(三)生物學(xué)方面由于微生物的滋長(zhǎng),引起藥劑發(fā)霉、腐敗或分解。由于上述原因,往往引起下列一種或幾種后果:①產(chǎn)生有毒物質(zhì)。②使藥劑療效減低或副作用增加。這種情況比較多見(jiàn);③病人使用不便,如混懸劑中的藥物沉淀成硬餅狀,使用時(shí)不僅不便而且可能造成每次劑量不準(zhǔn)確;④有時(shí)雖然藥物分解的極少,藥劑的療效,含量、毒性等可能改變不顯著,但因?yàn)楫a(chǎn)生較深的顏色或少量的微細(xì)沉淀(例如注射液),因而不能供藥用。二、化學(xué)動(dòng)力學(xué)原理化學(xué)動(dòng)力學(xué)原理研究化學(xué)穩(wěn)定性中:藥物降解的機(jī)理;②藥物降解速度的影響因素;③藥物制劑有效期的預(yù)測(cè)及其穩(wěn)定性的評(píng)價(jià);④防止(延緩)藥物降解的措施與方法。二、化學(xué)動(dòng)力學(xué)概述
藥物以一定的速度進(jìn)行分解是藥物化學(xué)本性的反映,分解反應(yīng)的速度決定于反應(yīng)物的濃度,溫度、PH、催化劑等條件。用化學(xué)動(dòng)力學(xué)的方法可以測(cè)定藥物分解的速度,預(yù)測(cè)藥物的有效期和了解影響反應(yīng)的因素,從而可采取有效措施,防止或減緩藥物的分解,制備安全有效,穩(wěn)定性好的制劑。(1)反應(yīng)速度反應(yīng)速度用單位時(shí)間內(nèi)反應(yīng)物濃度的減少或生成物濃度的增加來(lái)表示。假設(shè)開(kāi)始反應(yīng)物的濃度a(克分子/升)經(jīng)歷了t時(shí)間以后反應(yīng)了x(克分子/升),則反應(yīng)速度可用下式表示:-d(a-x)/dt或dx/dt。(2)反應(yīng)級(jí)數(shù)反應(yīng)級(jí)數(shù)闡明反應(yīng)速度與反應(yīng)物的聯(lián)系,它是由實(shí)驗(yàn)求出的數(shù)值。了解化學(xué)反應(yīng)的機(jī)理,也可以求出反應(yīng)級(jí)數(shù)。對(duì)于大多數(shù)藥物,即使它們的反應(yīng)過(guò)程或機(jī)理十分復(fù)雜,但可以用零級(jí)、一級(jí)、偽一級(jí)、二級(jí)反應(yīng)等來(lái)處理。除前所講的濃度以外,還有其它因素可以影響化學(xué)反應(yīng)的速度,例如溫度、催化劑,水份、光線等。化學(xué)反應(yīng)的速度也可以用半衰期來(lái)表示。半衰期(t1/2)是藥物分解一半所需時(shí)間,通常決定于反應(yīng)物開(kāi)始濃度和反應(yīng)速度常數(shù)藥物降解公式:
K:反應(yīng)速度常數(shù)C:反應(yīng)物濃度n:反應(yīng)級(jí)數(shù)t:反應(yīng)時(shí)間n可以等于0,1,2……稱(chēng)為零級(jí)、一級(jí)、二級(jí)……反應(yīng)級(jí)數(shù)微分式積分式
0C=-Kt+C0
1
2
–級(jí)數(shù)t0.9(有效期)t0.5(半衰期)是否與C0有關(guān)00.1C0KC02K有關(guān)10.1054
K0.693
K無(wú)關(guān)(一)溫度溫度每升高10℃,反應(yīng)速度增加2-3倍。雖然這對(duì)某些藥物來(lái)說(shuō)可能是相當(dāng)準(zhǔn)確的,但不能普遍適用,因?yàn)橛行┓磻?yīng)在10℃范圍的變化卻很迅速,以致用一般分析方法無(wú)測(cè)定。絕大多數(shù)反應(yīng)速度隨溫度的升高而增加,這個(gè)基本概念很是重要,例如注射液在加熱滅菌或在熱帶地區(qū)制備或貯藏制劑,或用加熱方法促使固體藥物溶解等過(guò)程中,都必須充分考慮到溫度對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響。對(duì)熱很敏感的藥物如某些生物制劑(例如胰島素、增壓素;催產(chǎn)素等注射劑及血清、疫苗等)和抗菌素等,更應(yīng)避免加熱,通常應(yīng)貯藏于冰箱中。也有個(gè)別藥物,溫度降低,分解速度增加。例如15℃以下甲醛的聚合反應(yīng)速度比室溫時(shí)增加。(二)水份水常是化學(xué)反應(yīng)式的必要媒介,在多數(shù)反應(yīng),沒(méi)有水,反應(yīng)的就不會(huì)進(jìn)行。有些化學(xué)穩(wěn)定性差的固體藥物例如阿斯匹林、青霉素G鉀(鈉)鹽、氯化乙酰膽堿、硫酸亞鐵等,顆粒表面吸附了水份以后,雖然仍是疏散的粉末,但在固體表面形成了肉眼不易覺(jué)察的液膜,分解反應(yīng)就在這液膜中進(jìn)行。濕度過(guò)高:甘油、乳酸吸水而被稀釋?zhuān)瑵舛冉档?,影響藥效。阿司匹林吸潮分解成乙酸和水楊酸增加胃腸道的刺激。胃蛋白酶、胰酶吸濕會(huì)結(jié)塊、發(fā)霉。吸濕會(huì)變性:CaCl2、NH4Cl、NaBr、
KBr、NH4Br、KI、
NaI、酵母片。吸濕會(huì)質(zhì)性:阿司匹林、FeSO4濕度過(guò)低:含結(jié)晶水的藥物失去部分或全部結(jié)晶水,以致變成粉末,風(fēng)化后的藥物劑量難以掌握,特別是劇毒藥物如:硫酸阿托品易風(fēng)化的藥物:硫酸鎂、硫酸鈉、明礬、硫酸阿托品、磷酸可待因、硼砂、硫代硫酸鈉(三)特殊酸-堿催化常用的緩沖鹽如醋酸鹽、枸櫞酸鹽、硼酸鹽均屬Bronsted-Lowry理論的酸或堿,可催化某些藥物分解,例如磷酸、磷酸鹽對(duì)青霉素G鹽催化分解。為了減少這種催化作用的影響,緩沖鹽應(yīng)保持在盡可能低的濃度。(四)光線光和熱一樣,可以提供產(chǎn)生化學(xué)反應(yīng)所必須的活化能。要使分子活化,必須有適當(dāng)頻率和足夠能量原輻射線被吸收。光線的波長(zhǎng)愈短,則每克分子藥物吸收到的能量就愈大。藥物制劑的光化分解通常是由于吸收了太陽(yáng)光中的紫光和紫外光引起。某些藥物的氧化一還原,環(huán)重排或環(huán)改變,聯(lián)合、水解等反應(yīng),在特殊波長(zhǎng)的作用下都可能發(fā)生或加速,例如亞硝酸戊酯的水解。嗎啡,可待因、奎寧氧化、揮發(fā)油的聚合。光化反應(yīng)與溫度無(wú)關(guān),但當(dāng)一個(gè)分子吸收了一個(gè)量子的輻射能以后,就和其它分子碰撞,系統(tǒng)中的溫度因而升高。這樣原先是一個(gè)光化反應(yīng)接續(xù)著的是熱反應(yīng)。藥物對(duì)光線是否敏感,主要與藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān),酚類(lèi)藥物(例如苯酚、腎上腺素、嗎啡等)和分子中有雙鍵的藥物(例如維生素A、D、維生素B12、中酸、利血平等)對(duì)光線都很敏感。含鹵的藥物如碘化、碘仿、氯仿、三氯乙烯等,在光線的影響下,也易分解變質(zhì)。(五)輻射電離輻射是藥物制劑特別是對(duì)熱敏感的藥物制劑滅菌的一種方法,但輻射可以將藥物分解。如抗菌素藥物硫酸多粘菌素、鏈霉素,生物堿藥物如硫酸阿托品,甾族藥物如黃體,磺胺類(lèi)藥物,碘胺類(lèi)藥物,生化制劑如胰島素,肝素、以60Co作γ射線的輻射源,在2.5兆拉德(Mrad)(滅菌制劑)以及25兆拉德照射下,結(jié)果和藥物分解的量互不相同。四制劑中藥物化學(xué)降解的途徑主要途徑:水解、氧化其他:異構(gòu)化、聚合、脫羧(一)、水解屬于此類(lèi)降解的藥物:酯類(lèi)(包括內(nèi)酯)、酰胺類(lèi)(包括內(nèi)酰胺)1、酯類(lèi)水解酯類(lèi)水解生成酸和醇易發(fā)生水解的酯類(lèi):鹽酸普魯卡因、鹽酸丁卡因、鹽酸可卡因、華法林鈉、硝酸毛果蕓香堿、硫酸阿托品。酯類(lèi)水解,往往使溶液的PH值下降,有些酯類(lèi)藥物滅菌后PH下降,即提示發(fā)生水解。鹽酸普魯卡因穩(wěn)定性的關(guān)鍵是調(diào)節(jié)PH,PH=3.5-5.02、酰胺類(lèi)水解酰胺類(lèi)水解生成酸和胺易發(fā)生水解的酰胺類(lèi):1、氯霉素:PH<2或PH>8,水解加速。2、青霉素類(lèi):3、巴比妥類(lèi)延緩藥物水解速度的方法
①調(diào)節(jié)PH②選用適當(dāng)?shù)娜軇壑瞥呻y溶性鹽或酯④形成絡(luò)合物⑤加入表面活性劑⑥改變藥物的分子結(jié)構(gòu)⑦制成固體制劑⑧控制溫度①調(diào)節(jié)PH藥物的水解速度與溶液的PH直接有關(guān)。在較低的PH值范圍內(nèi),以H-催化為主,在較高PH范圍時(shí)以O(shè)H+為主,在中間的PH范圍,水解反兒能與PH無(wú)關(guān)或由H-或OH共同催化。用反應(yīng)速度常數(shù)K的對(duì)數(shù)對(duì)PH作圖,從曲線的最低點(diǎn)(轉(zhuǎn)折點(diǎn))可求出該藥物最穩(wěn)定時(shí)的PH值。實(shí)驗(yàn)可在較高的溫度(恒溫)下進(jìn)行,但在較短的時(shí)間內(nèi)取得結(jié)果。(一)pH與廣義的酸堿
pH速度圖,最穩(wěn)定pHm:
lgK
pHmpH②選用適當(dāng)?shù)娜軇┯媒殡姵?shù)較低的溶劑如乙醇、甘油,丙二醇、聚乙烯二醇、N,N一甲基乙酰等部分或全部代替水作為溶劑,可使藥物的水解速度降低。具體藥物應(yīng)通過(guò)實(shí)驗(yàn)才能得出結(jié)論。③制成難溶性鹽或酯一般而言,溶液中溶解的那部分藥物才水解反應(yīng)。將容易水解的藥物制成難溶性的酯類(lèi)衍生物,其穩(wěn)定性將顯著增加。水溶性愈低往往愈穩(wěn)定。例如青霉素G鉀鹽、在水中溶解的而破壞,但是普魯卡因青霉素G(水中溶解度為1:250)就比較穩(wěn)定,其混懸液避光并低于20℃貯藏,可以保持效價(jià)至少18個(gè)月。三乙酰竹桃霉素(Friacetyloleandomycinum)、紅霉素硬脂酸酯等難溶性藥物,不僅化學(xué)穩(wěn)定性?xún)?yōu)于母體藥物,而且無(wú)味、耐胃酸;口服后比母體藥物更好。④形成絡(luò)合物加入一種化合物,使它與藥物形成水中可溶并且對(duì)藥物有保護(hù)作用的絡(luò)合物,這種絡(luò)合物所以對(duì)藥物有保護(hù)作用可能有空間障礙和極性效應(yīng)二種原因。⑤加入表面活性劑在酯或酰胺類(lèi)藥物溶液中加入適當(dāng)表面活性劑,有時(shí)可以增加某些藥物的穩(wěn)定性,例如苯佐卡因含5%月桂酸醇硫酸鈉(陰離子型表面活性劑)的溶液,可使苯佐卡因的半衰期延長(zhǎng)18倍,這可能是月桂醇酸鈉與苯佐卡因形成膠團(tuán),苯佐卡因藏在膠團(tuán)內(nèi)部,減少了OH-對(duì)苯佐卡因分子中酯鍵的攻擊。⑥改變藥物的分子結(jié)構(gòu)在酯類(lèi)藥物(R’-COOR)的a一碳原子上引入其它基團(tuán)或側(cè)鏈或增加R或R’碳鏈的長(zhǎng)度以增加空間效應(yīng)和極性效應(yīng),可以有效地降低這些藥物水解速度。⑦制成固體制劑:將藥物制成固體制劑穩(wěn)定性可以大大提高。⑧控制溫度:溫度升高,水解反應(yīng)速度隨之增加。(二)、氧化藥物氧化分解的結(jié)果,使藥物失效、顏色變深、顏色變深、形成沉淀或產(chǎn)生有毒物質(zhì)①酚類(lèi)藥物:分子結(jié)構(gòu)中具有酚羥基的藥物如腎上腺素、左旋多巴、多巴胺、嗎啡、水嗎啡、水楊酸鈉等,在金屬離子、光線、溫度等的作用下,均易氧化變質(zhì)。酚類(lèi)藥物被氧化,大多因?yàn)榉恿u基變成醌式結(jié)構(gòu)而呈黃棕等色。維生素C的分子結(jié)構(gòu)不存在酚羥基,但有醇結(jié)構(gòu),很易氧化生成一系列有色的無(wú)效物質(zhì)。②芳胺類(lèi)藥物:如磺胺類(lèi)鈉鹽、對(duì)氨基水楊酸鈉等芳胺藥物,也比較容易氧化。與酚類(lèi)藥物一樣,多數(shù)芳胺類(lèi)藥物的氧化反應(yīng)過(guò)程都異常雜,很多還不夠明了。③其他類(lèi)型藥物:吡唑酮類(lèi)藥物例如氨基比林、安乃近的水溶液,也比較容易氧化,生成黃色。一般認(rèn)為是吡唑酮環(huán)上的不飽和鍵被氧化。噻類(lèi)藥物如鹽酸異丙嗪。鹽酸氯丙嗪等,在光、金屬離子、氧等作用下,極易氧化變色,含有不飽和碳碳雙鍵藥物,如維生素A、維生素D、油脂,在光線、氧、水份、金屬離子以及微生物等影響下,都能發(fā)生氧化反應(yīng)而分解。鹽酸硫胺可被空氣中的氧氧化。影響物質(zhì)氧化速度的因素①有機(jī)藥物不飽和程度:含雙鍵藥物容易氧化。②游離脂肪酸:有機(jī)羧酸或醇類(lèi)藥物比它們相應(yīng)的酯容易產(chǎn)生自氧化反應(yīng)。③金屬離子:金屬特別是二價(jià)以上的金屬離子Cu++、Fe++、Pb++、Ni++等),可以促進(jìn)反應(yīng),是藥物分解的催化劑。④易氧化的藥物的物理狀態(tài):通常固體脂肪要比液體脂肪不易發(fā)生自氧化反應(yīng)。這可能是氧在固化脂肪中不易擴(kuò)散的緣故。⑤氧的含量:⑥濕度:一般而言,濕度增加,氧化反應(yīng)的速度加速。但濕度增加時(shí)氧在水中的溶解度減低。金屬離子
催化氧化反應(yīng)速度;0.0002M的Cu2+可使維生素C氧化反應(yīng)加快10000倍。避免生產(chǎn)過(guò)程、原輔中帶入,加螯合劑:依地酸鹽(EDTA)、枸櫞酸、酒石酸等3.延緩藥物氧化分解的方法①除去氧氣;②加入抗氧劑;③調(diào)節(jié)PH值。抗氧劑水溶性抗氧劑:亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、維生素C、硫脲油溶性抗氧劑:維生素E、卵磷脂、叔丁基對(duì)羥基茴香醚(BHA)、二丁甲苯酚(BHT)、生育酚(三)由于其他反應(yīng)引起的不穩(wěn)定性
1.異構(gòu)化光學(xué)異構(gòu)化:腎上腺素在PH=4左右產(chǎn)生外消旋化作用,活性降低。(腎上腺素又易被氧化)四環(huán)素、毛果蕓香堿、麥角新堿幾何異構(gòu)化:反式或順式維生素A----2、6順式異構(gòu)體比全反式異構(gòu)體活性低2、聚合聚合:兩個(gè)或多個(gè)分子結(jié)合在一起形成復(fù)雜分子。氨芐青霉素的水溶液在儲(chǔ)存過(guò)程中能發(fā)生聚合。(氨芐青霉素還可以發(fā)生水解反應(yīng))3、脫羧對(duì)氨基水楊酸鈉在光、熱、水分存在的條件下很易脫羧。普魯卡因水解產(chǎn)物對(duì)氨基苯甲酸,對(duì)氨基苯甲酸脫羧成苯胺,苯胺可在光線作用下氧化,生成有色物質(zhì),這就是鹽酸普魯卡因注射液變黃的原因。儲(chǔ)藏條件倉(cāng)庫(kù)的相對(duì)濕度60-75%冷庫(kù)2℃-10℃注射劑陰涼庫(kù)<20℃糖漿劑、膠囊劑常溫庫(kù)0-30℃片劑、水劑、栓劑、軟膏劑五、穩(wěn)定性試驗(yàn)的方法
(一)留樣觀察法。(二)用化學(xué)動(dòng)力學(xué)方法研究藥物的穩(wěn)定性一加速試驗(yàn)性。(三)藥物粉末、片劑、固體藥物與輔料的混合物的穩(wěn)定性試驗(yàn)。穩(wěn)定性試驗(yàn)穩(wěn)定性試驗(yàn)包括影響因素實(shí)驗(yàn)、加速實(shí)驗(yàn)、長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)影響因素實(shí)驗(yàn)適用于原料藥的考察,用一批原料藥進(jìn)行。加速實(shí)驗(yàn)、長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)適用于原料藥與制劑。第三節(jié)藥物制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)方法一、室溫留樣考察按市售包裝,在溫度(252)℃、相對(duì)濕度(6010)%的條件下放置12個(gè)月,每3個(gè)月取樣一次,考察388頁(yè)項(xiàng)目。6個(gè)月的數(shù)據(jù)用于新藥申報(bào)臨床研究,12個(gè)月的數(shù)據(jù)用于申報(bào)生產(chǎn),12個(gè)月后繼續(xù)考察,以確定藥品的有效期。
反應(yīng)實(shí)際問(wèn)題,但時(shí)間長(zhǎng),不易及時(shí)糾正二、影響因素實(shí)驗(yàn)影響因素實(shí)驗(yàn)(強(qiáng)化實(shí)驗(yàn)):在比加速實(shí)驗(yàn)更激烈的條件下進(jìn)行。原料藥要進(jìn)行此項(xiàng)實(shí)驗(yàn)的目的是探討藥物固有的穩(wěn)定性。了解影響其穩(wěn)定性的因素,可能的降解途徑、分解產(chǎn)物,為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、儲(chǔ)存條件提供科學(xué)依據(jù)。三、加速試驗(yàn)(一)溫度加速試驗(yàn)
(1)預(yù)試驗(yàn)供試品開(kāi)口置容器中,60℃放置10天,第5、10天取樣,檢測(cè)穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目,同時(shí)考察風(fēng)化失重情況。
(一)溫度加速試驗(yàn)(2)正式試驗(yàn)
a常規(guī)試驗(yàn)(固體制劑)
恒溫:40℃,恒濕:RH75%
每月取樣分析,
3個(gè)月資料用于新藥申報(bào)臨床試驗(yàn),6個(gè)月資料用于申報(bào)生產(chǎn)。(一)溫度加速試驗(yàn)溫度加速(常規(guī)試驗(yàn)法)將產(chǎn)品置于37-40℃,相對(duì)濕度75%條件下放置3個(gè)月,每月取樣分析。如3個(gè)月末所測(cè)得的指標(biāo)仍在要求范圍內(nèi),則此產(chǎn)品暫定有效期2年。40℃,相對(duì)濕度75%條件下放置6個(gè)月,有效期3年。b、經(jīng)典恒溫法logK對(duì)1/T作圖,直線斜率為-E/2.303R定時(shí)測(cè)定出各溫度下藥物濃度C的變化
c-t,確定反應(yīng)級(jí)數(shù)(若logc-t作圖得一直線可定為一級(jí)反應(yīng))由斜率確定k。logk-1/T
確定E由上面方程式得出k25b、經(jīng)典恒溫法①不同溫度下定時(shí)取樣測(cè)定含量,C--t②lgC-t回歸得直線方程,斜率m=-k/2.303
得該溫度下的反應(yīng)速度常數(shù)kb、經(jīng)典恒溫法③根據(jù)Arrhenius公式:
lgk=-E/(2.303RT)+lgA;
lgk--1/T回歸得直線方程,求得E、lgA④將上述直線外推,求得室溫下的反應(yīng)速度常數(shù)k25;
計(jì)算有效期t0.9=0.1054/k25(為暫定有效期)
舉例:每毫升含有800單位的某抗生素溶液,在25℃下放置一個(gè)月其含量變?yōu)槊亢辽?00單位。若此抗生素的降解服從一級(jí)反應(yīng),問(wèn):(1)第40天時(shí)的含量為多少?(2)半衰期為多少?(3)有效期為多少?解:(1)求k:
由C=C0e
K/RT
可知:K=(2.303/t)logC0/CK=(2.303/30)log800/600=0.0096天10.0096=(2.303/40)log800/CC=545單位
(2)求半衰期:
t1/2=0.693/0.0096=72.7天
(3)求有效期:
t0.9=0.1054/0.0096=11天(二)濕度加速實(shí)驗(yàn)恒濕條件:25℃NaCl飽和溶液(相對(duì)濕度75%),KNO3飽和溶液(相對(duì)濕
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