藥物不良反應(yīng)與藥源性疾病

藥物不良反應(yīng)與藥源性疾病葉曉磊2014.12主要內(nèi)容1.定義、分類和發(fā)生機(jī)制2.藥物不良反應(yīng)和藥源性疾病的診斷和處理3.藥物不良反應(yīng)和藥源性疾病的監(jiān)測3“反應(yīng)?！敝隆昂１獦?jì)雰骸?023/2/14蝮蛇抗栓酶致出血2023/2/15環(huán)丙沙星致光敏性皮炎2023/2/16環(huán)丙沙星和諾氟沙星致過敏性紫癜2023/2/17環(huán)丙沙星致雙手剝脫性皮炎2023/2/1復(fù)方氨基比林注射液致史約綜合征91.定義、分類和發(fā)生機(jī)制2023/2/110是藥物在正常用法和用量時(shí)由藥物引起的有害和不期望產(chǎn)生的反應(yīng)。是藥物固有的作用和藥物相互作用的結(jié)果。包括副作用、毒性反應(yīng)、依賴性、特異質(zhì)反應(yīng)、過敏反應(yīng)、致畸、致癌和致突變反應(yīng)。不包括藥物過量、藥物濫用和治療錯(cuò)誤。定義（adversereaction,ADR）藥物不良反應(yīng)2023/2/111藥源性疾病

（druginduceddiseases,DID）由藥物引起的人體功能或結(jié)構(gòu)的損害，并有臨床過程的疾病。它既是醫(yī)源性疾病的組成部分之一，又是藥物不良反應(yīng)的延伸。2023/2/112根據(jù)不良反應(yīng)與藥物劑量有無關(guān)系分類根據(jù)不良反應(yīng)的性質(zhì)分類分類分類依據(jù)2023/2/113根據(jù)不良反應(yīng)與藥物劑量有無關(guān)系分類與藥物劑量有關(guān)(A型反應(yīng))與藥物劑量無關(guān)(B型反應(yīng))2023/2/114與藥物的劑量有直接關(guān)系，并隨劑量的增加而加重。一般可以預(yù)測，發(fā)生率高，死亡率低。例如，鎮(zhèn)靜催眠藥對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制性不良反應(yīng)就屬于A型不良反應(yīng)。2023/2/1（量變型異常）A型不良反應(yīng)15B型不良反應(yīng)（質(zhì)變型異常）2023/2/1與藥物劑量無關(guān)，分為藥物異常性與病人異常性兩種藥物異常性包括藥物有效成分的降解產(chǎn)物、雜質(zhì)、添加劑、賦形劑、等所引起的異常作用。此外，藥物的過敏反應(yīng)、致癌作用和致畸作用也屬于B型不良反應(yīng)。其特點(diǎn)是發(fā)生率較低，但死亡率高，難以預(yù)測。病人異常性包括高敏性體質(zhì)、特異性遺傳體質(zhì)，如紅細(xì)胞葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏所致的溶血性貧血等。16A型與B型藥物不良反應(yīng)的特點(diǎn)及區(qū)分2023/2/117根據(jù)不良反應(yīng)的性質(zhì)分類副作用(sideeffect)毒性作用(toxiceffect)后遺效應(yīng)(residualeffect)依賴性(dependence)特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncraticreaction)變態(tài)反應(yīng)(allergicreaction)致癌作用(carcinogenesis)致畸作用(teratogenesis)致突變作用(mutagenesis)特殊毒性特殊反應(yīng)2023/2/118副作用（sideeffect）

是藥物固有的作用，是在藥物治療劑量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的作用，一般為可恢復(fù)的功能性變化。2023/2/119毒性反應(yīng)（toxicreaction）多數(shù)藥物均有一定的毒性，可引起用藥后中毒反應(yīng)。劑量過大引起的毒性反應(yīng)稱急性中毒（acutetoxicity）。長期應(yīng)用引起的毒性反應(yīng)稱慢性中毒（chronictoxicity）。

2023/2/120后遺效應(yīng)（residualeffect）停藥以后血藥濃度已降至最低治療濃度以下時(shí)殘存的效應(yīng)。有些后遺效應(yīng)是短暫的（如巴比妥類催眠藥在次晨引起的宿醉現(xiàn)象）。有些后遺效應(yīng)是持久的（如腎上腺皮質(zhì)激素類藥物停藥后引起腎上腺皮質(zhì)功能減退）。2023/2/121特殊反應(yīng)（unusualeffect）與藥理作用無關(guān)的，難以預(yù)測的不良反應(yīng)。根據(jù)其發(fā)生機(jī)制可分為基因缺陷引起的特殊反應(yīng)和免疫反應(yīng)異常引起的變態(tài)反應(yīng)（allergy）。2023/2/122依賴性（dependence）反復(fù)使用某種藥物后停藥時(shí)可出現(xiàn)一系列癥狀和不適，從而病人要求繼續(xù)服藥，這種現(xiàn)象稱依賴性。精神依賴性為反復(fù)使用某種藥物停藥后強(qiáng)烈要求繼續(xù)服藥，以達(dá)到精神上欣快感。身體依賴性為反復(fù)使用某種藥停后引起生理功能的改變而產(chǎn)生的戒斷癥狀。2023/2/123特殊毒性致畸作用（teratogenesis）致癌作用（carcinogenesis）致突變作用（mutagenesis）

是藥物引起的三種特殊毒性。2023/2/124藥物不良反應(yīng)和藥源性疾病的病因?qū)W基礎(chǔ)病人反應(yīng)先天性異常獲得性異常藥物因素藥物相互作用間接反應(yīng)2023/2/125病人反應(yīng)先天性異常

變態(tài)反應(yīng)

Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型和自身免疫反應(yīng)遺傳因素決定的不良反應(yīng)

先天性敏感性增高引起的其他反應(yīng)

年齡、性別、妊娠等2023/2/126獲得性異常肝臟疾患腎臟疾患藥物受體異常2023/2/127藥物因素由于劑量過大、生物利用度改變、不恰當(dāng)?shù)慕o藥途徑等引起的不良反應(yīng)。停藥反應(yīng)立體異構(gòu)藥物和不良反應(yīng)2023/2/128聯(lián)合用藥數(shù)(種)不良反應(yīng)發(fā)生率(%)2-546-10811-152516-2040藥物相互作用2023/2/129間接反應(yīng)胎兒畸形：反應(yīng)停引起海豹兒第三代效應(yīng)：己烯雌酚引起少女陰道癌2023/2/1302.藥物不良反應(yīng)和藥源性疾病的

診斷和處理2023/2/131WHO的因果關(guān)系評定標(biāo)準(zhǔn)①用藥與不良反應(yīng)的出現(xiàn)有無合理的時(shí)間關(guān)系？②反應(yīng)是否符合該藥已知的不良反應(yīng)類型？③停藥或減量后，反應(yīng)是否消失或減輕？④再次使用可疑藥品是否再次出現(xiàn)同樣反應(yīng)？⑤反應(yīng)是否是可用并用藥的作用、患者病情的進(jìn)展、其他治療的影響來解釋？

診斷藥物不良反應(yīng)的主要依據(jù)2023/2/132不良反應(yīng)的可能度(degreeofprobability)2023/2/112345肯定＋＋＋＋－很可能＋＋＋？－可能＋＋±？？±可能無關(guān)＋－±？？±待評價(jià)：需要補(bǔ)充材料才能評價(jià)無法評價(jià)：評價(jià)的必需資料無法獲得33符合“肯定(definite)”的標(biāo)準(zhǔn)用藥后符合合理的時(shí)間順序；符合被懷疑藥物的反應(yīng)特點(diǎn)；停止用藥即可改善，或者再次用藥又發(fā)生；再次使用可疑藥品再次出現(xiàn)同樣反應(yīng)；不能由病人的疾病所解釋。2023/2/134符合“很可能(probable)”的標(biāo)準(zhǔn)用藥后符合合理的時(shí)間順序；符合被懷疑藥物的反應(yīng)特點(diǎn)；停止用藥即可改善，或者再次用藥又發(fā)生；不能由病人的疾病所解釋。2023/2/135符合“可能(possible)”的標(biāo)準(zhǔn)有合理的時(shí)間順序；可能符合，也可能不符合已知的反應(yīng)方式；可以由患者的臨床表現(xiàn)或已知的藥物反應(yīng)特征解釋。2023/2/136符合“可能無關(guān)”的標(biāo)準(zhǔn)時(shí)間順序合理；反應(yīng)很可能是由被懷疑藥物以外的其他因素引起。2023/2/137藥物不良反應(yīng)和藥源性疾病的治療原則首先是停止應(yīng)用所有藥物，此后根據(jù)病情采取治療方案。藥源性疾病多有自限性的特征，停藥后無需特殊處理，藥物消除后，可以緩解。癥狀嚴(yán)重時(shí)須進(jìn)行對癥治療，可選用特異性拮抗劑。若是藥物變態(tài)反應(yīng)，應(yīng)將致病藥物告知病人防止日后再度發(fā)生。2023/2/138

3.藥物不良反應(yīng)和藥源性疾病的監(jiān)測

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藥品上市前安全性試驗(yàn)研究的局限性病例有限研究時(shí)間有限觀察期短試驗(yàn)對象選擇范圍有限(不包括特殊用藥人群)用藥條件控制嚴(yán)格(患有某些疾病不得參試)研究目的單純(僅限于試驗(yàn)規(guī)定的內(nèi)容)因此，加強(qiáng)藥品上市后的監(jiān)測有利于及時(shí)發(fā)現(xiàn)各種不良反應(yīng)，特別是嚴(yán)重的和罕見的不良反應(yīng)。為何要加強(qiáng)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測?2023/2/1401922-1979年17起重大藥害2023/2/1時(shí)代地區(qū)藥物用途毒性反應(yīng)受害人數(shù)1922-1934美國、歐洲氨基比林退熱止痛粒細(xì)胞缺乏美死1981，歐死2001935-1937美國二硝基酚減肥眼及骨髓損害失明1%，骨髓抑制177，死91937-1938美國二甘醇制備磺胺肝腎損害中毒358，死1071900-1948美國、歐洲蛋白銀消毒抗炎銀質(zhì)沉著癥死1001939-1948英國甘汞通便驅(qū)蟲汞中毒兒童死5851939-1950美國黃體酮治先兆流產(chǎn)女嬰外生殖器男性化6001930-1960各國醋酸鉈治頭癬脫發(fā)鉈中毒死萬余人1940-1960各國硫代硫酸金鈉治類風(fēng)濕、哮喘肝腎骨髓損害1/3用藥者中毒時(shí)代地區(qū)藥物用途毒性反應(yīng)受害人數(shù)1953美國、歐洲非那西丁止痛退熱腎損傷、溶血腎損害2000，死5001954-1956法國二碘二乙基錫治瘡、粉刺神經(jīng)毒性、腦炎、失明中毒270，死1101959-1962美國三苯乙醇治高脂血癥白內(nèi)障、陽痿、脫發(fā)、乳房大100001959-1962日、歐、美、澳、南美反應(yīng)停（沙立度胺）治妊娠期嘔吐海豹樣畸形12000，近半數(shù)死亡1960-1966美國、澳大利亞異丙腎上腺素氣霧劑治哮喘嚴(yán)重心律失常、心衰死約35001967歐洲氨苯惡唑啉減肥肺動脈高壓70%用藥者1955-1972日本氨碘喹啉治腸炎脊髓變性、失明7685，死亡率5%1966-1972美國己烯雌酚治先兆流產(chǎn)陰道腺癌（女兒）300余人1968-1979美國普萘洛爾抗心律失常角膜、心包、腹膜損害225742及時(shí)發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重罕見的ADR避免重復(fù)發(fā)生藥品再評價(jià)的依據(jù)為政府決策提供技術(shù)支持藥物流行病學(xué)與臨床藥理學(xué)研究基礎(chǔ)促進(jìn)生產(chǎn)商的自律行為ADR信息通報(bào)制度(馬兜鈴酸腎毒性警示)ADR監(jiān)測在藥品上市后安全性評價(jià)中的作用2023/2/143自愿呈報(bào)系統(tǒng)(spontaneousreportingsystem）處方事件監(jiān)測(prescriptioneventmonitoring)醫(yī)院集中監(jiān)測(intensivehospitalmonitoring)病例對照研究(case-controlstudies)隊(duì)列研究(cohortstudies)醫(yī)學(xué)記錄鏈(recordlinkage)

ADR監(jiān)測的主要方法

2023/2/144隊(duì)列研究常用和有效的藥物流行病學(xué)方法，有回顧性和前瞻性研究兩種。回顧性研究用來分析、確定藥物最常見的不良反應(yīng)、各種不良反應(yīng)的發(fā)生率、促進(jìn)不良反應(yīng)發(fā)生的因素。前瞻性研究能定向地、有目的地持續(xù)隨訪病人而能收集到全部資料。隊(duì)列研究不能發(fā)現(xiàn)罕見的不良反應(yīng)。2023/2/145病例對照研究病例對照研究是在懷疑某種不良事件是