中國(guó)丙肝、慢性乙肝、NASH及肝癌藥物行業(yè)發(fā)展背景及市場(chǎng)現(xiàn)狀分析

中國(guó)丙肝、慢性乙肝、NASH及肝癌藥物行業(yè)發(fā)展背景及市場(chǎng)現(xiàn)狀分析

肝臟是人體重要的消化器官。肝臟疾病分為病毒性和非病毒性肝炎。大部分肝病進(jìn)展為肝硬化，此后進(jìn)展為肝癌、肝衰竭，成為致死性疾病。病毒性肝炎中，HBV和HCV是兩類(lèi)最大的種類(lèi)，預(yù)計(jì)我國(guó)乙肝病毒攜帶者9000萬(wàn)，丙肝病毒攜帶者1000萬(wàn)人。非病毒性肝炎中，脂肪性肝病患者預(yù)計(jì)達(dá)到2-3億，人群數(shù)量龐大。基于龐大的慢病群體，我國(guó)預(yù)計(jì)有700萬(wàn)肝硬化患者，每年新增肝癌患者46萬(wàn)人。在中國(guó)每年約有38萬(wàn)人死于肝硬化和肝癌，占全球肝癌死亡的51%。

1.丙肝

感染10年和20年以上的丙肝患者，肝硬化發(fā)生率分別為9.2%和15.3%。發(fā)展為肝癌的概率為2%-4%。在直接抗病毒藥物（DAA）出現(xiàn)之前，丙肝治療采用干擾素+利巴韋林的治療方式，其治愈率在40%-70%，且副作用明顯。

2011年開(kāi)始，DAA藥物上市。最新的DAA藥物療程縮短到8-12周，治愈率在95%以上，全口服不用注射，副作用小。未來(lái)丙肝DAA藥物銷(xiāo)量將與每年新增患者數(shù)量相匹配，預(yù)計(jì)將穩(wěn)定在數(shù)十億美元的銷(xiāo)售額。

基因型分布有明顯的地域差異性，中國(guó)以1b和2a型多見(jiàn)，其中以1b型為主，2a型主要分布在中國(guó)北部，3型主要分布在云南等西南地區(qū)，6型主要見(jiàn)于香港、澳門(mén)及南方邊境省份。不同基因型的HCV對(duì)肝臟損傷程度不同，1b型對(duì)肝臟的損傷嚴(yán)重度大于其他基因型。

《2020-2026年中國(guó)肝病藥物行業(yè)市場(chǎng)行情動(dòng)態(tài)及投資策略建議報(bào)告》數(shù)據(jù)顯示：2012年-2018年每年新發(fā)病的丙肝患者約20-23萬(wàn)人，上報(bào)數(shù)據(jù)的漏報(bào)率在10%-20%之間，因此每年實(shí)際發(fā)病人數(shù)大概為23-26萬(wàn)人。按照每位患者花費(fèi)1萬(wàn)元計(jì)，每年的新增DAA藥物市場(chǎng)規(guī)模約為25億元。

由于龐大的HCV攜帶者人群正處于逐漸被發(fā)現(xiàn)的過(guò)程中，因此中期（3-5年左右）內(nèi)我國(guó)HCV發(fā)病人數(shù)并不會(huì)隨著DAA藥物的廣泛使用而陡降，預(yù)計(jì)此后將呈現(xiàn)逐漸下降的趨勢(shì)。存量已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)的尚未被治愈丙肝患者估測(cè)約100萬(wàn)人左右。按照存量患者接受治療率為80%，人均花費(fèi)1萬(wàn)元計(jì)算，則存量患者的DAA藥物市場(chǎng)規(guī)模將近百億，這部分市場(chǎng)將集中在2-3年內(nèi)釋放。3-5年之后，隨著丙肝感染人群的逐漸減少，可以看到每年新增的丙肝患者數(shù)量逐漸下降。

2.慢性乙肝

我國(guó)共有約9000萬(wàn)乙肝病毒攜帶者。近年每年上報(bào)的發(fā)病患者數(shù)量為100萬(wàn)人。乙肝是我國(guó)發(fā)病率最高的傳染病，每年新發(fā)病患者數(shù)量占到全部傳染病的1/3。

慢性乙肝患者如果不控制，進(jìn)展為肝硬化的年發(fā)生率為2%～10%，肝硬化患者每年進(jìn)展為肝癌的概率是3%-6%，晚期肝癌患者的平均生存期低于2年。乙肝導(dǎo)致的肝癌占肝癌患者的八成左右，因此控制慢性乙肝的病情進(jìn)展非常重要。

近年來(lái)我國(guó)乙肝總體發(fā)病率呈下降趨勢(shì)。2010-2012，發(fā)病率在80/10萬(wàn)人，2013-2016年下降到70/10萬(wàn)人，隨著免疫人群占比的提高，預(yù)計(jì)將來(lái)也呈現(xiàn)持續(xù)下降的趨勢(shì)。隨著新增慢性乙肝患者的減少，我國(guó)乙肝患者中老年人占比越來(lái)越高，預(yù)計(jì)到2060年，51歲以上的慢性乙肝患者占比達(dá)到98%。

因?yàn)槁砸腋蔚牟∫蚴遣《靖腥?，因此治療方向包括抗病毒治療和增?qiáng)免疫力?？共《局委煰熜Т_切，成為臨床指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療方式。綜合各項(xiàng)臨床試驗(yàn)指標(biāo)來(lái)看，短期治療中，替比夫定、恩替卡韋、替諾福韋的效果較好；長(zhǎng)期治療中，恩替卡韋和替諾福韋的療效較好。所有藥物的HBsAg轉(zhuǎn)陰率低，不能達(dá)到臨床治愈。

2019年由于帶量采購(gòu)及醫(yī)保談判，替諾福韋二吡呋酯、丙酚替諾福韋、恩替卡韋大幅降價(jià)，未來(lái)可能迎來(lái)價(jià)跌量漲。國(guó)內(nèi)企業(yè)中，正大天晴在乙肝抗病毒領(lǐng)域市場(chǎng)份額較高，其擁有恩替卡韋和阿德福韋酯兩個(gè)藥物；外資企業(yè)中，GSK是該領(lǐng)域的強(qiáng)者，擁有拉米夫定、阿德福韋酯和替諾福韋三個(gè)藥物。

乙肝治療率有待提升。世界衛(wèi)生組織發(fā)布，全球僅8％乙肝患者獲得抗病毒治療，我國(guó)約10％，即有90％的慢性乙肝患者沒(méi)有得到治療。治療率較低的主要原因是乙肝沒(méi)有明顯不適癥狀，患者依從性低，不愿長(zhǎng)期服藥。如果能出現(xiàn)乙肝的治愈性藥物，預(yù)計(jì)將明顯提高患者主動(dòng)治療和普通人群主動(dòng)檢測(cè)乙肝病毒的積極性。目前我國(guó)乙肝病毒攜帶者在9000萬(wàn)人左右，已被檢出的患者在3000萬(wàn)人左右，如果出現(xiàn)治愈率較高的突破性藥物，假設(shè)滲透率為10%，單人治療費(fèi)用為5萬(wàn)，就有1500億元的市場(chǎng)規(guī)模，非?？捎^。目前已上市藥物均難以達(dá)到乙肝功能性治愈，因此大量各種機(jī)制的藥物仍處在臨床階段，以求找到突破性療法。全球合計(jì)約40項(xiàng)臨床試驗(yàn)集中于乙肝藥物研發(fā)，其中16項(xiàng)處于Ⅱ期及以上階段。

3.NASH

非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）包括單純性脂肪肝、非酒精脂肪性肝炎(NASH)及NASH相關(guān)肝硬化。如不治療，單純性脂肪肝可能發(fā)展為NASH，而后者進(jìn)展為肝硬化。NAFLD是美國(guó)肝細(xì)胞癌最常見(jiàn)的病因，美國(guó)的一項(xiàng)研究結(jié)果表明，NAFLD相關(guān)肝細(xì)胞癌占所有肝細(xì)胞癌的59％。NAFLD是世界上最常見(jiàn)的慢性肝病，全球范圍NAFLD的發(fā)病率為25%，中國(guó)發(fā)病率為20%，我國(guó)大概有2-3億NAFLD患者。全國(guó)預(yù)計(jì)有3000多萬(wàn)NASH患者。

國(guó)內(nèi)公司積極布局NSAH領(lǐng)域，其中進(jìn)度領(lǐng)先的品種多采取與國(guó)外公司合作的方式。拓臻生物出資2.28億美元的前期付款及里程碑付款，獲得GENFIT的Elafibranor在大中華區(qū)的權(quán)益。歌禮制藥引進(jìn)3-VBiosciences的脂肪酸合成酶（FASN）抑制劑，目前處于二期臨床階段。上市公司中布局NASH領(lǐng)域的公司包括歌禮制藥、康哲藥業(yè)、眾生藥業(yè)、中國(guó)生物制藥、廣生堂、東陽(yáng)光藥。

肝硬化是肝臟纖維化達(dá)到一定程度的疾病階段。在我國(guó)病毒性肝炎是肝硬化最主要的病因，肝硬化患者約有50%-75%來(lái)自乙肝感染，10%-20%來(lái)自丙肝感染，5%-10%來(lái)自酒精性肝病。從病因變化趨勢(shì)來(lái)看，乙肝所致肝硬化呈下行趨勢(shì)，丙肝、酒精性肝病、自身免疫肝病所致肝硬化呈上升趨勢(shì)。我國(guó)肝硬化患者數(shù)量持續(xù)上升，2018年出院人數(shù)達(dá)到40萬(wàn)人，人均醫(yī)療費(fèi)用為1.16萬(wàn)元，總醫(yī)療費(fèi)用達(dá)46億元。

4.肝癌

肝癌是我國(guó)第四大高發(fā)腫瘤，每年新增肝癌患者約達(dá)到46萬(wàn)人，也是我國(guó)第二大死亡率的腫瘤，死亡率達(dá)到26/10萬(wàn)人，僅次于肺癌。肝癌缺乏有效藥物，其五年生存率僅為10%。早中期肝癌患者推薦手術(shù)、栓塞治療等，符合一定條件的晚期、轉(zhuǎn)移性或不可手術(shù)患者推薦靶向藥物治療。肝癌的一線靶向藥包括索拉非尼和侖伐替尼，均已在國(guó)內(nèi)上市。二線靶向藥包括瑞戈非尼、卡博替尼，PD-1，其中卡博替尼尚未在國(guó)內(nèi)上市。

肝癌的致病機(jī)制復(fù)雜，且尚未發(fā)現(xiàn)主要的驅(qū)動(dòng)基因，多個(gè)單靶點(diǎn)藥物均在肝癌上失敗。多靶點(diǎn)的小分子靶向藥證實(shí)有一定效果，但并不是十分突出。唯有聯(lián)合用藥