癲癇與偏頭痛以及AEDs在偏頭痛的應用

癲癇與偏頭痛以及AEDs在偏頭痛的應用共同特征臨床上以發(fā)作性、暫時性腦功能改變?yōu)樘卣?，二次發(fā)作間回到基線狀態(tài)的慢性NS疾病臨床表現(xiàn)有重疊－視覺癥狀、頭痛、胃腸道癥狀、自主神經、感知覺等二種情況可同時存在于同一患者

診斷和鑒別診斷困難癲癇與偏頭痛OttmanR,etal.Neurol1996,47:918AnclermannE,etaleditors.Migraineandepilepsy.Butterworth;Boston:1987:281-2912021/3/102關聯(lián)高度共患－近1/4的癲癇患者患偏頭痛，癲癇患者偏頭痛比非癲癇人群高2.4倍－偏頭痛患者癲癇的中位患病率5.9%，明顯高于普通人群（0.5%）－已患其中一種疾病的患者，再患另一種病的可能性增加2倍癲癇與偏頭痛BigalME,etal.Epilepsy&Behavior,2003,4:S13HautSR,etal.LancetNeurol2006,5(2):1482021/3/103關聯(lián)偏頭痛可誘發(fā)癲癇（migralepsy）16%有先兆的偏頭痛患者先兆后即出現(xiàn)癲癇發(fā)作癲癇可促發(fā)偏頭痛（postseizureheadache）癲癇異常放電激活三叉N.血管或腦干系統(tǒng)導致偏頭痛。癲癇與偏頭痛2021/3/104關聯(lián)癲癇發(fā)作可伴有頭痛發(fā)作前發(fā)作期發(fā)作后二者均是一些特殊綜合征的特征

如BOEP，良性Rolandic癲癇偏頭痛變異型可能與癲癇混淆兒童良性發(fā)作性眩暈周期嘔吐綜合征基底型偏頭痛精神錯亂型偏頭痛癲癇與偏頭痛2021/3/105二者關聯(lián)的臨床意義患其中一種時，患另一種的可能增加癲癇患者的偏頭痛癥狀常被忽略。（患者更關注癲癇發(fā)作或將頭痛歸因于驚厥發(fā)作）共患時選擇治療方案需考慮藥物影響－三環(huán)類抗抑郁劑常用來治療MG。有降低發(fā)作閾值作用－選擇對二種均有效的藥物，如偏頭痛＋Epi

偏頭痛＋高血壓癲癇與偏頭痛AEDsβ受體阻滯劑或Ca++拮抗劑2021/3/106癲癇樣異常正?；蚍翘禺愋援惓EGminhr持續(xù)時間多種多樣通常為視先兆先兆有改變完整意識突然逐漸起病有時常有家族史癲癇偏頭痛臨床特點鑒別診斷癲癇與偏頭痛2021/3/107常見少見言語障礙較常見極少嗅幻覺常見少見似曾相識常見（數(shù)秒－數(shù)分）常見（5－60min）感覺異常腹部上升感惡心嘔吐常見，偶腹瀉胃腸道癥狀CPS常見少見自動癥彩色圓或球形圖案無色閃光暗點，黑白鋸齒形圖案暗點，同向偏盲視先兆短暫多<1min5－60min先兆持續(xù)時間癲癇偏頭痛臨床特點鑒別診斷（先兆）癲癇與偏頭痛2021/3/108治療目的癲癇無發(fā)作，無藥物副作用偏頭痛減少發(fā)作及致殘，改善功能GoadsbyPJ,etal.NEnglJMed,2002,346:2572021/3/109治療模式急性治療針對發(fā)作預防治療發(fā)作間期用藥，預防發(fā)作2021/3/1010急性治療癲癇發(fā)作自限性偏頭痛急性治療有延長發(fā)作病史叢集性SE中位持續(xù)1－2min持續(xù)數(shù)h→數(shù)日，中位24h少數(shù)延長的癲癇發(fā)作SE偏頭痛持續(xù)狀態(tài)重疊(靜脈內VPA)不同的治療癲癇(BZDs等)偏頭痛triptans非甾體類抗炎劑止痛劑幾乎所有患者NortonJ.Headache2000,40:755BigalME,etal.AmJTher2004,11:1302021/3/1011癲癇幾乎每1例癲癇患者均保持預防性治療偏頭痛預防治療標準

－頭痛相關的致殘＞2d/m

－偏頭痛時間＞4d預防治療LiptonRB.Headache2005,45(suppl):2192021/3/1012預防治療取決于病理生理機制癲癇偏頭痛腦N元的過度興奮神經血管通路AEDsCa通道阻滯劑，β阻滯劑，triptansGoadsbyPJ,etal.NEnglJMed,2002,346:257KochVR,etal.JNeurosciRes,2005,80:7152021/3/1013AEDs對偏頭痛的治療作用隨機對照試驗有效VPAdivalproexsodiumTPM

GBP(1800-2400mg/d)與placebo比較，偏頭痛發(fā)作頻率明顯減少(P<0.01)開放試驗有效LVTZNSTGBLTG先兆FDA批準MathewNT.Headache2001,41(suppli):s18HantSR.LaneetNeural2006,5(2):1482021/3/1014AEDs對偏頭痛的預防作用丙戊酸類臨床試驗結果2021/3/1015VPA預防MG的臨床試驗藥物試驗設計研究對象人數(shù)藥物劑量（mg/d）治療時限(w)主要結局VPA(V)隨機雙盲交叉安慰劑對照298008平均每月(4w)發(fā)作次數(shù)

V4.4vsPla.7.8VPA(V)三盲、安慰劑對照交叉341000150012平均每月(4w)MG次數(shù)

V3.5vsPla.6.1Divalproex(D)隨機雙盲平行1051080（平均）4＋8平均每月(4w)發(fā)作次數(shù)

D3.5vsPla.5.7Divalproex(D)隨機雙盲平行176500100015004＋8平均每月(4w)MG次數(shù)

D1.7-2.0vsPla.0.5HeringR,etal.Cephalalgia1992,12:81JensenR,etal.Neurol1994,44:647MathewNT,etal.ArchNeurol1995,52:281KlapperJ.Cephalalgia1997,17:1032021/3/1016

不良反應惡心24-46％無力31％嗜睡30％VPA預防MG的臨床試驗

停止治療率

（由于副作用）

DPla.13-19%5%MathewNT,etal.ArchNeurol1995,52:281KlapperJ.Cephalalgia1997,17:1032021/3/1017AEDs對偏頭痛的預防作用1999年以來有幾個小樣本開放和對照研究顯示有效2004年北美三個較大樣本的臨床試驗（MIGR－001，002，003）TPM預防偏頭痛的臨床試驗2021/3/1018TPM預防偏頭痛的臨床試驗（1）

三個臨床研究的共同點研究目的評價TPM預防治療偏頭痛的有效性和安全性設計多中心（49，52，13中心）、隨機、雙盲、安慰劑對照納入標準12－65歲，6個月IHS偏頭痛病史，

28天基線期3－12次偏頭痛發(fā)作/m，

<15d的頭痛/m2021/3/1019治療

MIGR001，002四個治療組TPM50mg/d，100mg/d，200mg/d，Pla.MIGR003四個治療組TPM100mg/d，200mg/d，Pla.PROP組160mg/d.主要和次要終點6個月治療期平均每月MG發(fā)作頻率減少次數(shù)有效率（≥50％減少）起效時間平均每月MG天數(shù)的變化不良事件TPM預防偏頭痛的臨床試驗（1）

三個臨床研究的共同點2021/3/1020結果MIGR001和002均顯示100mg和200mg組主要和次要指標的變化均明顯優(yōu)于PLa組，二個劑量組有效性相當，但100mg組耐受性更好。MIGR003，200mg組由于脫落的病人多未顯示有效性。100mg組結果同MIGR001和002組。由于樣本量問題TPM未與PROP直接比較，二組均與placebo組比較顯示了相同的有效性。起效時間在第一個月內。主要不良事件依次感覺異常、疲勞、食欲↓、體重↓、惡心、記憶減退。無安全性問題。2021/3/1021TPM100mg/d預防偏頭痛

－隨機、雙盲、對照試驗的聯(lián)合分析前三個重要研究試驗設計相同，主要和次要終點相同前三個重要的臨床試驗（MIGR001，002，003）均顯示：

TPM50mg/d有效性低

100mg/d有效且耐受性好

200mg/d療效與100mg/d相似，但耐受性相對差聯(lián)合分析（pooledanalysis）目的：評價TPM100mg/d預防MG的有效性及安全性2021/3/1022耐受性不良事件發(fā)生依次：

感覺異常

－最常見50.5%

－機制碳酸酐酶抑制－輕至中度8%退出－多為暫時的，一半病人在26周試驗結束前消失

疲勞

－TPMvsPla15%vs11.8%－退出TPMvsPla4.7%vs0.8%

認知相關的不良事件

記憶障礙6.7%導致停藥2.6%

注意障礙6.0%導致停藥2.1%

情緒障礙

6.0%；停藥1.3%

腎結石

3例（0.8%）均退出

體重↓

6m平均減少2.5kg，Pla.無改變（+0.1kg）超重的病人減3.1kg正常BMI者減1.9kg2021/3/1023安全性無安全性問題2021/3/1024TPM預防兒童MG臨床試驗研究背景－在美國沒有批準用于兒童MG預防的藥物－TPM在成人幾個較大的隨機、雙盲對照試驗顯示有效目的

評價TPM預防兒童MG（伴或不伴先兆）的有效性及安全性PaulWinnerDO,etal.Headache2005,45:13042021/3/1025試驗設計

多中心（US

7個中心）、隨機、雙盲、安慰劑對照研究入選標準－6～15歲體重＞20kg

－HIS兒童MG（伴或不伴先兆）－篩查前3個月平均每月3～10d有偏頭痛基線期（4w）3-10dMGTPM預防兒童MG臨床試驗PaulWinnerDO,etal.Headache2005,45:13042021/3/1026治療方法加量期－起始劑量15mg/d

－2-3mg/kg·d加量×8w或最大耐受劑量（最大200mg/d）維持目標劑量12w主要有效指標平均每月MG天數(shù)的變化（與基線期比）TPM預防兒童MG臨床試驗PaulWinnerDO,etal.Headache2005,45:13042021/3/1027結果（1）研究人群162例以2:1比例隨機分配TPM組n=112,Pla.n=50131例(80.9%)完成20w研究，31例(19.1%)試驗早期停藥ITT人群157(TPM=108,Pla.=49)TPM預防兒童MG臨床試驗PaulWinnerDO,etal.Headache2005,45:13042021/3/1028TPM預防兒童MG臨床試驗結果（2）安全性PaulWinnerDO,etal.Headache2005,45:1304Table3.－CommonTreatment-EmergentAdverseEventsintheSafetyPopulation:AdverseEventsOccurringin≥5%ofPatientsintheTopiramateGroupWHO-ARTPreferredTerm

Placebo(n=49)(%)Topiramate(n=49)(%)Upperrespiratorytractinfection16.319.4Anorexia*8.213.0Pharyngitis20.411.1Weightdecrease4.110.2Abdominalpain*12.210.2Sinusitis12.210.2Gastroenteritis6.14.1Paresthesia*08.3Somnolence6.18.3Influenza-likesymptoms4.17.4Injury12.27.4Fatigue*12.26.5Fever4.15.6Nausea6.15.62021/3/1029TPM預防兒童MG臨床試驗PaulWinnerDO,etal.Headache2005,45:1304結論－這個小樣本研究提示TPM預防治療兒童MG可能是有效的，耐受性好－需要進一步隨機研究確定TPM對兒童MG預防的有效性2021/3/1030TPM預防MG機制MGTPM多重作用機制GABA及Mg++濃度↓谷氨酸濃度↑線粒體異常Ca++通道病與NO相關的功能障礙電壓激活的Na