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免疫學(xué)視角下的白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制研究,免疫學(xué)論文內(nèi)容摘要:白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制主要包括本身免疫、氧化應(yīng)激、遺傳易感、黑素細(xì)胞凋亡、角質(zhì)構(gòu)成細(xì)胞功能異常等。近年研究表示清楚,本身免疫是其發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié),本文對白癜風(fēng)細(xì)胞免疫發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。本文關(guān)鍵詞語:白癜風(fēng);細(xì)胞免疫;白癜風(fēng)是一種常見的由表皮黑素細(xì)胞毀壞導(dǎo)致的色素脫失性疾病[1]。以往研究表示清楚,遺傳易感、本身免疫、氧化應(yīng)激等多種因素協(xié)同作用導(dǎo)致其發(fā)病[2-5]。由于其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,缺乏針對該疾病關(guān)鍵環(huán)節(jié)進(jìn)行特異干涉和阻斷,治療極為困難。近年來,越來越多的研究聚焦于本身免疫所介導(dǎo)的黑素細(xì)胞毀壞,獲得了一系列進(jìn)展。本文就白癜風(fēng)的細(xì)胞免疫發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。1黑素細(xì)胞特異性T細(xì)胞白癜風(fēng)的組織病理結(jié)果示:皮損及皮損周表皮基底層黑素細(xì)胞減少或消失,其下方真皮淺層可見淋巴細(xì)胞浸潤。進(jìn)一步確定浸潤的淋巴細(xì)胞以CD8+T細(xì)胞為主,少量為CD4+T細(xì)胞,且患者CD4+/CD8+T細(xì)胞比率較正常皮膚明顯降低,表示清楚該浸潤是以Th1細(xì)胞為主的浸潤形式[6]。體內(nèi)外研究證實(shí)白癜風(fēng)黑素細(xì)胞損傷是由皮損浸潤的黑素細(xì)胞特異性CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)毒性殺傷作用所致[7,8]。趨化因子是調(diào)控人體免疫細(xì)胞、組織、器官特異性遷移的關(guān)鍵信號源,可與其受體結(jié)合,共同趨化和激活靶細(xì)胞,介入細(xì)胞遷移;具有調(diào)節(jié)造血、介入固有及適應(yīng)性免疫應(yīng)答、促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移等作用。Th1細(xì)胞外表表示出CCR5、CXCR3等趨化因子受體,介導(dǎo)Th1型免疫細(xì)胞組織定向遷移。2018年美國弗吉尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院白癜風(fēng)研究團(tuán)隊(duì)在過繼轉(zhuǎn)移黑素細(xì)胞特異性CD8+T細(xì)胞誘導(dǎo)的白癜風(fēng)小鼠模型,發(fā)現(xiàn)敲除CX-CR3顯著改善白癜風(fēng)表型,證實(shí)白癜風(fēng)黑素細(xì)胞特異性CD8+T皮膚遷移依靠趨化因子受體CXCR3[8]。2020年,美國麻省大學(xué)醫(yī)學(xué)院Harris團(tuán)隊(duì)通過構(gòu)建表皮具有黑素細(xì)胞的小鼠模型,并在這里基礎(chǔ)上過繼轉(zhuǎn)移黑素細(xì)胞特異性CD8+T細(xì)胞,得到了表型與人類白癜風(fēng)幾乎一致的小鼠,發(fā)現(xiàn)抗體阻斷IFN-顯著抑制白癜風(fēng)表型及CD8+T細(xì)胞皮膚遷移[9]。然而,由于IFN-具有去除病原體維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)這一重要功能,并不合適作為白癜風(fēng)靶向治療靶點(diǎn)。值得注意的是,IFN-是CXCR3的配體即趨化因子CXCL9、10、11表示出的重要誘導(dǎo)因子,提示IFN-下游的趨化信號可能成為白癜風(fēng)靶向治療潛在靶點(diǎn)。該研究團(tuán)隊(duì)再次利用其白癜風(fēng)小鼠模型證實(shí)了靶向IFN--CXCL10-CXCR3趨化信號軸顯著阻斷CD8+T細(xì)胞皮膚遷移,抑制白癜風(fēng)發(fā)展并復(fù)色[10]。辛伐他汀是3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A復(fù)原酶的抑制劑,可通過甲羥戊酸途徑抑制膽固醇的生物合成,是FDA批準(zhǔn)治療高膽固醇血癥藥物。2004年有個(gè)案報(bào)道予以高劑量辛伐他汀(80mg)治療高膽固醇血癥患者,患者白癜風(fēng)皮損顯著復(fù)色[11]。研究證實(shí),辛伐他汀通過抑制IFNr-STAT1通路調(diào)控下游基因表示出,具有重要的抗炎作用?;诖?該研究團(tuán)隊(duì)揣測,辛伐他汀可能通過抑制IFN--STAT1-CXCL10-CXCR3趨化信號治療白癜風(fēng)。通過在體研究證實(shí),辛伐他汀可直接抑制黑素細(xì)胞特異性CD8+T細(xì)胞增殖、皮膚遷移及效應(yīng)因子IFN-分泌,具有顯著的白癜風(fēng)治療作用[12]。以上研究進(jìn)展強(qiáng)烈提示靶向抑制黑素細(xì)胞特異性CD8+T細(xì)胞皮膚遷移信號,是白癜風(fēng)治療的新策略。2調(diào)節(jié)性T細(xì)胞調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)作為維持免疫穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)控者,其數(shù)目和(或)功能異常均可打亂機(jī)體免疫平衡,導(dǎo)致多種本身免疫性疾病的發(fā)生,如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、斑禿等。Treg細(xì)胞功能喪失與白癜風(fēng)的發(fā)病相關(guān),這一概念最早來源于黑素瘤免疫治療研究中,研究者發(fā)如今小鼠黑素瘤模型中去除Treg細(xì)胞,不僅可引發(fā)黑素瘤細(xì)胞特異性細(xì)胞毒性T細(xì)胞的活化,進(jìn)而殺傷黑素瘤細(xì)胞,而且產(chǎn)生白癜風(fēng)樣的副作用[13],初步認(rèn)識(shí)到Treg細(xì)胞可能介入白癜風(fēng)的發(fā)生。隨后較多臨床研究發(fā)現(xiàn),在白癜風(fēng)發(fā)病早期或進(jìn)展期白癜風(fēng)患者外周血中Treg細(xì)胞比率顯著低于正常對照,皮損周邊Treg細(xì)胞比率也明顯降低[14]。但也有部分研究表示清楚白癜風(fēng)患者外周血及皮損周Treg細(xì)胞比率未見明顯改變,甚至比例增高[15,16]。這可能由于不同的研究小組納入的患者臨床分期和疾病進(jìn)展情況存在差異,因而結(jié)論也不盡一樣。遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn),Foxp3、IL-10、TGF-、CTLA-4等調(diào)控Treg細(xì)胞的關(guān)鍵基因的多態(tài)性顯著增加白癜風(fēng)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[17-20],提示Treg細(xì)胞功能異常介入白癜風(fēng)發(fā)病。有學(xué)者通過Treg細(xì)胞與效應(yīng)細(xì)胞共培養(yǎng)方式,發(fā)現(xiàn)白癜風(fēng)患者Treg細(xì)胞抑制功能相關(guān)的分子如Foxp3、TGF-1、IL-10等的表示出均降低,導(dǎo)致Treg抑制功能減弱,可能是導(dǎo)致白癜風(fēng)發(fā)生及進(jìn)展的原因[21]。越來越多的證據(jù)表示清楚Treg細(xì)胞介入白癜風(fēng)發(fā)病,因而有不少學(xué)者開場嘗試靶向調(diào)控Treg細(xì)胞數(shù)目和(或)功能是來治療白癜風(fēng)。Chatterjee等[15]發(fā)現(xiàn),過繼轉(zhuǎn)移Treg細(xì)胞可使白癜風(fēng)小鼠模型脫色的毛發(fā)復(fù)色,提示Treg細(xì)胞在阻止白癜風(fēng)發(fā)展中具重要作用。研究發(fā)現(xiàn)白癜風(fēng)患者皮損處募集Treg細(xì)胞至皮損局部的趨化因子CCL22的表示出明顯降低,Eby等[22]在白癜風(fēng)小鼠模型中給予CCL22基因治療可增加Treg細(xì)胞向皮膚遷移,抑制CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的的黑素細(xì)胞殺傷效應(yīng)。除此之外,Chatterjee等[15]發(fā)現(xiàn)雷帕霉素通過誘導(dǎo)h3TA2白癜風(fēng)小鼠Treg細(xì)胞擴(kuò)增,促進(jìn)小鼠毛發(fā)及白斑復(fù)色,黑素細(xì)胞再生。以上研究均證實(shí)靶向調(diào)控Treg細(xì)胞數(shù)目,誘導(dǎo)Treg細(xì)胞皮膚遷移并促進(jìn)其增值分化,可有效減少CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的黑素細(xì)胞殺傷效應(yīng),起到治療白癜風(fēng)的作用。3Th17細(xì)胞輔助性T細(xì)胞17(Thelpercell17,Th17)是一種新發(fā)現(xiàn)的能夠分泌白介素17(IL-17)的T細(xì)胞亞群,在本身免疫性疾病和機(jī)體防御反響中具有重要的意義。IL-17是T細(xì)胞誘導(dǎo)的炎癥反響的早期啟動(dòng)因子,能夠通過促進(jìn)釋放前炎性細(xì)胞因子來放大炎癥反響。靶向細(xì)胞因子IL-17治療可有效阻斷RA、MS等的疾病進(jìn)展。免疫組化發(fā)現(xiàn),相較于正常人皮膚,白癜風(fēng)患者皮損Th17細(xì)胞數(shù)量增加[23];白癜風(fēng)患者外周循環(huán)中Th17細(xì)胞數(shù)目增加,且血清中IL-17水平升高與白癜風(fēng)的發(fā)病時(shí)間、程度及活動(dòng)性密切相關(guān)[24];研究發(fā)現(xiàn)白癜風(fēng)小鼠模型中Th17細(xì)胞比例增高,抗原特異性TCR刺激后可引起IL-17A分泌增加[25];除此之外,UVB照射可明顯減少IL-17的分泌[26],提示靶向Th17細(xì)胞及其相關(guān)細(xì)胞因子可有效改善白癜風(fēng)皮損。4DC細(xì)胞DC細(xì)胞是機(jī)體功能最強(qiáng)的專職抗原遞呈細(xì)胞,能高效地?cái)z取、加工處理和遞呈抗原,有效激活初始型T細(xì)胞,處于啟動(dòng)、調(diào)控、并維持免疫應(yīng)答的中心環(huán)節(jié)。白癜風(fēng)患者皮損周及外周循環(huán)中CD11b+CD11c+DC細(xì)胞均明顯增高,可加強(qiáng)抗原提呈激活適應(yīng)性免疫,介入白癜風(fēng)發(fā)病[27]。誘導(dǎo)型熱休克蛋白70(HSP70i)是生物體細(xì)胞在壓力誘導(dǎo)下合成的一組具有高度保守性的蛋白質(zhì),可激活DC的活化,加強(qiáng)抗原提呈。Mosenson等[28]研究發(fā)現(xiàn)HSP70i可顯著誘導(dǎo)白癜風(fēng)小鼠色素脫失;而突變型HSP70i可通過阻斷DC細(xì)胞的活化與遷移起到治療白癜風(fēng)的作用;并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)相較于正常人黑素細(xì)胞,白癜風(fēng)來源的黑素細(xì)胞在應(yīng)激狀態(tài)釋放出更多的HSP70i,而白癜風(fēng)患者皮損處同樣發(fā)現(xiàn)存在大量的HSP70i,且主要定位于黑素小體[29],這表示清楚應(yīng)激狀態(tài)下黑素細(xì)胞產(chǎn)生大量的HSP70i,通過活化DC加強(qiáng)抗原提呈,進(jìn)而誘導(dǎo)過度免疫活化。上述研究均支持DC細(xì)胞在白癜風(fēng)發(fā)病中發(fā)揮重要作用,同時(shí)提示靶向HSP70i阻斷DC的抗原提呈可有效抑制白癜風(fēng)的進(jìn)展。5結(jié)論當(dāng)前,白癜風(fēng)的發(fā)病機(jī)制尚未完全說明?,F(xiàn)有研究證實(shí),氧化應(yīng)激條件下,黑素細(xì)胞產(chǎn)生大量HSP70i,加強(qiáng)DC抗原提呈作用,一方面通過產(chǎn)生本身抗體毀壞黑素細(xì)胞,另一方面過度活化淋巴細(xì)胞,產(chǎn)生黑素細(xì)胞特異性CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)黑素細(xì)胞損傷,并紊亂Treg/Th17細(xì)胞的免疫狀態(tài),最終導(dǎo)致皮膚白斑構(gòu)成。因而,針對白癜風(fēng)的關(guān)鍵免疫發(fā)病環(huán)節(jié)進(jìn)行特異干涉和阻斷,具有極大的治療前景。以下為參考文獻(xiàn)[1]EzzedineK,LimHW,SuzukiT,etal.Revisedclassification/nomenclatureofvitiligoandrelatedissues:theVitiligoGlobalIssuesConsensusConference[J].PigmentCellMelanomaRes,2020,25(3):1-13.[2]GlassmanSJ.Vitiligo,reactiveoxygenspeciesandT-cells[J].ClinSci(Lond),2018,120(3):99-120.[3]LaddhaNC,DwivediM,MansuriMS,etal.Roleofoxidativestressandautoimmunityinonsetandprogressionofvitiligo[J].ExpDermatol,2020,23(5):352-353.[4]JianZ,LiK,SongP,etal.ImpairedactivationoftheNrf2-AREsignalingpathwayunderminesH2O2-inducedoxidativestressresponse:apossiblemechanismformelanocytedegenerationinvitiligo[J].JInvestDermatol,2020,134(8):2221-2230.[5]LiuL,LiC,GaoJ,etal.GeneticpolymorphismsofglutathioneS-transferaseandriskofvitiligointheChinesepopulation[J
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