帕金森病治療策略和進(jìn)展

帕金森病治療策略和進(jìn)展帕金森病治療策略和進(jìn)展帕金森病治療策略和進(jìn)展帕金森病()簡(jiǎn)介23神經(jīng)變性疾病中發(fā)生頻率最高的一種疾病，病因系錐體系外病變所致，黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)元可明顯變性或減少，甚至完全消失患病率約為100/10萬(wàn)；而在65歲以上的人群中其患病率為200/10萬(wàn)；我國(guó)65歲以上老年人群患病率為2%。隨著老齡化社會(huì)的到來(lái)，帕金森病的患病率將進(jìn)一步增加。3癥狀以運(yùn)動(dòng)減少和運(yùn)動(dòng)遲緩、靜止性震顫、強(qiáng)直、姿勢(shì)步態(tài)異常為特征帕金森病()簡(jiǎn)介23神經(jīng)變性疾病中發(fā)生頻率最高的一種疾病，病因系錐體系外病變所致，黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)元可明顯變性或減少，甚至完全消失患病率約為100/10萬(wàn)；而在65歲以上的人群中其患病率為200/10萬(wàn)；我國(guó)65歲以上老年人群患病率為2%。隨著老齡化社會(huì)的到來(lái)，帕金森病的患病率將進(jìn)一步增加。3癥狀以運(yùn)動(dòng)減少和運(yùn)動(dòng)遲緩、靜止性震顫、強(qiáng)直、姿勢(shì)步態(tài)異常為特征帕金森病臨床分類(lèi)原發(fā)性：帕金森病遺傳性：繼發(fā)性帕金森?。号两鹕C合征癥狀性：帕金森疊加綜合征進(jìn)行性核上性麻痹()多系統(tǒng)萎縮（）紋狀體黑質(zhì)變性（）綜合征（）橄欖橋腦小腦萎縮（）皮層基底節(jié)變性（）彌散型路易小體?。ǎ┡两鹕∨R床特征運(yùn)動(dòng)癥狀：4個(gè)靜止性震顫；肌強(qiáng)直；運(yùn)動(dòng)遲緩；姿勢(shì)步態(tài)異常非運(yùn)動(dòng)癥狀：精神、自主神經(jīng)、感覺(jué)障礙精神：抑郁、焦慮、睡眠紊亂、認(rèn)知、幻覺(jué)、淡漠自主神經(jīng)：血壓偏低，多汗，流涎，便秘，排尿障礙，性功能障礙感覺(jué)障礙：麻木，疼痛，痙攣，不安腿綜合征，嗅覺(jué)障礙

帕金森病()主要有四大癥狀靜止性震顫（60~70%）()、強(qiáng)直()、動(dòng)作緩慢()姿勢(shì)平衡障礙()，簡(jiǎn)稱(chēng)為。靜止性震顫震顫()指促動(dòng)肌-拮抗肌交替收縮或不規(guī)則同步收縮引起身體的任何部位不自主節(jié)律性振蕩運(yùn)動(dòng)。靜止性震顫靜止性震顫手指的節(jié)律性震顫使手部不斷地作出旋前旋后的動(dòng)作，即“搓丸樣動(dòng)作”。搓丸樣動(dòng)作靜止性震顫特點(diǎn)：一側(cè)遠(yuǎn)端開(kāi)始；上肢或下肢，成“Z”或“N”靜止時(shí)明顯，緊張時(shí)加重，隨意動(dòng)作時(shí)減輕，睡眠時(shí)消失；行走、興奮或焦慮時(shí)易出現(xiàn)；天氣變化易加重、感染時(shí)可減輕。肌強(qiáng)直肌強(qiáng)直()：指錐體外系病變所導(dǎo)致的肌張力增高，表現(xiàn)為促動(dòng)肌和拮抗肌張力均增高。鉛管樣強(qiáng)直：在關(guān)節(jié)被動(dòng)運(yùn)動(dòng)時(shí)感到有類(lèi)似彎曲鉛管的感覺(jué)；齒輪樣強(qiáng)直：伴有震顫者在被動(dòng)屈伸患者肢體時(shí)可感到像齒輪的轉(zhuǎn)動(dòng)，故稱(chēng)為“齒輪樣強(qiáng)直”肌強(qiáng)直肌強(qiáng)直齒輪樣強(qiáng)直：伴有震顫者在被動(dòng)屈伸患者肢體時(shí)可感到在均勻增高的阻力上有斷續(xù)的停頓，像齒輪的轉(zhuǎn)動(dòng)，故稱(chēng)為“齒輪樣強(qiáng)直”肩、腰、髖關(guān)節(jié)疼痛易誤診頸、腰椎病。動(dòng)作遲緩動(dòng)作遲緩()或運(yùn)動(dòng)減少是的一種特殊運(yùn)動(dòng)障礙，隨意動(dòng)作減少，各種動(dòng)作啟動(dòng)困難以及運(yùn)動(dòng)緩慢（如起床、翻身、轉(zhuǎn)彎和行走困難）；輪替動(dòng)作幅度小，速度緩慢，并且運(yùn)動(dòng)過(guò)程停止也緩慢；同時(shí)完成兩個(gè)動(dòng)作或進(jìn)行連貫動(dòng)作困難，如不能一邊回答問(wèn)題一邊寫(xiě)字，或安靜時(shí)可以和人打招呼而活動(dòng)時(shí)不能；動(dòng)作遲緩面部表情肌少動(dòng)，呆板、瞬目減少、雙目瞪視（即“面具臉”或“撲克臉”）；精細(xì)動(dòng)作笨拙，書(shū)寫(xiě)困難“寫(xiě)字過(guò)小征”；姿勢(shì)與平衡障礙姿勢(shì)和平衡障礙()可能是所有運(yùn)動(dòng)癥狀之中最不特異的表現(xiàn)，但是對(duì)生活的影響卻最重。多見(jiàn)于晚期患者，且多與凍結(jié)現(xiàn)象同時(shí)發(fā)生，常常導(dǎo)致髖骨骨折。特殊姿勢(shì)：屈曲體姿姿勢(shì)與平衡障礙步態(tài)障礙：走路時(shí)步態(tài)拖曳，起步困難，邁開(kāi)步后就以極小的步伐向前沖去，越走越快，不能及時(shí)停步或轉(zhuǎn)彎，稱(chēng)為慌張步態(tài)。轉(zhuǎn)彎時(shí)需采取連續(xù)小步使軀干和頭部一起轉(zhuǎn)彎。因有平衡障礙，患者在行走時(shí)易于向前傾跌。伴有軀干強(qiáng)直和少動(dòng)的姿勢(shì)和平衡障礙患者常在試圖坐下時(shí)，倒在椅子上。姿勢(shì)和平衡障礙其他癥狀（非運(yùn)動(dòng)癥狀）自主神經(jīng)功能障礙（大部分在運(yùn)動(dòng)癥狀之前）出現(xiàn)頑固性便秘，常見(jiàn)尿頻和排尿不暢、尿失禁，50%的患者存在性功能障礙，有些患者大量出汗、睡眠障礙等，直立性低血壓。情緒障礙：有40%的患者在病前或病程中會(huì)出現(xiàn)情緒障礙，其中以情緒低落即抑郁最為多見(jiàn)并伴有焦慮。其他癥狀（非運(yùn)動(dòng)癥狀）癡呆：近來(lái)研究證實(shí)癡呆可能是四大主要臨床癥狀以外又一常見(jiàn)的癥狀?；颊甙V呆的發(fā)生率為10%～20%，個(gè)別文獻(xiàn)報(bào)道高達(dá)55%左右。70歲以上患者合并癡呆發(fā)生率明顯增高。其臨床特點(diǎn)是：智能障礙、視覺(jué)空間障礙和記憶力障礙。晚發(fā)患者的認(rèn)知障礙發(fā)生率高，且并進(jìn)展快，認(rèn)知障礙程度重。嗅覺(jué)與帕金森病1975年發(fā)現(xiàn)患者嗅覺(jué)減退，雙側(cè)對(duì)稱(chēng)；荷蘭報(bào)道:幾乎所有帕金森病患者早期均有嗅覺(jué)減退的出現(xiàn),而且隨著病情的發(fā)展,嗅覺(jué)障礙愈發(fā)嚴(yán)重.因此,他認(rèn)為嗅覺(jué)損害在帕金森病的早期診斷中有重要意義.加拿大等比較了80例與96例患者的嗅覺(jué)功能,結(jié)果顯示組嗅覺(jué)障礙遠(yuǎn)高于對(duì)照組,而組和對(duì)照組相近.帕金森病的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)運(yùn)動(dòng)減少：隨意運(yùn)動(dòng)在始動(dòng)時(shí)緩慢，疾病進(jìn)展后，重復(fù)性動(dòng)作的運(yùn)動(dòng)速度及幅度均降低。至少符合下述一項(xiàng)：A.肌肉強(qiáng)直B.靜止性震顫（4－6）C.直立不穩(wěn)（非原發(fā)性視覺(jué)，前庭功能，腦功能及本體感受功能障礙造成）帕金森病的支持性標(biāo)準(zhǔn)確診為帕金森病需要至少符合下列3項(xiàng)以上：?jiǎn)蝹?cè)起病靜止性震顫疾病逐漸進(jìn)展發(fā)病后多為持續(xù)性的不對(duì)稱(chēng)性受累對(duì)左旋多巴的治療反應(yīng)非常好（70-100％）應(yīng)用左旋多巴導(dǎo)致的嚴(yán)重異動(dòng)癥左旋多巴的治療效果持續(xù)5年以上（含5年）臨床病程10年以上（含10年）帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)原發(fā)性帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)：至少要具備4個(gè)典型癥狀和體征（靜止性震顫、少動(dòng)、僵直和位置性反射障礙）中的2個(gè)；除外不典型癥狀和體征，如錐體束征、失用性步態(tài)障礙、小腦征、意向性震顫、凝視麻痹、嚴(yán)重的自主神經(jīng)功能障礙、明顯的癡呆伴有輕度錐體外系癥狀；腦脊液中高香草酸減少，對(duì)確診早期帕金森病和對(duì)特發(fā)性震顫、藥物性帕金森綜合征與帕金森病的鑒別有幫助?！珖?guó)錐體外系疾病討論會(huì)（1984）

治療原則

1．綜合治療的治療應(yīng)采取綜合治療，包括藥物治療、手術(shù)治療、康復(fù)治療、心理治療等，其中藥物治療是首選且是主要的治療手段。目前應(yīng)用的治療手段，無(wú)論藥物或手術(shù)，只能改善癥狀，不能阻止病情的發(fā)展，更無(wú)法治愈。因此，治療不能僅顧及眼前，而不考慮將來(lái)。2．用藥原則應(yīng)堅(jiān)持“劑量滴定”、“細(xì)水長(zhǎng)流、不求全效”的用藥原則；用藥劑量應(yīng)以“最小劑量達(dá)到滿(mǎn)意效果”；治療應(yīng)遵循一般原則，也應(yīng)強(qiáng)調(diào)個(gè)體化特點(diǎn)，不同患者的用藥選擇不僅要考慮病情特點(diǎn)，而且要考慮患者的年齡、就業(yè)狀況、經(jīng)濟(jì)承受能力等因素。藥物治療的目標(biāo)是延緩疾病進(jìn)展、控制癥狀，并盡可能延長(zhǎng)癥狀控制的年限，同時(shí)盡量減少藥物的副作用和并發(fā)癥。帕金森病治療藥物治療多巴替代治療：美多巴，息寧多巴胺受體激動(dòng)劑抑制劑：司來(lái)吉蘭抑制劑：托卡朋（答是美），恩托卡朋（柯丹）促多巴釋放劑：金剛烷胺抗膽堿能藥：安坦,10,腺苷A2A受體拮抗劑外科治療毀損術(shù)（蒼白球或丘腦）腦深部刺激術(shù)（）的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥癥狀波動(dòng)劑末現(xiàn)象開(kāi)關(guān)現(xiàn)象凍結(jié)現(xiàn)象異動(dòng)癥峰劑量異動(dòng)癥雙相異動(dòng)癥肌張力障礙促使運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥發(fā)生的因素使用大劑量長(zhǎng)期使用發(fā)病年齡輕者（>70歲發(fā)病者很少發(fā)生)帕金森病的藥物治療目前帕金森病的首選治療方法是藥物治療1左旋多巴是帕金森病治療的一個(gè)里程碑。自左旋多巴應(yīng)用后，患者壽命期望值增加了一倍（平均10年提高到平均20年）2除左旋多巴外，臨床上治療還選擇兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑抑制劑、單胺氧化酶B型抑制劑抑制劑、多巴胺受體激動(dòng)劑、谷氨酸拮抗劑等其它藥物。左旋多巴類(lèi)藥物最多能夠?yàn)榛颊咛峁?年持續(xù)穩(wěn)定的療效3這段時(shí)間之后，左旋多巴類(lèi)藥物的療效出現(xiàn)波動(dòng)，疾病癥狀不能得到全面控制3中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)帕金森病及運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)組.中國(guó)帕金森病治療指南(第二版).J,2009..42.Nι5M,.:,,.1967;17:427-442E,I,R.'s.,2007;22(.17)S379384.治療帕金森病除多巴胺替代療法外更進(jìn)一步的療法腦深部電刺激{}是帕金森病長(zhǎng)期治療中不可缺的治療階段4進(jìn)展藥物治療僵直運(yùn)動(dòng)遲緩震顫運(yùn)動(dòng)波動(dòng)異動(dòng)生活質(zhì)量下降姿勢(shì)不穩(wěn)/步態(tài)異常對(duì)左旋多巴無(wú)反應(yīng)的癥狀認(rèn)知障礙癡呆嚴(yán)重行走和平衡問(wèn)題20年由于左旋多巴的吸收出現(xiàn)耐受，半衰期縮短，紋狀體對(duì)多巴胺攝取能力的減弱，患者出現(xiàn)“開(kāi)-關(guān)”現(xiàn)象，“劑末”現(xiàn)象和異動(dòng)癥狀3當(dāng)藥物療效減退時(shí)，腦深部電刺激（）療法成為帕金森病治療的又一座里程碑4根據(jù)美國(guó)神經(jīng)病學(xué)會(huì)（）報(bào)道，1020%的患者適合接受手術(shù)治療5早期左旋多巴多巴胺受體激動(dòng)晚期“治療窗”5年改變劑量和間隔抑制劑其他（金剛烷胺、泵輸注治療)新紀(jì)元—《中國(guó)帕金森病專(zhuān)家共識(shí)》在《中華神經(jīng)科雜志》和《中華神經(jīng)外科雜志》上陸續(xù)發(fā)表推薦患者選擇：

中國(guó)療法專(zhuān)家共識(shí)：診斷病程年齡藥物使用情況病情嚴(yán)重程度合理的手術(shù)預(yù)期共存疾病患者選擇——《中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》中國(guó)療法專(zhuān)家共識(shí)：病程：5年以上確診的原發(fā)性患者，以震顫為主，經(jīng)規(guī)范藥物治療震顫改善不理想，且震顫嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，如患者強(qiáng)烈要求今早手術(shù)以改善癥狀，經(jīng)評(píng)估后可放寬至病程已滿(mǎn)3年以上病情嚴(yán)重程度：合理的手術(shù)預(yù)期關(guān)期2.5~4期運(yùn)動(dòng)前期1:（9、10運(yùn)動(dòng)神經(jīng)背核）嗅覺(jué)；運(yùn)動(dòng)前期2:（延髓和橋腦被蓋）睡眠、情感、頭痛、運(yùn)動(dòng)減少；運(yùn)動(dòng)前期3:（致密度）色覺(jué)、體溫調(diào)節(jié)、認(rèn)知、抑郁、疼痛；期4：四主癥；期5：運(yùn)動(dòng)波動(dòng)，頻發(fā)疲勞；期6：精神癥狀錯(cuò)亂，視幻覺(jué)，癡呆5年——左旋多巴治療的分水嶺3.E,I,R.’s..2007;22(.17)S379384.8.A,S,T,.’s():a,..2010;9:581-91.術(shù)后一年，83%的患者的“關(guān)”期時(shí)間僅占每日清醒狀態(tài)時(shí)間的25%以下8。經(jīng)過(guò)5年左旋多巴治療，帕金森患者開(kāi)始出現(xiàn)“開(kāi)-關(guān)”期現(xiàn)象3能夠顯著延長(zhǎng)患者“開(kāi)”期時(shí)間接受手術(shù)6個(gè)月后：無(wú)異動(dòng)的可運(yùn)動(dòng)時(shí)間增加4.4個(gè)小時(shí)運(yùn)動(dòng)不能的時(shí)間減少4.2個(gè)小時(shí)而僅用藥物治療患者的相關(guān)數(shù)據(jù)并未發(fā)生改變99.G,C,P,.A’s.NJ.2006;355:896–908.合適的治療時(shí)機(jī)——盡早為了獲得最佳的治療效果，病人需要在合適的時(shí)間轉(zhuǎn)診，鼓勵(lì)將合適的患者盡早轉(zhuǎn)診，完成評(píng)估16,17。治療窗經(jīng)最佳藥物治療后，療效下降或出現(xiàn)棘手的運(yùn)動(dòng)波動(dòng)或異動(dòng)癥，影響患者生活質(zhì)量?“開(kāi)”期伴隨異動(dòng)（或其它非運(yùn)動(dòng)癥狀）或?“關(guān)”期出現(xiàn)震顫，僵直或運(yùn)動(dòng)遲緩、運(yùn)動(dòng)不能或?不可預(yù)知的“開(kāi)-關(guān)”期運(yùn)動(dòng)波動(dòng)或?藥物難治性震顫或?藥物不能耐受16.,,P,.:..2006;21(.14)171–96.17.ü,êD,.:a,..200723;68(4):267-71.20066.禁忌癥：

,

中國(guó)療法專(zhuān)家共識(shí)：有明顯的認(rèn)知功能障礙，且此認(rèn)知障礙足以影響患者的日常生活能力（如社交、工作和藥物服用等）明顯嚴(yán)重（難治性）抑郁、焦慮、精神分裂癥等精神類(lèi)疾病明顯醫(yī)學(xué)共存疾病影響手術(shù)或生存期術(shù)前評(píng)估：

中國(guó)療法專(zhuān)家共識(shí)：運(yùn)動(dòng)評(píng)估認(rèn)知測(cè)試精神測(cè)試術(shù)前用藥指導(dǎo)18由于術(shù)中要觀(guān)察的即刻療效，術(shù)前停藥或減量服用抗帕金森病藥物是必要的。通常術(shù)前3天停用多巴胺受體激動(dòng)劑，術(shù)前12小時(shí)停用左旋多巴類(lèi)藥物，以使患者術(shù)中處于相對(duì)“關(guān)”期狀態(tài)（要保證患者術(shù)中能配合）。18.,,,.’s:.2006;21(.14)197–218.

腦深部電刺激（）療法腦內(nèi)放置一或兩根電極，通過(guò)電極發(fā)射電脈沖刺激控制運(yùn)動(dòng)的區(qū)域，例如蒼白球內(nèi)側(cè)部（）和丘腦底核（）發(fā)射的電脈沖可以抑制和調(diào)節(jié)活動(dòng)異常的神經(jīng)信號(hào)，從而控制并消除帕金森病的主要癥狀7。

7.,,,.:’s..2006;21(.14)238–46.一項(xiàng)獨(dú)立研究中顯示，對(duì)于帕金森病主要癥狀的改善可以維持五年以上101Year(n=43)3Years(n=42)5Years(n=42)PercentImprovementin“Off”MedicationUPDRS

MotorScoresComparedwithPre-DBSTherapyBaseline6100806040200RigidityTremorAkinesiap<0.0015yearsaftersurgeryversusbaseline73%75%63%74%83%52%71%75%49%10.R,A,N,.’s.NJ.2003;349:1925-34.對(duì)于異動(dòng)的改善83%雙側(cè)對(duì)異動(dòng)改善效果顯著，總體（）評(píng)分改善83%1111.M.,J.,.,..2012,19:610–615對(duì)生活質(zhì)量的改善6個(gè)月時(shí)，治療患者有25%左右的改善（主要表現(xiàn)在日常生活活動(dòng)能力、活動(dòng)能力、精神健康狀況、病灶和身體不適方面），而藥物治療組生活生活質(zhì)量無(wú)改變9。9.G,C,P,.A’s.NJ.2006;355:896–908.

——安全、微創(chuàng)的有效治療手段

截止至2012年7月，全球近86,000名患者受益于療法；中國(guó)大陸有近5,300名患者受益于療較輕的并發(fā)癥（皮膚感染、電極移位）以及由刺激參數(shù)不當(dāng)或藥物劑量不合適導(dǎo)致的并發(fā)癥（構(gòu)音障礙、體重增加、抑郁、），這些并發(fā)癥短暫且可調(diào)節(jié)14。14.G,J,G,.:.2006;21(.14)219–37.常用靶點(diǎn)丘腦腹中間核()蒼白球內(nèi)側(cè)部()丘腦底核()震顫僵直運(yùn)動(dòng)遲緩步態(tài)凍結(jié)異動(dòng)肌張力障礙-+++

患者關(guān)心的問(wèn)題手術(shù)療效怎樣？手術(shù)治療的最佳時(shí)機(jī)？我適合手術(shù)治療嗎？2013年手術(shù)的最新進(jìn)展

2013年研究成果發(fā)表在新英格蘭雜志上，