個(gè)體化醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)與臨床-snp,精準(zhǔn)5p特異性靶點(diǎn)預(yù)估藥物效應(yīng)劑量預(yù)測(cè)和預(yù)防毒性

個(gè)體化醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用SNP,精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)（5P），特異性與靶點(diǎn)（氯吡格雷，硝酸甘油，他汀，吉非替尼，赫賽玎），預(yù)估藥物效應(yīng)與劑量（CYP2D6單因素，華法林多因素），預(yù)測(cè)和預(yù)防藥物毒性（伊利替康，卡馬西平和別嘌呤醇，阿巴卡韋，巰嘌呤硫唑嘌呤）個(gè)體化醫(yī)療的重大事件。展望。2015-09-11長(zhǎng)沙二級(jí)教授，博士研究生導(dǎo)師，政府特殊津貼專家。中南大學(xué)湘雅醫(yī)院副院長(zhǎng)、臨床藥理研究所常務(wù)副所長(zhǎng)、湘雅醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所副所長(zhǎng)。中國(guó)藥學(xué)會(huì)理事、中國(guó)藥理學(xué)會(huì)理事、中國(guó)藥理學(xué)會(huì)藥物基因組專業(yè)委員會(huì)常委、中國(guó)藥理學(xué)會(huì)臨床藥理專業(yè)委員會(huì)常委、湖南省藥學(xué)會(huì)藥理專業(yè)委員會(huì)主任委員。獲教育部“長(zhǎng)江學(xué)者”創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)、教育部首批“新世紀(jì)優(yōu)秀人才”、教育部“高等學(xué)校優(yōu)秀青年教師”、湖南省自然科學(xué)研究群體、湖南省“芙蓉學(xué)者計(jì)劃”特聘教授。主持國(guó)家863計(jì)劃、國(guó)家科技重大專項(xiàng)、國(guó)家自然科學(xué)基金等科研課題42項(xiàng)。在ClinicalCancerResearch,NucleicAcidResearch等雜志發(fā)表SCI論文145篇、獲省部級(jí)科技成果獎(jiǎng)12項(xiàng)、主編和參編教材、專著10部，指導(dǎo)碩士、博士生和博士后72名。主要從事糖尿病、癲癇和惡性腫瘤的藥物基因組學(xué)研究。劉昭前FromSwitzerlandARenaissancephysicianFirstphysicianusingchemicalstotreatdisease凡藥都有毒祖國(guó)醫(yī)學(xué)：是藥三分毒！藥物的療效有限并有個(gè)體差異性藥物治療反應(yīng)個(gè)體差異是普遍現(xiàn)象使用相同劑量后體內(nèi)藥物濃度和總量無(wú)效濃度安全有效濃度毒性濃度無(wú)效人群安全有效人群毒性反應(yīng)人群年齡老年人兒童新生兒

性別身高/體重

并發(fā)癥病程

遺傳變異是藥物個(gè)體差異的決定因素

臟器功能肝,腎,心環(huán)境因素飲食

/吸煙/合并用藥藥物反應(yīng)個(gè)體差異基因多態(tài)性嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)!嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)在住院病人中的總發(fā)生率:6.7%死亡主要原因第4-6位醫(yī)院費(fèi)用5%-9%與藥物不良反應(yīng)有關(guān)20年來(lái)由于嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)被淘汰上市藥品:40種總住院人數(shù)：5000萬(wàn)/年藥物致不良反應(yīng)：250萬(wàn)/年嚴(yán)重不良反應(yīng)人數(shù)：50萬(wàn)/年因藥物不良反應(yīng)死亡人數(shù)：約20萬(wàn)/年藥品治療有效率不高，預(yù)計(jì)約1000億元藥費(fèi)為無(wú)效支出中國(guó)美國(guó)ClassenDC,JAMA1997;277:301-17LazarouJ,JAMA.1998;279:1200-5Needetal.NatureGenetics37:671,2005

上市后藥物ADR監(jiān)測(cè)任重而道遠(yuǎn)！1990至今因遺傳變異致嚴(yán)重毒性而從市場(chǎng)撤出超過(guò)20多種藥物由于嚴(yán)重毒性，近年來(lái)被FDA召回藥物達(dá)40余種！制藥企業(yè)損失：400億美元！被撤出市場(chǎng)的藥物適用癥毒性撤出時(shí)間（月）原因阿洛司瓊（Alosetron）腸道綜合癥缺血性結(jié)腸炎8（恢復(fù)）遺傳變異阿司咪唑（Astemizole）變態(tài)反應(yīng)QT延長(zhǎng)118西立伐他?。–erivastin）高脂血癥橫紋肌溶解19西沙必利（Cisapride）胃十二指腸返流QT延長(zhǎng)84右芬氟拉明（Dexfenfluramine）肥胖肺動(dòng)脈高壓144羅非考昔(Rofecoxib,Vioxx)疼痛中風(fēng)、心臟猝死60特非那定（Terfenadine）變態(tài)反應(yīng)QT,扭轉(zhuǎn)型室速152地來(lái)洛爾（Dilevalol）高血壓肝毒性88舍吲哚(Sertindole)精神分裂癥QT,扭轉(zhuǎn)型室速158特羅地林（Terodiline）尿失禁扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速11美國(guó)FDA批準(zhǔn)的藥品說(shuō)明書(shū)中已有40多種基因變異用于預(yù)測(cè)80余種藥物的療效和毒性生物標(biāo)記功能意義藥物CYP2C19變異毒性預(yù)測(cè)伏立康唑CYP2C9變異毒性預(yù)測(cè)塞來(lái)昔布CYP2C9變異毒性預(yù)測(cè)華法林CYP2D6變異毒性預(yù)測(cè)托莫西汀CYP2D6變異毒性預(yù)測(cè)鹽酸氟西汀5q(del(5q))染色體缺失毒性預(yù)測(cè)雷利度胺DPD缺乏毒性預(yù)測(cè)卡培他濱EGFR表達(dá)療效預(yù)測(cè)埃羅替尼EGFR表達(dá)療效預(yù)測(cè)西妥昔單抗家族性高膽固醇血癥基因療效預(yù)測(cè)阿托伐他汀G6PD缺失毒性預(yù)測(cè)拉布立酶Her2/neu過(guò)表達(dá)療效預(yù)測(cè)曲妥單抗生物標(biāo)記功能意義藥物HLA-B*1502毒性預(yù)測(cè)卡馬西平HLA-B*5701過(guò)敏反應(yīng)/乳酸酸中毒和嚴(yán)重肝腫大阿巴卡韋NAT變異毒性預(yù)測(cè)利福平，異煙肼和吡嗪酰胺費(fèi)城染色體的陽(yáng)性反應(yīng)療效預(yù)測(cè)馬利蘭PML/RARalpha表達(dá)療效預(yù)測(cè)維甲酸ProteinC缺失毒性預(yù)測(cè)華法林TPMT變異毒性預(yù)測(cè)硫唑嘌呤UGT1A1變異毒性預(yù)測(cè)伊立替康UGT1A1變異毒性預(yù)測(cè)尼羅替尼尿素循環(huán)障礙毒性預(yù)測(cè)丙戊酸序號(hào)全球適應(yīng)癥Biomarker1阿達(dá)木單抗類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎TNFa-308G>A2英夫利西單抗類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎FCGR2AH131R3利妥昔單抗惡性腫瘤FCGR3Ars3969914氟替卡松和沙美特羅阻塞性氣道疾病——5依那西普類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎TNFa-308G>A6甘精胰島素糖尿病——7貝伐珠單抗惡性腫瘤VEGF表達(dá)8曲妥珠單抗惡性腫瘤HER2表達(dá)9瑞舒伐他汀鈣高脂血癥SLCO1B1521T>C10阿立哌唑精神分裂癥CYP2D6genotype—GEN(GeneticEngineering＆BiotechnologyNews)全球銷(xiāo)量前十位藥物對(duì)應(yīng)的遺傳生物標(biāo)志物10q24.2Chromosome10CYP2C9gene9Exon55kb490AA10q24.2CGTASNPCYP2C9*1NormalenzymaticactivityGAGGACCGTGTTCAAGluAspArgValGln5’3’CYP2C9*2NoenzymaticactivityT430C>T(Arg144Cys)Cys個(gè)體差異的遺傳基礎(chǔ)-單核苷酸多態(tài)性(SNP)90%以上的人類(lèi)變異是由SNP引起導(dǎo)致人類(lèi)藥物反應(yīng)差異的主要原因GT突變SNPs與個(gè)體化醫(yī)學(xué)1、身體外貌上的個(gè)體差異2、疾病易感性方面的個(gè)體差異好萊塢女星安吉麗娜?朱莉通過(guò)測(cè)序檢查發(fā)現(xiàn)自己攜帶BRCA1基因，是癌癥高危人群，隨后進(jìn)行雙乳切除手術(shù)和卵巢切除手術(shù)以預(yù)防乳腺癌和卵巢(BRCA1-50%,BRCA2-60%)3、同一藥物治療療效的個(gè)體差異4、同一藥物不良反應(yīng)的個(gè)體差異疾病易感性差異治療療效差異SNP12個(gè)體化醫(yī)學(xué)（精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)）醫(yī)療模式精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)(個(gè)體化醫(yī)學(xué))：根據(jù)個(gè)體的基因組、蛋白質(zhì)組和代謝組等組學(xué)技術(shù)和醫(yī)學(xué)前沿技術(shù)，對(duì)于大樣本人群與特定疾病類(lèi)型進(jìn)行生物標(biāo)記物的鑒定、驗(yàn)證與應(yīng)用，從而精確尋找到疾病的原因和治療的靶點(diǎn)，最終實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病和特定患者進(jìn)行個(gè)體化精確治療，提高疾病診治與預(yù)防效益。

經(jīng)驗(yàn)治療基因?qū)蛐蛡€(gè)體化治療預(yù)測(cè)(Predictive)

疾病易感性-DNA序列定期體檢；血液蛋白參數(shù)檢測(cè)預(yù)防(Preventive)

生活方式改變；避免危險(xiǎn)因素早期疫苗防治個(gè)體化治療(Personalizedtherapy)

根據(jù)個(gè)體的獨(dú)特遺傳變異,選擇合適藥物和治療方案開(kāi)發(fā)針對(duì)獨(dú)特遺傳變異人群的藥物參與(Participatory)

病人了解疾病并參與疾病預(yù)防和用藥選擇精準(zhǔn)醫(yī)療(PrecisionMedicine)

根據(jù)個(gè)體的基因組、蛋白質(zhì)組和代謝組的綜合信息，制定合理、精確的治療方案，極大限度提高療效、降低副作用14個(gè)體化醫(yī)學(xué)–5P醫(yī)學(xué)個(gè)體化治療臨床應(yīng)用之1：作用于特異性或過(guò)表達(dá)靶點(diǎn)15（1）FDA貼上黑框警告的暢銷(xiāo)藥

——氯吡格雷氯吡格雷是新型的抗血小板藥物，臨床療效存在顯著的個(gè)體差異，4%~30％的患者服用常規(guī)劑量的氯吡格雷不能有效抑制血小板聚集反應(yīng)CYP2C19是氯吡格雷的主要代謝酶，將氯吡格雷轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物而發(fā)揮效應(yīng)。CYP2C19*2和*3突變導(dǎo)致酶活性喪失，造成活性代謝產(chǎn)物不能生成，導(dǎo)致氯吡格雷抵抗（無(wú)效和嚴(yán)重心血管事件）2009201020112012基于基因分型指導(dǎo)的個(gè)性化抗血小板治療方案的臨床研究

加拿大渥太華大學(xué)，《柳葉刀》2012基因是氯吡格雷反應(yīng)心血管事件的決定性因素2009年的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》CYP2C19基因型和藥物代謝類(lèi)型在支架植入者雙抗療法中的關(guān)系

美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院2011年3月回溯CYP2C19基因型與氯吡格雷治療2010年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》基因分型可指導(dǎo)心臟病患者使用氯吡格雷抗血小板活性效用的劑量《柳葉刀》2011.11月CYP450多樣性及其與氯吡格雷抵抗的關(guān)系哈佛醫(yī)學(xué)院2009年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》CYP2C19基因型與氯吡格雷個(gè)體化用藥的研究歷程16FDA建議使用氯吡格雷時(shí)，應(yīng)檢測(cè)CYP2C19的基因型17（2）硝酸甘油和ALDH2CarriersofALDH2*2ALDH2*1/*1基因型臨床意義和用藥建議ALDH2*1/*1建議用硝酸甘油進(jìn)行治療ALDH2*1/*2ALDH2*2/*2約40-50%患者無(wú)效，心絞痛患者建議用其他抗心肌缺血藥物JClinInvest2006JAmCollCardiol200819（3）最為成功的降脂藥

——他汀類(lèi)藥物20他汀類(lèi)藥物不良反應(yīng)OATP1B1基因的T521C基因多態(tài)性是他汀類(lèi)藥物的主要不良反應(yīng)橫紋肌溶解的獨(dú)立決定因子，對(duì)于預(yù)測(cè)和預(yù)防他汀類(lèi)的肌毒性具有重要意義名稱OATP1B1521TTOATP1B1521TCOATP1B1521TCC正常劑量范圍辛伐他汀80mg/d40mg/d20mg/d5-80mg/d匹伐他汀4mg/d2mg/d1mg/d1-4mg/d阿托伐他汀80mg/d40mg/d20mg/d10-80mg/d普伐他汀80mg/d40mg/d40mg/d10-80mg/d瑞舒伐他汀40mg/d20mg/d20mg/d5-40mg/d氟伐他汀80mg/d80mg/d80mg/d20-80mg/d22根據(jù)OATP1B1基因型推薦（針對(duì)歐美人群）最大他汀類(lèi)使用劑量,可避免橫紋肌溶解毒性（4）吉非替尼(易瑞沙)2003年SFDA快速批準(zhǔn)上市的化療新藥表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，是治療NSCLC特異性靶向藥物。EGFR突變與吉非替尼的療效密切相關(guān)，獲重大突破?；蛲蛔儾∪耍篘SCLC有效率>90%無(wú)突變病人：NSCLC有效率<10%

NEnglJMed,2004.350(21):2129-39.Science,2004.304(5676):1497-500.Hanetal.JClinOncology23(11),2006MutationWilt-typeMutationWilt-typeEGFR主要功能突變:19號(hào)外顯子：Glu746-Ala750缺失21號(hào)外顯子：Leu858Arg攜帶EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌患者對(duì)吉非替尼(gefitinib,TKI)療效更好Gefitinib(n=132)Carboplatin/paclitaxel(n=129)P<0.001Gefitinib(n=91)Carboplatin/paclitaxel(n=85)P<0.00152%EGFR基因突變NSCLC的腺癌患者，吉非替尼進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)較常規(guī)化療者降低52%MokTS,etal.NEnglJMed.2009;361(10):947-957EGFR突變可預(yù)測(cè)吉非替尼用藥療效Overallresponserate(%)GefitinibCarboplatin/paclitaxelEGFR基因突變NSCLC的腺癌患者，吉非替尼的客觀緩解率較常規(guī)化療者提高51%。非突變病人吉非替尼療效顯著低于常規(guī)化療EGFR突變可預(yù)測(cè)吉非替尼用藥療效MokTS,etal.NEnglJMed.2009;361(10):947-95719-21外顯子突變純合子19-21外顯子突變雜合子19-21外顯子野生純合子用TKI(gefitinib)治療用TKI(gefitinib)治療不用TKI(gefitinib)治療EGFR檢測(cè)根據(jù)非小細(xì)胞肺癌患者EGFR基因型應(yīng)用吉非替尼(gefitinib,TKI)（5）Her-2基因-Her-2受體-

乳腺癌-

核賽汀HER2geneHER2Receptor正常乳腺組織：Her-2基因在細(xì)胞膜表達(dá)Her-2受體正常細(xì)胞生長(zhǎng)某些類(lèi)型乳腺癌：Her-2基因過(guò)表達(dá)過(guò)量Her-2受體促癌細(xì)胞生長(zhǎng)Herceptin(抗體)阻斷Her-2受體抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)HER2ReceptorHerceptin29核賽汀(Herceptin)-人源化單抗-個(gè)體化藥物乳腺癌細(xì)胞核賽汀治療效應(yīng)：癌細(xì)胞死亡25%HER2+乳腺癌病人Her2+：核賽汀作用靶標(biāo)Her2受體(人表皮生長(zhǎng)因子受體2)核賽汀(Herceptin)-源化單抗-個(gè)體化藥物乳腺癌細(xì)胞核賽汀治療效應(yīng)：NOHer2-：核賽汀無(wú)作用靶標(biāo)75%HER2-乳腺癌病人核賽汀能夠提高乳腺癌的藥物療效Langreth,R.(2008),‘Imclone’sGeneTestBattle’,,16MayHer2基因型檢測(cè)Her2-不用西妥昔治療Her2+用西妥昔治療西妥昔治療治療成功Her2+MolecularPsychiatry(2012),1--15藥理學(xué)差異藥物清除率（％）抗精神病藥物抗抑郁藥培拉嗪氟哌噻噸氟哌啶醇阿立哌唑奧氮平氯噻噸利培酮奮乃靜硫利達(dá)嗪氟哌啶醇癸安非他酮西酞普蘭文拉法辛米安色林米氮平度洛西汀氟伏沙明阿米替林曲米帕明氯米帕明帕羅西汀去甲替林多慮平丙咪嗪地昔帕明個(gè)體化治療應(yīng)用之2：預(yù)估藥物效應(yīng)和劑量-單因素（1）CYP2D6預(yù)估抗抑郁藥和抗精神病藥物傳統(tǒng)用藥個(gè)體化用藥100mg500mg100mg10mg超強(qiáng)代謝者強(qiáng)代謝者中等代謝者弱代謝者功能性：CYP2D6*1功能降低：CYP2D6*2,*9,*10,*17無(wú)功能：CYP2D6*3,*4,*6基因缺失：CYP2D6*5根據(jù)CYP2D6的活性選擇去甲替林藥物劑量根據(jù)CYP2D6基因型調(diào)整劑量抗抑郁藥丙米嗪多慮平馬普替林三甲丙咪嗪地昔帕明去甲替林氯丙咪嗪,帕羅西丁文拉法辛阿米替林,阿密替林米安舍林抗精神病藥羥哌氯丙嗪甲硫達(dá)嗪奧氮平珠氯噻醇阿立哌唑阿立哌唑氟派啶醇MolecularPsychiatry(2012),1--15藥理學(xué)差異藥物清除率（％）文拉法辛曲米帕明依替唑侖多慮平地西泮嗎氯貝胺舍曲林西酞普蘭艾司西酞普蘭氯氮平氯米帕明阿米替林丙咪嗪個(gè)體化治療應(yīng)用之2：預(yù)估藥物效應(yīng)和劑量-單因素（2）CYP2C19預(yù)估的主要抗抑郁藥和抗精神病藥物奧美拉唑(omeprazole)CYP2C19代謝奧美拉唑占整個(gè)代謝68％。奧美拉唑藥代差異導(dǎo)致70%藥效學(xué)個(gè)體差異。奧美拉唑?qū)YP2C19有較強(qiáng)的抑制作用?？死顾乜梢种茒W美拉唑的代謝，使奧美拉唑的清除率和分布容積分別下降75％和56％，從而增加血漿中奧美拉唑的濃度，該相互作用可使?jié)儾∪?lián)療法療效增強(qiáng)。因此對(duì)于CYP2C19PM的潰瘍病人，使用三聯(lián)療法進(jìn)行治療時(shí)，可適當(dāng)降低奧美拉唑的使用劑量。服用40mg奧美拉唑后Mean±95%可信區(qū)間奧美拉唑(mg/L)CYP2C19*2/*2CYP2C19*1/*2CYP2C19*1/*1CYP2C19基因型與奧美拉唑效應(yīng)相關(guān)AUC:1.1±0.60.6±0.3mg.h/L5.3±2.2

wt/wtwt/mm/m100胃潰瘍合計(jì)500AnnInternMed.1998;129:1027-30P<0.01奧美拉唑的幽門(mén)螺桿菌治愈率與CYP2C19基因型相關(guān)根據(jù)CYP2C19基因型調(diào)整劑量NEnglJMed.2009,19;360(8):753–764.68.6VKORC1CYP2C9

Age

TheInternationalWarfarinPharmacogeneticsConsortium,NEnglJMed2009;360:753-64.個(gè)體化治療應(yīng)用之2：預(yù)估藥物效應(yīng)和劑量-多因素40鋼絲上舞蹈的抗凝藥

——華法林平均:5.2mg/dn=186European-American30倍劑量差異41華法林劑量分布

每100個(gè)病人中有10-24人會(huì)發(fā)生出血綜合癥占所有因藥物不良反應(yīng)住院案例的10%

1-2%的病人會(huì)發(fā)生嚴(yán)重出血

0.1-0.7%的病人可能會(huì)死亡42華法林的并發(fā)癥

害怕用藥過(guò)量產(chǎn)生并發(fā)癥，華法林未被充分利用Warfarindose（mg/d）=[5.6044?0.2614(age)+0.0087(heightincm)+0.0128(weightinkg)?0.8677(VKORC1-1639A/G)?1.6974(VKORC1-1639A/A)?0.4854(VKORC1genotypeunknown)?0.5211(CYP2C9*1/*2)?0.9357(CYP2C9*1/*3)?1.0616(CYP2C9*2/*2)?1.9206(CYP2C9*2/*3)?2.3312(CYP2C9*3/*3)?0.2188(CYP2C9genotypeunknows)?0.1092(Asianrace)?0.2760(Blacks)?0.1032(Mixedrace)+1.1816(Enzymeinduces)?0.5503(Amidarone)]2/7NEnglJMed.2009,19;360(8):753–764.

Pharmacogeneticdosingalgorithm(internationalmultiplecentercontaining9contriesand4043subjects68.6VKORC1CYP2C9

Age

2007年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了第一種遺傳分子檢測(cè)，該檢測(cè)根據(jù)CYP2C9和VKORC1基因多態(tài)性預(yù)測(cè)抗凝藥華法林的敏感性

TheInternationalWarfarinPharmacogeneticsConsortium,NEnglJMed2009;360:753-64.Xiang-YaPGxdosingalgorithmThedosingcalculatedviaXiangYadosingalgorithmismoreclosetotheactualrequiredfortheindividualpatientfromSouthCentralareaofChina華法林維持劑量

(mg/d)=[2.140–0.370×(VKORC1-1639G>A)–0.332×(CYP2C9*3)+0.324×(BSA)–0.004×(以十歲為單位的年齡)–0.231×(INR增加單位藥物)+0.105×(有抽煙習(xí)慣)–0.135×(術(shù)前卒中史)–0.108×(高血壓)]2

PGxresearchofTCMTianqihypoglycemiccapsulePersonalizedmedicationapplication2:predictionofdrugeffectanddosage-Multiple

factors184ADMET-relatedlociSNPGeneAlleleMAFpFDRPrs1142345TPMTA/G0.2290.0010.038rs2306168SLCO2B1T/C0.3050.0030.114rs2231142ABCG2A/C0.2600.0210.798rs717620ABCC2C/T0.2300.0230.874rs1799931NAT2A/G0.1530.0240.912rs4244285CYP2C19A/G0.3440.0271rs4124874UGT1A1G/T0.3370.0441LiX,Evidence-BasedComplementaryandAlternativeMedicine,2013

（1）伊立替康毒性發(fā)生率與UGT1A*28基因型相關(guān)結(jié)腸癌病人(n=59)4～5級(jí)嗜中性白血球低下10%12.5%

減少劑量或換藥0%

常規(guī)劑量Innocentietal,JClinOncology22:1-7,200450%

減少劑量或換藥*28/*28Wt/*28Wt/Wt個(gè)體化治療應(yīng)用3:預(yù)測(cè)和預(yù)防藥物毒性50%

減少劑量或換藥*28/*28Wt/*28Wt/Wt（2）卡馬西平和別嘌呤醇引起的SJS

卡馬西平(Cabamazepine)

癲癇性發(fā)作,神經(jīng)痛等神經(jīng)性疾病HLA-B*1502多形性紅斑，發(fā)熱、小皰、紫癜、壞死；死亡率30~40%多形糜爛性紅斑(Stevens-JohnsonSyndrome，

SJS)別嘌呤醇(Allopurinol)原發(fā)性和繼發(fā)性痛風(fēng)病人，控制高尿酸血癥HLA-B*5801個(gè)體化治療應(yīng)用3:預(yù)測(cè)和預(yù)防藥物毒性國(guó)家/地區(qū)正常人群中的HLA-B*1502(%)CBZ-SJS/TEN人群的

HLA-B*1502(%)美國(guó)白人:0%;亞裔:4.9%歐洲1-2%;愛(ài)爾蘭:0%中國(guó)江北漢族:1.9%江南漢族:7.1%臺(tái)灣漢人:8.6%;泰人:5.7-8.6%漢人:100%香港14.5%漢:100%;4%新加坡中國(guó)人:5.7%;馬來(lái)人:12%;印度人:8.3%馬來(lái)西亞馬來(lái)人:15.7%;中國(guó)人:5.7%;印度人:0%;緬甸人:1%馬來(lái)人:75%;印度人:100%泰國(guó)8.5-27.5%83.3%印度尼西亞16%印度孟買(mǎi):1.9%;坎德仕:6%;比爾:4%;旁遮普:1%日本0.2%韓國(guó)0.4%NeurologyAsian,2008;13,15-21HLA-B*1502和卡馬西平所致SJS/TEN相關(guān)性阿巴卡韋(Abacavir,ABC)是一種核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，可降低艾滋病患者體內(nèi)的病毒載量。4.3%的患者出現(xiàn)致死性超敏反應(yīng)（Hypersensitivityreaction,HSR）。攜帶HLA-B*5701患者，ABC過(guò)敏率達(dá)94.4%。HLA-B*5701攜帶頻率存在種族差異，泰國(guó)北部人群的攜帶率最高為11%，北美、歐洲、澳大利亞等地區(qū)頻率為8%國(guó)際艾滋病協(xié)會(huì)在準(zhǔn)則中提出，HLA-B*5701用藥前的篩查可以發(fā)現(xiàn)潛在ABC-HSR患者，明確指出HLA-B*5701陽(yáng)性者不應(yīng)接受ABC的治療。歐洲藥品管理局和美國(guó)食品和藥物管理局也提出相同建議。（3）阿巴卡韋引起超敏反應(yīng)

硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(TPMT)參與巰嘌呤的代謝。TPMT可將6-MP甲基化而不產(chǎn)生毒性產(chǎn)物TGNs，如果TPMT發(fā)生基因突變，巰嘌呤(6-MP)終末代謝產(chǎn)物為硫鳥(niǎo)嘌呤核苷酸(TGNs)，插入DNA和RNA產(chǎn)生細(xì)胞毒性。6-MP代謝產(chǎn)物代謝產(chǎn)物TGNsDNA,RNATPMTTPMTAdo-MetAdo-luy

6-mercaptopurine6-methylmercaptopurine

無(wú)毒性代謝產(chǎn)物細(xì)胞毒性代謝產(chǎn)物（4）巰嘌呤、硫唑嘌呤毒性預(yù)測(cè)TPMT突變的巰嘌呤劑量調(diào)整12

345678

910野生型雜合子突變純合子常規(guī)劑量65%常規(guī)劑量6-10%常規(guī)劑量TPMT*1TPMT*2TPMT*3ATPMT*3C外顯子編碼區(qū)外顯子非翻譯區(qū)1009080706050403020100TPMT酶活性受試者(%)突變純合子

雜合子野生型N=300TGNTPMTWWWMMMWWWMMMTherDrugMonit2004(26):186-191MMWMWWMMWMWWTPMT突變的巰嘌呤劑量調(diào)整傳統(tǒng)藥物劑量基因型劑量個(gè)體化治療經(jīng)歷的重大事件

1.2005年，美國(guó)藥品食品監(jiān)督管理局（FDA）頒布了《GuidanceforIndustry:PharmacogenomicDataSubmissions》，要求新藥臨床試驗(yàn)完畢進(jìn)行申報(bào)時(shí)，需提供病人遺傳分子診斷方面數(shù)據(jù)。

對(duì)藥物標(biāo)簽上的劑量、安全性或有效性有重要參考價(jià)值。了解和闡明已知的遺傳變異（如已知的CYP2D6、2C19基因）相關(guān)聯(lián)的藥物反應(yīng)。2011年2月，美國(guó)再次就“新藥開(kāi)發(fā)中的臨床藥物基因組學(xué)再評(píng)價(jià)”起草新的指南并開(kāi)始征求意見(jiàn)，2013年作為正式指南公布。美國(guó)建立法規(guī)，新藥臨床研究時(shí)應(yīng)提交人體基因差異對(duì)藥療差異的報(bào)告2015年3月21日，F(xiàn)DA更換了166個(gè)一線治療藥物說(shuō)明書(shū)，說(shuō)明書(shū)標(biāo)明基因差異與藥物反應(yīng)差異其中，34個(gè)藥品要求使用前必須檢測(cè)基因，否則不能使用6個(gè)藥品進(jìn)行基因檢測(cè)，能避免嚴(yán)重的毒副作用73個(gè)藥品明確了基因差異與藥物療效或不良反應(yīng)的關(guān)系53個(gè)藥品標(biāo)明了其代謝或藥效與某個(gè)基因相關(guān)歐盟有86藥品說(shuō)明書(shū)中加入了患者基因信息日本有28個(gè)藥品說(shuō)明書(shū)中加入了患者基因信息中國(guó)，進(jìn)口靶向藥物說(shuō)明書(shū)中標(biāo)明了藥物作用靶點(diǎn)，非靶向藥物，迄今為止僅在2013年更改卡馬西平說(shuō)明書(shū)，要求檢測(cè)致死性鳳險(xiǎn)基因HLA-B*1502，其他未能與歐美同步。2.精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)已經(jīng)上升為國(guó)家戰(zhàn)略2015年1月20日，美國(guó)總統(tǒng)奧巴馬發(fā)表國(guó)情咨文，呼吁推動(dòng)利用個(gè)人基因信息的“精確醫(yī)學(xué)”戰(zhàn)略計(jì)劃，爭(zhēng)取成為“新醫(yī)學(xué)時(shí)代”的領(lǐng)頭羊。2015年3月底，國(guó)家主席習(xí)近平批復(fù)精確醫(yī)學(xué)戰(zhàn)略計(jì)劃。國(guó)家中長(zhǎng)期科學(xué)和技術(shù)發(fā)展規(guī)劃優(yōu)先發(fā)展主題：“研究開(kāi)發(fā)心腦血管病、腫瘤等重大疾病規(guī)范化、個(gè)性化和綜合治療關(guān)鍵技術(shù)與方案”“開(kāi)發(fā)先進(jìn)醫(yī)療設(shè)備與生物醫(yī)用材料，重點(diǎn)開(kāi)發(fā)新型治療和常規(guī)診療設(shè)備（包括個(gè)體化醫(yī)療工程技術(shù)及設(shè)備……”）十三五科學(xué)技術(shù)發(fā)展規(guī)劃民生科技的重點(diǎn)：“針對(duì)慢性病等重大疾病，強(qiáng)化臨床醫(yī)學(xué)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究，突破一批早診早治技術(shù)、規(guī)范化診療方案和個(gè)性化診療技術(shù)，系統(tǒng)推進(jìn)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)平臺(tái)等的建設(shè)”Science雜志2012預(yù)言：個(gè)體化藥物治病已成為基因組醫(yī)學(xué)與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中最具特色和最可能獲得迅速回報(bào)”的優(yōu)勢(shì)新興學(xué)科3.我國(guó)當(dāng)前認(rèn)定的基因檢測(cè)伴隨診斷項(xiàng)目《醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床檢驗(yàn)項(xiàng)目目錄（2013年版）》

4.

由美國(guó)、加拿大、日本、中國(guó)和英國(guó)共同參與的人類(lèi)單倍體型計(jì)劃（HapMap）對(duì)數(shù)以百萬(wàn)計(jì)的SNPs進(jìn)行歸類(lèi)，闡明了大量統(tǒng)計(jì)學(xué)意義十分明確的基因型-藥物表型相關(guān)性HapMap計(jì)劃并不是利用HapMap中的信息來(lái)建立特定的遺傳變異與某一疾病之間的聯(lián)系，而是為其他研究者提供相關(guān)信息使之能夠?qū)⑦z傳多態(tài)位點(diǎn)和特定疾病風(fēng)險(xiǎn)聯(lián)系起來(lái)，從而為預(yù)防、診斷和治療疾病提供新的方法。5.美國(guó)保險(xiǎn)業(yè)將個(gè)體化基因檢測(cè)納入醫(yī)保1.根據(jù)遺傳信息開(kāi)發(fā)更為安全有效的新藥：新藥臨床前研究：設(shè)計(jì)所謂的“硬藥”即不被具有明顯基因多態(tài)性（如藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體）影響的藥物，可以避免基因多態(tài)性的干擾，從而減少不可預(yù)期毒性的產(chǎn)生，使得臨床用藥更加安全。

開(kāi)展以藥物基因組學(xué)為指導(dǎo)的GCP臨床試驗(yàn)：在臨床試驗(yàn)中根據(jù)該遺傳標(biāo)記對(duì)受試者分群，排除最不可能取得滿意療效的亞群，可以縮小臨床試驗(yàn)的規(guī)模，用較少的受試者即可取得滿意療效，而且可以盡可能的避免毒性反應(yīng)。個(gè)體化醫(yī)學(xué)應(yīng)用的前景FDA批準(zhǔn)藥品說(shuō)明書(shū)中的遺傳生物標(biāo)記物遺傳生物標(biāo)記物藥物或代表藥1CYP2C9突變等華法林2VitK環(huán)氧化還原酶

(VKORC1)變異華法林3TPMT變異硫唑嘌呤4UGT1A1變異伊立替康5HLA-B*1502等位基因卡馬西平6Her2/neu過(guò)表達(dá)核賽汀(Herceptin,曲妥珠單抗7Ph染色體陽(yáng)性反應(yīng)等達(dá)沙替尼8C蛋白缺損(遺傳性或獲得性）華法林9尿素循環(huán)障礙(UCD)丙戊酸10CC趨化因子受體5(CCR-5)馬拉維若(抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥)11EGFR表達(dá)西妥昔單抗、帕尼單抗、吉非替尼12家族性高脂血癥

LDL受體缺損或突變阿托伐他汀13G6PD缺損拉布立酶14HLA-B*5701等位基因阿巴卡韋遺傳生物標(biāo)記物藥物或代表藥15C-KIT表達(dá)伊馬替尼甲磺酸16PML/RAR()表達(dá)(維甲酸受體反應(yīng)/無(wú)反應(yīng))維甲酸17UGT1A1變異等尼羅替尼18CYP2C19突變伏立康唑19CYP2C9突變?nèi)麃?lái)昔布20CYP2D6變異托莫西汀21CYP2D6和其他變異鹽酸氟西汀22第五對(duì)染色體長(zhǎng)臂間隙基因缺損來(lái)那度胺23DPD缺損卡培他濱24EGFR表達(dá)埃羅替尼25EGFR表達(dá)等吉非替尼（頭頸癌）26G6PD缺損等伯氨喹27NAT變異異煙肼，馬利蘭28費(fèi)城染色體陽(yáng)性反應(yīng)者馬利蘭FDA批準(zhǔn)藥品說(shuō)明書(shū)中的遺傳生物標(biāo)記物（續(xù)表）2.建立疾病早期診斷和個(gè)體化藥物治療藥物療效、毒副反應(yīng)、預(yù)后的臨床評(píng)價(jià)模型與評(píng)價(jià)體系優(yōu)先發(fā)展領(lǐng)域：抗腫瘤藥物抗凝血藥物免疫抑制劑心血系統(tǒng)藥物神經(jīng)系統(tǒng)藥物DNA修復(fù)通路(56個(gè)基因)HMGB1、HMGB2、SSRP1、MLH1、MSH2、MSH3、MSH4、MSH5、MSH6、ERCC1轉(zhuǎn)運(yùn)體(13個(gè)基因)OCT2、ATP7A、ATP7B、MVP、TMEM205、AQP2、AQP9、SLC2A1、SIRT1、代謝通路(11個(gè)基因)GSTP1、NQO1、MPO、SOD2、CAT、GPX1、GYP2E1、iNOS、eNOS、Keap1、Nrf2范可尼通路(9個(gè)基因)FANCA、FANCB、FANCC、FANCD1、FANCD2、FANCE、FANCF、FANCJ、89個(gè)基因393個(gè)多態(tài)34例極端表型患者全外顯子組測(cè)序23個(gè)基因35個(gè)位點(diǎn)與NSCLC鉑類(lèi)化療反應(yīng)相關(guān)候選基因法全外顯子組測(cè)序NSCLC鉑類(lèi)化療敏感性預(yù)測(cè)模型的建立NSCLC鉑類(lèi)化療敏感性和毒副反應(yīng)預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)表型敏感度特異度總體準(zhǔn)確度AUC平均絕對(duì)誤差敏感性0.900.470.760.800.32總毒副反應(yīng)0.860.460.720.730.36血液學(xué)毒副反應(yīng)0.890.390.780.760.28消化道毒副反應(yīng)0.930.350.830.800.22建立了預(yù)測(cè)癲癇患者卡馬西平和丙戊酸鈉療效的模型目標(biāo)1新一代組學(xué)技術(shù)目標(biāo)2大規(guī)模人群隊(duì)列健康人群變異數(shù)據(jù)疾病人群變異數(shù)據(jù)目標(biāo)3大數(shù)據(jù)分析關(guān)鍵技術(shù)目標(biāo)4精準(zhǔn)防診治方案信息采取全基因組測(cè)序其他各組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)變異序列數(shù)據(jù)分析組學(xué)數(shù)據(jù)分析分析變異變異與疾病關(guān)系臨床路徑個(gè)性化診斷治療目標(biāo)5個(gè)體化治療技術(shù)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)3.精準(zhǔn)診療-國(guó)際醫(yī)學(xué)界優(yōu)先發(fā)展的領(lǐng)域

奧巴馬政府宣布正式啟動(dòng)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，我國(guó)政府“十三五”正在啟動(dòng)精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃，2030年前投入600億元。

CFDA：明確二代測(cè)序產(chǎn)品在醫(yī)療器械中的分類(lèi)批準(zhǔn)華大基因、達(dá)安基因無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)資格2014.1-22015.42015.12015.3科技部：首次精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)戰(zhàn)略專家會(huì)議衛(wèi)計(jì)委和科技部：研討精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究計(jì)劃的實(shí)施原則、目標(biāo)及重點(diǎn)內(nèi)容衛(wèi)計(jì)委：批準(zhǔn)109家高通量測(cè)序試點(diǎn)機(jī)構(gòu)704.推動(dòng)國(guó)家醫(yī)學(xué)診療模式變革及政策制定：

政策制定：

將“新藥開(kāi)發(fā)中的藥物基因組學(xué)資料呈遞指南”列為新藥開(kāi)發(fā)的必備項(xiàng)目；與國(guó)際接軌，將FDA已批準(zhǔn)藥物標(biāo)簽的有效基因組生物標(biāo)志物檢測(cè)列入到國(guó)家衛(wèi)生部《醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床檢驗(yàn)項(xiàng)目目錄》范圍內(nèi)；建立“個(gè)體化用藥與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)國(guó)家信息庫(kù)”和新一代生命組學(xué)技術(shù)研發(fā)，為臨床醫(yī)療和新藥研發(fā)提供資料和技術(shù)保證；重大疾病精準(zhǔn)防診治系列方案的研究和制定。中南大學(xué)的個(gè)體化藥物治療2004-4：個(gè)體化治療咨詢中心2006-2：個(gè)體化治療遺傳分析中心2010-9：中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所1990年代中期：周宏灝院士提出個(gè)體化用藥中南大學(xué)個(gè)體化藥物治療的應(yīng)用和推廣2013-7：國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委個(gè)體化醫(yī)學(xué)檢測(cè)培訓(xùn)基地2013-9：衛(wèi)生計(jì)生委個(gè)體化醫(yī)學(xué)檢測(cè)試點(diǎn)單位中南大學(xué)藥物基因組學(xué)(個(gè)體化醫(yī)學(xué))轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)鏈基礎(chǔ)研究臨床服務(wù)前期產(chǎn)品產(chǎn)品生產(chǎn)基因變異與藥物反應(yīng)基礎(chǔ)、臨床研究基因檢測(cè)服務(wù)、培訓(xùn)、傳播、國(guó)家管理基因變異檢測(cè)試劑盒前期研發(fā)基因變異檢測(cè)試劑盒中試、產(chǎn)品申報(bào)和生產(chǎn)遺傳藥理和臨床藥理研究所湖南個(gè)體化醫(yī)學(xué)產(chǎn)品培育基地長(zhǎng)沙宏灝基因、武漢友芝友、上海泛亞湘雅醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所衛(wèi)計(jì)委個(gè)體化醫(yī)學(xué)檢測(cè)試點(diǎn)單位衛(wèi)生計(jì)生委個(gè)體化醫(yī)學(xué)檢測(cè)培訓(xùn)基地國(guó)家衛(wèi)計(jì)委在中南大學(xué)設(shè)立國(guó)家首個(gè)衛(wèi)計(jì)委個(gè)體化醫(yī)學(xué)檢測(cè)培訓(xùn)基地2013年7月18日：在中南大學(xué)設(shè)立“國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委個(gè)體化醫(yī)學(xué)檢測(cè)培訓(xùn)基地”，對(duì)全國(guó)從事個(gè)體化醫(yī)學(xué)檢測(cè)工作的相關(guān)人員開(kāi)展規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化培訓(xùn)工作。提出并驗(yàn)證個(gè)體化醫(yī)學(xué)檢測(cè)管理辦法和技術(shù)指南驗(yàn)證、評(píng)價(jià)及先期試行本單位實(shí)驗(yàn)室開(kāi)發(fā)的檢測(cè)項(xiàng)目為技術(shù)或產(chǎn)品準(zhǔn)入、審批、收費(fèi)、物價(jià)審批及推廣等相關(guān)政策的制定提供依據(jù)接受衛(wèi)生部門(mén)臨床檢驗(yàn)中心及其他相關(guān)機(jī)構(gòu)的能力驗(yàn)證計(jì)劃、保證檢測(cè)結(jié)果準(zhǔn)確可靠國(guó)家衛(wèi)計(jì)委：個(gè)體化醫(yī)學(xué)首批三家檢驗(yàn)試點(diǎn)(中南大學(xué)、清華大學(xué)、中國(guó)醫(yī)科大學(xué))中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所個(gè)體化用藥檢測(cè)目錄（心血管疾?。┧幬锘蛎Q臨床意義硝酸甘油ALDH2突變致酶活性降低，增加劑量利尿藥NPPA基因突變患者，對(duì)利尿藥敏感，治療作用好鈣離子拮抗劑CYP3A5基因突變患者，建議增加劑量或換藥β1受體阻斷藥CYP2D6基因突變的患者，建議降低劑量或換藥AT1受體阻斷藥CYP2C9野生型純合子基因攜帶患者建議使用常規(guī)劑量洛沙坦、纈沙坦和厄貝沙坦ACEI類(lèi)藥物ACEACE野生純合子基因攜帶患者對(duì)依那普利、咪達(dá)普利的敏感性高于貝那普利和福辛普利氯吡格雷CYP2C19CYP2C19*2/*3加大劑量，或者換其他藥物華法林CYP2C9CYP2C9*3需減少用藥劑量他汀類(lèi)SLCO1B1T521C突變發(fā)生肌毒性的風(fēng)險(xiǎn)增加約20倍，避免使用中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所個(gè)體化用藥檢測(cè)目錄（糖尿?。┧幬锘蛎Q臨床意義磺脲類(lèi):甲苯磺丁脲格列本脲等CYP2C9突變致酶活性降低，降低劑量雙胍類(lèi):二甲雙胍苯乙雙胍OCT1在突變患者中，致轉(zhuǎn)運(yùn)功能降低，加大用藥劑量或換藥OCT2突變致轉(zhuǎn)運(yùn)功能降低，藥物經(jīng)腎清除減慢，降低用藥劑量噻唑烷二酮類(lèi):羅格列酮曲格列酮吡格列酮PPARr基因突變患者，藥物敏感性增加，毒副作用增加，降低用藥劑量或換藥氯茴苯酸類(lèi):瑞格列奈那格列奈SLCO1B1基因突變，致轉(zhuǎn)運(yùn)作用降低，該藥物代謝清除速率減慢，降糖效應(yīng)增強(qiáng)，同時(shí)毒副作用也有可能增加；建議在突變患者中，降低該類(lèi)藥物的用藥劑量中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所個(gè)體化用檢測(cè)目錄（腫瘤化療藥物）藥物基因名稱臨床意義鉑類(lèi)XRCC1突變患者，加大用藥劑量或換藥GSTP1GSTP1野生型患者，加大用藥劑量ERCC1在mRNA高表達(dá)的患者，加大劑量或換藥BRCA1在mRNA高表達(dá)的患者，加大劑量或換藥吉西他濱CDACDA*1/*3，劑量減少20～50%；CDA*3/*3，劑量減少50%以上，或者換用其他化療方案硫唑嘌呤TPMTTPMT*1/*2、*1/*3A、*1/*3C使用10～50％劑量；TPMT*2/*2，*3A/*3A、*3C/*3C、*2/*3A、*3A/*3C、*2/*3C使用5～10％劑量。紫杉醇多西紫杉醇長(zhǎng)春堿類(lèi)CYP1B1基因突變的患者，療效降低，建議加大用藥劑量MDR1突變位點(diǎn)致毒性增強(qiáng)的，應(yīng)減少劑量培美曲賽TYMSmRNA表達(dá)水平低者，用此藥較好依托泊苷TOP2A在mRNA高表達(dá)的患者，療效較好，用此藥中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所個(gè)體化用檢測(cè)目錄（腫瘤化療藥物）藥物基因名稱臨床意義甲氨蝶呤MTHFR突變患者，毒副作用增加，建議減少劑量或換藥他莫昔芬CYP2D6突變患者，酶活性降低，建議增加劑量或換藥來(lái)曲唑阿那曲唑CYP19A1CYP19A1基因突變的患者使用芳香化酶抑制劑（來(lái)曲唑、阿那曲唑）藥物療效明顯優(yōu)于野生型患者HER2在HER2蛋白高表達(dá)的患者中，激素激素類(lèi)藥物的治療的敏感性較低，建議換用藥物培美曲賽TYMSmRNA表達(dá)水平低者，用此藥較好伊立替康UGT1A1突變患者毒副作用增加，降低劑量或換藥氟尿嘧啶類(lèi)卡培