糖適平科室會-安全之選-持久安全、健康降糖

持久安全健康降糖糖適平-適合老年患者的基礎(chǔ)促泌劑老年糖尿病防治策略糖適平安全性綜述糖適平安全性機制探討糖適平：持久安全，健康降糖

適合老年患者的基礎(chǔ)促泌劑老年糖尿病的流行病學(xué)什么是老年糖尿??？老年糖尿病是指年齡在60歲以上的糖尿病患者（國外為65歲）流行病學(xué)老年糖尿病的患病率怎樣？美國老年人群的糖尿病患病率高達20％我國也已達10％以上中國不同年齡和性別的DM患病率(>20y)中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會2007－2008糖尿病調(diào)查1肝腎功能下降，降糖藥物在體內(nèi)不易清除2合并癥和并發(fā)癥多，一些病癥可能促進低血糖發(fā)生或掩蓋低血糖癥狀3老年患者用藥多，部分藥物可能增強降糖藥效果；老年患者生活自理能力下降，飲食、用藥經(jīng)常不規(guī)律老年糖尿?。旱脱且赘行愿?，危害嚴(yán)重低血糖老年人對低血糖反應(yīng)、敏感性減弱，更容易增加心、腦血管意外事件的發(fā)生，尤其是夜間發(fā)生低血糖，治療不及時，甚至?xí)＜吧磸?fù)低血糖，會導(dǎo)致記憶力差、智力減退、精神異常，以致飲食及藥物治療難以實施，明顯影響對糖尿病血糖的控制低血糖可誘發(fā)房顫、心率失常低血糖后反應(yīng)性高血糖低血糖對老年患者的危害低血糖低血糖是糖尿病治療過程中可能發(fā)生的不良反應(yīng)，常見于老年、腎功能減退以及有嚴(yán)重微血管和大血管并發(fā)癥的患者，是血糖控制達標(biāo)過程中應(yīng)該特別注意的問題。老年糖尿病防治策略糖適平安全性綜述糖適平安全性機制探討糖適平：持久安全，健康降糖

適合老年患者的基礎(chǔ)促泌劑1.張靜等中華中西醫(yī)雜志2005.第6卷第9期2.Heller&CryerDiabetes1991;40:223-26.

3.Fanellietal.Diabetes1993;42:1683-89.4.MarkCasteeleetal.ProlongedandBiophysicalResearchCommunica-tions，2003，312:937-944.5.VincentMcAulay,BrianM.Frier愛丁堡皇家醫(yī)院低血糖影響大腦能量供應(yīng)、導(dǎo)致自主神經(jīng)代償性反應(yīng)和神經(jīng)缺糖性腦損害1反復(fù)低血糖損害自主神經(jīng)功能2糾正低血糖僅能部分恢復(fù)機體調(diào)節(jié)反應(yīng)3低血糖可導(dǎo)致胰島功能衰竭4低血糖導(dǎo)致心臟方面的可能后果5：QT間期延長、房顫、頻繁的室性和房性異位心律、靜息性心肌缺血、心絞痛、心肌梗死低血糖甚至比高血糖的危害更大最新發(fā)表于JAMA的一篇文章指出——

低血糖顯著增加老年糖尿病患者癡呆風(fēng)險美國WhitmerRA及其同事對1980~2007年間的16667

例，>65歲的2型糖尿病患者進行的縱向隊列研究結(jié)果顯示：至少發(fā)生過1次低血糖的老年患者中約8.8%（1465/16667）診斷為癡呆WhitmerRA博士WhitmerRA,KarterAJ,etal.JAMA.2009Apr15;301(15):1565-72.“

一次嚴(yán)重的醫(yī)源性低血糖或由此誘發(fā)的心血管事件可能會抵消一生維持血糖在正常范圍所帶來的益處”——PhilpECryer

DCCT和UKPDS研究表明：強化血糖控制與嚴(yán)重的低血糖發(fā)生增加相關(guān)UKPDS(2型糖尿病)發(fā)生1次或1次以上嚴(yán)重低血糖的患者比例（%）

54321003691215隨機化后時間（年）強化組常規(guī)組DCCTResearchGroup.Diabetes1997;46:271-286；UKPDSGroup(33).Lancet1998;352:837-853DCCT(1型糖尿病)研究期間HbA1C水平(%)100806040200567891011121314低血糖發(fā)作次數(shù)/100病人年強化組常規(guī)組糖適平：持久安全健康降糖上市20年，無一例嚴(yán)重不良反應(yīng)，無一例患者無法耐受，打造“持久安全”的品牌形象低血糖發(fā)生率低于其他磺脲類藥物嚴(yán)重低血糖發(fā)生率低于其他磺脲類藥物北京大學(xué)第一醫(yī)院臨床證實：糖適平長期應(yīng)用低血糖發(fā)生率僅為0.6%用藥方式N人數(shù)人次發(fā)生頻率年發(fā)生頻率單藥87230.0000210.00766/年聯(lián)合二甲雙胍1578360.0001400.05095/年聯(lián)合阿卡波糖1566240.0000940.03418/年聯(lián)合胰島素8111460.0003460.1262/年537例回顧性分析：平均4.5年僅有32例發(fā)生輕中度低血糖反應(yīng),無低血糖昏迷；發(fā)生頻率,在糖適平單藥治療組為0.000021,相當(dāng)于單個患者平均治療1萬天才出現(xiàn)0.21次低血糖，以上結(jié)果是在平均年齡60歲的老年人群中獲得,顯示了糖適平極低的低血糖風(fēng)險性糖適平：低血糖發(fā)生率低，更適合老年患者發(fā)生率=低血糖患者/各組患者;發(fā)生頻率=低血糖發(fā)生人次/各組患者×365×4.51.王楊天，趙明，王燕燕等.糖適平治療537例2型糖尿病的臨床分析.實用糖尿病雜志.2007.3（1）：35-37糖適平：控制體重降低風(fēng)險一項針對5種磺酰脲類藥物進行的對照試驗中，初始糖適平治療1年后體重?zé)o顯著變化，在所有的磺脲類藥物中糖適平對體重的影響是最小的格列喹酮與格列吡嗪的對照研究也顯示：相對于格列吡嗪顯著增加患者BMI，格列喹酮可有效控制并降低患者BMI單位：KgChineseGeneralPractice，November2003，Vol.6No.11繼發(fā)失效是磺脲類藥物面臨的重要課題SU繼發(fā)失效是指2型糖尿病患者曾有效地使用某種磺脲類降糖藥l個月或更長時間,雖劑量充足,療程1個月以上,仍無效或效果很差繼發(fā)性失效的主要原因為β細胞功能逐漸惡化和外周組織對胰島素抵抗不能緩解糖適平是一種短效降糖藥，能適度刺激胰島素分泌，不易使胰島β細胞功能減退和受體數(shù)目減少，也就能有效地維持胰島β細胞分泌胰島素的量，因此，繼發(fā)失效率低繼發(fā)失效率：糖適平：1.1%；

格列齊特：1.4%；格列本脲：3.8%格列吡嗪：5.6%LimmerJ.KlahreH.Experienceswithglurenormfromaworldwideclinicalinvestigation.DiabCroat,1976:5:481.常用磺脲類降糖藥5年繼發(fā)失效率研究：對3443名2型糖尿病患者隨機分組，平均年齡59歲，平均患病時間3.5年，評價5年繼發(fā)失效率糖適平：繼發(fā)失效最低長期穩(wěn)定有效降糖100%5%50%60~70%65~75%氯磺丙脲格列吡嗪格列齊特格列本脲格列喹酮糖適平?——腎功能不全2型糖尿病患者首選糖適平?——95%經(jīng)肝臟代謝代謝產(chǎn)物無活性對肝臟不造成損傷代謝產(chǎn)物僅有5%經(jīng)腎臟排泄糖適平：腎臟排泄率低，不損傷腎功能二甲雙胍：90%格列酮類：64%瑞格列奈：8%那格列奈：83%格列美脲：60%格列喹酮安全用于輕度腎功能不全患者張子文，吳長富等.糖適平對2型糖尿病患者腎臟保護作用研究.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志2004.Feb,13(4)一項針對糖尿病腎病患者的研究提示，62例糖尿病患者長期使用達美康、消渴丸后尿微量白蛋白排泄率（UAE）明顯增高，在改用糖適平治療3個月后，UAE明顯降低，證實糖適平有改善及保護腎功能的作用糖適平可有效改善糖尿病腎病患者腎功能A組：24小時尿白蛋白30~300mg，n=220；B組：24小時尿白蛋白＞300mg，n=101；C組：腎功能不全，血肌酐130μmol/L～450μmol/L，n=8824h尿白蛋白（mg/24h）糖適平治療前后，不同腎功能水平患者24h尿白蛋白水平均呈顯著性下降趨勢，證實糖適平可顯著性改善腎功能障礙患者癥狀同時，糖適平治療前后不同腎功能水平患者血肌酐水平并無顯著性改變，證實糖適平并不加重腎臟負(fù)擔(dān)、不影響腎臟正常代謝功能王楊天，趙明，王燕燕等.糖適平治療537例2型糖尿病的臨床分析.實用糖尿病雜志.2004年第3卷第1期，35-37糖適平可顯著改善腎功能障礙患者癥狀WHO推薦——糖適平?為輕到中度腎功能不全患者首選磺脲類降糖藥Asian-PacificType2DiabetesPolicyGroup.Type2diabetespracticaltargetsandtreatments—WorldHealthOrganization.CollabrativeCentreforEpidemiologyofDiabetesMellitusandHealthPromotionforNCDcontrol,Melbourne.Sydney:HealthCommunicationsAustraliaPtyLtd.1999:14.糖適平?可有效阻止：糖尿病引起的血清堿性磷酸酶（ALP）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、丙酰胺轉(zhuǎn)氨酶（ALT）的升高RefiyeYanardag,OzlemOzsoy-Sacan,HaciOrak,YaseminOzgey.ProtectiveEffectsofGlurenorm(Gliquidone)TreatmentontheLiverInjuryofExperimentalDiabetes.DrugandChemicalToxicology,28:483–497,2005.動物實驗：糖尿病大鼠模型，隨機分組：糖適平治療組和對照組糖適平：對抗過氧化改善肝功能促進谷胱甘肽（GSH）水平升高，調(diào)節(jié)細胞膜中蛋白的氧化還原狀態(tài)，從而保護細胞膜免受氧化損傷；顯著降低肝臟非酶糖基化作用（NEG）和脂質(zhì)過氧化作用（LPO）RefiyeYanardag,OzlemOzsoy-Sacan,HaciOrak,YaseminOzgey.ProtectiveEffectsofGlurenorm(Gliquidone)TreatmentontheLiverInjuryofExperimentalDiabetes.DrugandChemicalToxicology,28:483–497,2005動物實驗：糖尿病大鼠模型，隨機分組：糖適平治療組和對照組糖適平：改善由高血糖癥引起的氧化應(yīng)激口服30mg糖適平后，血藥濃度峰值為500～700ng/ml體外研究表明:格列喹酮治療濃度為300.23ng/mL結(jié)合胰島細胞的

IC50–158.82ng/mL結(jié)合心肌細胞的

IC50–6304.77ng/mL結(jié)合平滑肌細胞的

IC50–27806.63ng/mL糖適平高親和性抑制SUR1糖適平對SUR1有高度選擇性，而對SUR-2A親和力較低，而SUR1主要分布于β細胞，SUR-2A主要分布于心肌和血管平滑肌細胞，這決定了糖適平在良好的促胰島素分泌同時不會對心血管造成影響劉述益、李秀鈞等；格列喹酮對大鼠心室肌細胞KATP通道的影響糖適平對β細胞SUR1受體具有高度選擇性糖適平其它安全性

基于對3443例病人的觀察，血液系統(tǒng)的改變罕見，皮膚過敏反應(yīng)的發(fā)生率＜0.2%。胃腸道反應(yīng)也很少發(fā)生，并能在繼續(xù)治療中自行消失；在3443例病人中，只有一名患者發(fā)生格列喹酮po后幾乎全部迅速吸收,該藥主要分布在肝、脾、血液和胃腸道,它不能通過血腦屏障〔1〕胚胎學(xué)研究結(jié)果,大鼠即便是iv3000mg/kg高劑量組也沒有引起胚胎學(xué)的改變。毒理學(xué)研究表明,本品毒性極小,ig給小鼠LD50>15g/kg14C示蹤研究表明其80%以上代謝產(chǎn)物為脫甲基物,所有的代謝產(chǎn)物幾乎無降血糖活性,并由膽汁排出肝臟內(nèi)催化分解格列喹酮的酶分布很廣且活力很強,因此在慢性肝病如肝硬化患者體內(nèi),此藥代謝分解未見減慢。對膽汁阻塞的病人其血漿格列喹酮水平與正常志愿者相同〔2〕,此時腎臟對格列喹酮代謝產(chǎn)物的排泄產(chǎn)生代償性地增多。在一項24個月的研究中,20名患有不同程度肝硬化的糖尿病人使用格列喹酮治療,證明該藥仍然是安全和有效的酒精對本品控制血糖的作用無影響1.VonZKopitar.Pharmacokineticsandmetabolismof14C-la-belledAR-DF26inman.Arzincim-Forsch,1975,25(9)∶14552.劉大廷,池芝盛.糖腎平和D860治療非胰島素依賴型糖尿病人的隨機雙盲對照觀察.中華內(nèi)分泌代謝雜志,1990,6(1)∶17低血糖風(fēng)險低，尤其適合老年患者繼發(fā)失效率低，長期使用安全有效體重影響小，避免加重胰島素抵抗腎排率最低，不損傷腎功能不影響肝功能，適合更多患者受體選擇性高，對心血管無不良影響糖適平：適合老年患者的基礎(chǔ)促泌劑老年糖尿病防治策略糖適平安全性綜述糖適平安全性機制探討糖適平：持久安全，健康降糖

適合老年患者的基礎(chǔ)促泌劑糖適平?：平均血漿藥物濃度-時間曲線HubertusvonNicolai,RolfBrickl,HansEschey.DurationofActionandPharmacokineticsoftheOralAntidiabeticDrugGliquidoneinPatientswithNon-insulin-dependent(Type2)Diabetesmellitus.ArzneimForsch/DrugRes47(1).Nr.3(1997).單劑量糖適平?治療2型糖尿?。簡蚊ぁ⒔徊嬖O(shè)計，安慰劑對照，早餐前15分鐘口服30mg糖適平?口服吸收完全快速起效：血藥濃度2~3

小時達峰值半衰期短：平均半衰期1.5小時降糖持續(xù)時間：5~8小時短效是糖適平低血糖風(fēng)險低和體重影響小的根本原因研究顯示：血漿胰島素的水平，糖適平治療組比安慰劑組高40%，但是兩餐之間兩組的血漿胰島素水平大致相同，不引起高胰島素血癥；從與格列吡嗪的對照可以發(fā)現(xiàn)，糖適平對胰島素的促泌主要發(fā)生在服藥后的1小時內(nèi)，之后胰島素水平顯著降低，這是糖適平有效降低餐后血糖、避免高胰島素血癥的主要依據(jù)研究結(jié)論：糖適平適度刺激胰島β細胞分泌胰島素，且有效增加周圍組織對胰島素的利用，避免發(fā)生高胰島素血癥，