顏光美藥理學(xué) Chapter 中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥 Ch

第17章

治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥Chapter17DrugsusedforNeurodegenerativeDiseasesofCNSNeurodegenerativediseases,suchasParkinsonism,Huntington’sdiseaseandAlzheimer’sdisease,areallassociatedwithprogressivelossofneuronsandtheirfunctions.南京醫(yī)科大學(xué)胡剛第一頁，共61頁。中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病是指一組由慢性進(jìn)展性的中樞神經(jīng)組織退行性變性而產(chǎn)生的疾病的總稱。病理上可見腦和(或)脊髓發(fā)生神經(jīng)元退行變性、喪失。主要疾病包括帕金森病〔Parkinson’sdisease,PD〕、阿爾茨海默病〔Alzheimer’sdisease,AD〕、亨廷頓病(Huntingtondisease，HD)、肌萎縮側(cè)索硬化癥〔amyotrophiclateralsclerosis，ALS〕等。第二頁，共61頁。病因和發(fā)病機(jī)制本組疾病的病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚，在眾多有關(guān)假說中，興奮毒性〔excitotoxicity〕、細(xì)胞凋亡〔apoptosis〕和氧化應(yīng)激〔oxidativestress〕等假說受到廣泛重視。第三頁，共61頁。治療帕金森病和阿爾茲海默病的藥物隨著社會(huì)開展和人口老齡化的出現(xiàn)，本組疾病已成為繼心血管疾病和癌癥之后,嚴(yán)重影響人類安康的第三位因素。但除PD患者通過合理用藥可延長其壽命和改善其生活質(zhì)量外，其他疾病的治療效果均不理想。本章重點(diǎn)介紹治療帕金森病和阿爾茲海默病的藥物。第四頁，共61頁。第一節(jié)抗帕金森病藥帕金森病〔Parkinson’sdisease，PD〕又稱震顫麻木，是錐體外系功能紊亂引起的一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)退行性疾病，由英國人JamesParkinson首次描繪。該病典型臨床病癥為靜止震顫、肌肉僵直、運(yùn)動(dòng)緩慢和姿勢反射受損，嚴(yán)重患者伴有記憶障礙和癡呆病癥，如不進(jìn)展及時(shí)有效的治療，病情呈慢性進(jìn)展性加重，晚期往往全身僵硬，不能活動(dòng)，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。第五頁，共61頁。第一節(jié)抗帕金森病藥PD在歐美國家發(fā)病率高達(dá)50人/1萬人，在我國患病率近年呈逐年增加趨勢。到目前為止，人們對PD的病因仍缺乏深化的理解，因此限制了人們?nèi)ヌ骄坑行У闹委熓侄位蜓兄评硐氲闹委熕幬?。第六頁，?1頁。帕金森病的病因?qū)W說多巴胺缺失學(xué)說PD是由于紋狀體內(nèi)多巴胺(dopamine,DA)減少所致，而紋狀體內(nèi)DA的減少主要是由于黑質(zhì)受損變性所致。該學(xué)說得到以下事實(shí)強(qiáng)有力的支持：(1)左旋多巴或DA受體沖動(dòng)劑可顯著緩解震顫麻木的病癥；(2)破壞黑質(zhì)紋狀體DA神經(jīng)元的神經(jīng)毒素MPTP〔1-methyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine〕和長期應(yīng)用DA受體拮抗劑可致震顫麻木。第七頁，共61頁。帕金森病的病因?qū)W說乙酰膽堿和多巴胺能系統(tǒng)兩個(gè)系統(tǒng)之間的平衡在紋狀體和黑質(zhì)程度有兩個(gè)系統(tǒng)之間的平衡關(guān)系對于錐體外系控制運(yùn)動(dòng)功能至關(guān)重要。黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元發(fā)出上行纖維到達(dá)紋狀體，其末梢與尾-殼核神經(jīng)元所形成的突觸以多巴胺為遞質(zhì)，對脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元發(fā)揮抑制作用。同時(shí)尾核中的膽堿能神經(jīng)元與尾-殼核神經(jīng)元所形成的突觸以ACh為神經(jīng)遞質(zhì)起興奮作用。正常時(shí)兩種遞質(zhì)處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，共同參與調(diào)節(jié)機(jī)體的運(yùn)動(dòng)功能。第八頁，共61頁。帕金森病的病因?qū)W說PD患者由于黑質(zhì)病變，DA合成減少，使紋狀體內(nèi)DA含量降低，造成黑質(zhì)-紋狀體通路DA能神經(jīng)功能減弱，而膽堿能神經(jīng)功能相對占優(yōu)勢，因此導(dǎo)致PD的肌張力增高等病癥。該學(xué)說不僅能說明以往應(yīng)用膽堿能受體阻斷藥治療PD的合理性，而且也提示補(bǔ)充腦內(nèi)DA是治療PD的合理途徑。第九頁，共61頁。氧化應(yīng)激--自由基學(xué)說最近對PD病因提出氧化應(yīng)激--自由基學(xué)說，即DA氧化代謝過程中產(chǎn)生H2O2和超氧陰離子〔O2-.〕,在黑質(zhì)部位Fe3+催化下生成O2+和OH-兩種自由基，促進(jìn)神經(jīng)膜類脂的氧化，破壞DA神經(jīng)細(xì)胞膜功能。而此時(shí)黑質(zhì)線粒體中ComplexI活性降低，抗氧化物〔尤以谷胱甘肽〕消失，無法去除自由基。第十頁，共61頁。氧化應(yīng)激--自由基學(xué)說治療方案除應(yīng)用上述兩類藥物外，尚可應(yīng)用司立吉林(selegiline)抑制單胺氧化酶-B〔MAO-B)，阻滯自由基形成，減緩神經(jīng)元的損傷。第十一頁，共61頁。藥物治療與療效評(píng)價(jià)目前藥物治療并不能完全治愈該病，但假設(shè)正確使用可顯著改善患者的生活質(zhì)量。根據(jù)藥理作用機(jī)制，將抗PD藥分為擬DA藥和抗膽堿藥兩類，兩類藥物合用可增強(qiáng)療效。兩類藥物的治療作用目的都在于恢復(fù)DA能和ACh神經(jīng)系統(tǒng)功能的平衡狀態(tài)。第十二頁，共61頁。一、擬多巴胺藥左旋多巴LevodopaLevodopa,L-dopa是兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)酶促合成過程中的中間代謝產(chǎn)物，也是DA遞質(zhì)的前體物質(zhì)，由酪氨酸羥化酶催化左旋酪氨酸生成。第十三頁，共61頁。療效以及作用特點(diǎn)L-dopa對大多數(shù)PD患者具有顯著療效，起病初期用藥療效更為顯著。應(yīng)用左旋多巴后，患者感覺良好，抑制和冷淡的病癥改善，關(guān)心周圍環(huán)境，思維明晰敏捷，聽覺和口語學(xué)習(xí)才能也明顯改進(jìn)，生活質(zhì)量顯著改善。

第十四頁，共61頁。療效以及作用特點(diǎn)L-dopa的作用具有以下特點(diǎn)：奏效慢，用藥2~3周后才出現(xiàn)體征的改善，1~6個(gè)月后才獲得最大療效。對輕癥及年輕患者療效較好，而對重癥及老年者患者效果較差。第十五頁，共61頁。L-dopa治療PD的作用機(jī)制L-dopa治療PD的作用機(jī)制是其在腦內(nèi)轉(zhuǎn)變成DA、補(bǔ)充了紋狀體中DA的缺乏，抑制膽堿能神經(jīng)元的功能。DA脂溶性較差而不易通過血腦屏障進(jìn)入腦組織，因此服用DA不具有治療PD的作用。而L-dopa容易通過血腦屏障進(jìn)入腦組織，在脫羧酶的作用下生成DA，發(fā)揮其藥理作用。第十六頁，共61頁。治療應(yīng)用L-dopa可廣泛用于治療各類型PD患者，但對吩噻嗪類抗精神病藥引起的錐體外系病癥無效，因吩噻嗪類藥物阻斷中樞DA受體，使DA無法發(fā)揮作用。運(yùn)動(dòng)障礙病癥不明顯者一般不用。服藥后大多數(shù)患者均可獲得理想的療效，首先改善運(yùn)動(dòng)障礙和肌肉強(qiáng)直，然后改善震顫；對步態(tài)不協(xié)調(diào)，面部無表情和流涎者也有效，使患者精神活力增加，情緒好轉(zhuǎn)，改善患者對周圍事物和家庭的樂趣；思維表達(dá)才能有改善，但對癡呆病癥不易改善。第十七頁，共61頁。治療應(yīng)用應(yīng)用L-dopa治療的數(shù)年內(nèi)，患者療效穩(wěn)定，近乎到達(dá)完全改善的程度。此階段L-dopa療效時(shí)程超過血藥濃度的時(shí)程，提示紋狀體的DA神經(jīng)末梢保存有一定貯存和釋放DA的緩沖才能。然而長期服藥的效果有較大的個(gè)體差異。服藥6年后，約半數(shù)病人失效，只有25％患者仍可獲得良好效果。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，與未服L-dopa的PD患者比較，服用者明顯延長生命時(shí)間，進(jìn)步生活質(zhì)量。第十八頁，共61頁。體內(nèi)過程本藥口服后主要在小腸經(jīng)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)而迅速吸收,0.5~2h達(dá)血漿頂峰濃度，t1/2為1~3h。本藥的吸收率與胃排空時(shí)間和胃液的pH值有關(guān)，如胃排空延緩和胃內(nèi)酸度增加，均可降低其生物利用度。由于95％以上的L-dopa在外周被氨基酸脫羧酶所脫羧，再加上首過消除效應(yīng)，因此只有1％的原形藥物到達(dá)腦循環(huán)。外周脫羧酶抑制劑可顯著增加原形藥物通過血腦屏障而進(jìn)入腦內(nèi)。第十九頁，共61頁。不良反響L-dopa的不良反響大多是由于L-dopa在體內(nèi)生成的DA所引起的。1.胃腸道反響治療早期可出現(xiàn)厭食、惡心、嘔吐或上腹部不適，這是由于DA刺激延髓催吐化學(xué)感受區(qū)所致。隨著繼續(xù)治療，由于產(chǎn)生了耐受性，胃腸道的不良反響可逐漸消失。另外，還偶見消化性潰瘍出血和穿孔。與外周脫羧酶抑制劑同服，胃腸道反響明顯減少。第二十頁，共61頁。不良反響2.心血管反響：部分患者早期可出現(xiàn)輕度直立性低血壓，患者智力通常無病癥，但有些患者可感到頭暈，偶見暈厥。繼續(xù)用藥可產(chǎn)生耐受，使得低血壓病癥減輕。此外，由于DA可興奮受體，故可引起心律失常。假設(shè)與單胺氧化酶抑制藥(MAOI)、擬交感胺合用或劑量過大，可使血壓升高。第二十一頁，共61頁。不良反響3.異常不隨意運(yùn)動(dòng)約有50％的患者在治療2～4個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)異常的不隨意運(yùn)動(dòng)，包括面舌抽搐、怪相、搖頭及雙臂、雙腿或軀干作各種各樣的搖擺運(yùn)動(dòng)及過大的呼吸運(yùn)動(dòng)引起的不規(guī)那么喘氣或換氣過度。長期服用L-dopa的患者可出現(xiàn)對該藥的耐受，表現(xiàn)為“開一關(guān)〞現(xiàn)象〔on-offphenomena〕，即患者突然多動(dòng)不安〔開〕，而后又出現(xiàn)肌強(qiáng)直運(yùn)動(dòng)不能〔關(guān)〕，兩種現(xiàn)象可交替出現(xiàn)，嚴(yán)重阻礙患者的日?；顒?dòng)。4.精神障礙引起幻覺、妄想、躁狂、失眠、焦慮、惡夢和情感抑郁等。第二十二頁，共61頁。藥物互相作用6是多巴脫羧酶的輔酶，可增強(qiáng)外周組織脫羧酶的活性，使DA生成增多，副作用加重。2.非選擇性單胺氧化酶抑制劑如苯乙脫肼和異羧肼，由于可阻礙DA的失活，因此可加重DA的外周副作用，引起高血壓危象，故制止與左旋多巴合用。3.抗精神病藥和利血平都可產(chǎn)生類似震顫麻木的病癥，前者阻斷DA受體，后者耗竭中樞DA，它們都能使L-dopa失效，因此不宜與之合用。第二十三頁，共61頁?？ū榷喟虲arbidopaCarbidopa是-甲基多巴肼的左旋體，是L-dopa增效藥。由于carbidopa有較強(qiáng)的左旋芳香氨基酸脫羧酶抑制作用及不能通過血腦屏障而進(jìn)入腦，故和L-dopa合用時(shí)，可減少L-dopa在外周組織的脫羧作用，因此可使較多的L-dopa到達(dá)黑質(zhì)-紋狀體而發(fā)揮作用，從而進(jìn)步L-dopa的療效。第二十四頁，共61頁?？ū榷喟虲arbidopa兩藥合用的優(yōu)點(diǎn)如下：〔1〕減少L-dopa最適劑量；〔2〕明顯減輕或防止L-dopa對心臟的毒副作用；〔3〕在治療開場時(shí)能更快地到達(dá)L-dopa的有效劑量。

第二十五頁，共61頁?？ū榷喟虲arbidopa臨床上carbidopa是左旋多巴治療PD的重要輔助藥，它與L-dopa合用時(shí)的固定劑量比值為1:10。單獨(dú)應(yīng)用carbidopa無治療作用。此外，芐絲肼〔benserazide〕的作用與carbidopa相似。第二十六頁，共61頁。司立吉林SelegilineSelegiline是選擇性極高的MAO-B抑制劑?？蛇x擇性抑制主要存在中樞的MAO-B型，抑制紋狀體中的DA降解，其結(jié)果是基底神經(jīng)節(jié)中保存了DA，從而加強(qiáng)L-dopa的療效。本品又是抗氧化劑，阻滯DA氧化應(yīng)激過程中OH-自由基的形成，從而保護(hù)黑質(zhì)DA神經(jīng)元，延緩PD病癥的開展。第二十七頁，共61頁。主要治療作用增加L-dopa的有效性，減少后者的劑量和副作用，使L-dopa的“開-關(guān)〞現(xiàn)象消失。第二十八頁，共61頁。二、中樞抗膽堿藥在L-dopa問世前的一個(gè)多世紀(jì)時(shí)期，抗膽堿藥一直是治療PD最有效的藥物。目前抗膽堿藥已經(jīng)降為次要位置。然而，抗膽堿藥對輕癥患者、由于副作用或禁忌癥不能耐受L-dopa以及L-dopa治療無效的患者仍然非常有效。此外，抗膽堿藥與L-dopa合用，可使半數(shù)以上的患者得到進(jìn)一步改善?？鼓憠A藥對抗精神病藥引起的PD也有效。第二十九頁，共61頁。苯海索BenzhexolBenzhexol又稱安坦〔artane〕，口服易從胃腸道吸收，通過阻斷膽堿受體而減弱黑質(zhì)-紋狀體通路中ACh的作用，抗震顫效果好，也能改善運(yùn)動(dòng)障礙和肌肉強(qiáng)直。對僵直及運(yùn)動(dòng)緩慢的療效較差。對外周抗膽堿作用為阿托品的1／3～1／10，不良反響與阿托品相似，但較輕。窄角型青光眼、前列腺肥大者慎用。本品對PD療效不明顯，現(xiàn)已少用。第三十頁，共61頁。苯扎托品BenzatropineBenzatropine又稱芐托品〔Benztropine〕，作用近似阿托品，具有抗膽堿作用。還有抗組胺和部分麻醉作用，對大腦皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)有抑制作用。用于治療PD和藥物引起的PD病癥，外周副反響輕。第三十一頁，共61頁。三、其他金剛烷胺AmantadineAmantadine與L-dopa合用有協(xié)同作用。其抗震顫麻木的機(jī)制可能是促使患者黑質(zhì)-紋狀體內(nèi)所保存的完好的DA能神經(jīng)末梢釋放DA以及減少神經(jīng)元的重?cái)z取而起作用。作用不及L-dopa，但對L-dopa有增強(qiáng)作用。不良反響較輕，且是暫時(shí)和可逆的。長期應(yīng)用amantadine可出現(xiàn)兩下肢網(wǎng)狀青斑。與抗膽堿藥合用或患者原有精神病時(shí)可出現(xiàn)幻覺、精神錯(cuò)亂和惡夢。偶見失眠、眩暈和昏睡。第三十二頁，共61頁。溴隱亭BromocriptineBromocriptine為半合成的麥角生物堿，對多巴胺受體有直接沖動(dòng)作用。溴隱亭口服易吸收，但吸收不完全，t1/2為3~8h，主要在肝臟代謝，經(jīng)膽汁排出。由于其不良反響較多，僅合適不能耐受左旋多巴治療的PD患者。第三十三頁，共61頁。培高利特Pergolide培高利特〔麥角睛，pergolide或permax〕是D2受體沖動(dòng)劑，也是微弱的α腎上腺素受體拮抗劑。通常與L-dopa合用。該藥可以快速吸收，半衰期是5h，因此其作用較L-dopa更為平緩。培高利特主要用于對L-dopa后期效果不好或不能耐受L-dopa的患者。其不良反響與溴隱亭相似，尤其在用藥初期較常見。第三十四頁，共61頁。第二節(jié)治療阿爾茨海默病藥隨著人類平均壽命的增加，老年性癡呆癥已經(jīng)成為威脅人類晚年生活質(zhì)量的主要疾病之一，其發(fā)病率呈逐年上升的趨勢。老年性癡呆癥中有約70%為阿爾茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)。第三十五頁，共61頁。阿爾茨海默病

(Alzheimer’sdisease,AD)AD是一種以進(jìn)展性認(rèn)知障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。主要病理特征是大腦萎縮、腦組織內(nèi)老年斑、腦血管沉淀物和神經(jīng)原纖維纏結(jié)。第三十六頁，共61頁。至今AD的病因仍未得以說明，無法研制出特效的治療藥物，因此對AD的治療一直是臨床的一個(gè)非常棘手的問題。人們普遍認(rèn)為AD的主要原因是膽堿缺乏，因此膽堿加強(qiáng)劑是目前的主要研究對象。阿爾茨海默病

(Alzheimer’sdisease,AD)第三十七頁，共61頁。主要治療藥物：一、AChE抑制劑二、M受體沖動(dòng)藥三、神經(jīng)細(xì)胞生長因子增強(qiáng)藥四、代謝激活藥阿爾茨海默病

(Alzheimer’sdisease,AD)第三十八頁，共61頁。一、AChE抑制劑他克林TacrineTacrine是可逆性中樞乙酰膽堿酯酶〔AChE〕抑制劑，是目前治療AD最有效的藥物。第三十九頁，共61頁。Tacrine既可抑制血漿中的AChE，又可抑制組織的AChE。具有高度脂溶性，極易透過血腦屏障。還可直接作用于膽堿能毒蕈堿型受體及煙堿型受體，且對毒蕈堿型受體的親和力是對煙堿型受體親和力的100倍，治療量的本品還可與30%以上的毒蕈堿型受體結(jié)合。此外，tacrine還可促進(jìn)乙酰膽堿(ACh)的釋放，該作用可被非選擇性毒蕈堿型受體拮抗劑阿托品所抑制。第四十頁，共61頁。作用機(jī)制研究目前認(rèn)為本品促進(jìn)ACh釋放可能是通過毒蕈堿M1受體起作用。臨床研究發(fā)現(xiàn)，AD患者用本品治療后，腦脊液中高香草酸(HVA)、5-羥基吲哚乙酸(5-HIAA)及生長抑素的濃度升高，推測tacrine部分或間接地通過了多巴胺能、血清素能及生長抑素能神經(jīng)系統(tǒng)而發(fā)揮臨床作用。因此，tacrine對AD患者的治療作用機(jī)制是多方面共同作用的結(jié)果。第四十一頁，共61頁。主要不良反響主要不良反響是肝毒性，尤其是引起轉(zhuǎn)氨酶ALT程度升高，多數(shù)患者于停藥3周內(nèi)可恢復(fù)。某些病例隨劑量減少，ALT也可恢復(fù)正常。其他不良反響包括尿頻、流涎、多汗、眩暈和皮疹等。第四十二頁，共61頁。石杉?jí)A甲HuperzineAHuperzineA也稱哈伯因、雙益平等，是中國學(xué)者從天然植物中提取的一種生物堿，是一種高選擇性膽堿酯酶抑制劑。石杉?jí)A甲具有顯著的改善記憶和認(rèn)知功能的作用，藥理與臨床研究均說明，它明顯優(yōu)于國外同類治療藥物，可用于各型AD的治療。第四十三頁，共61頁。ExelonExelon是新型AChE抑制劑。能選擇性抑制大腦皮質(zhì)和海馬中的AChE活性，而對紋狀體、腦橋/髓質(zhì)以及心臟中的AChE活性抑制效應(yīng)很弱。本品具有平安、耐受性好、幾無毒性等優(yōu)點(diǎn)，且無外周活性，對伴有心臟、肝臟以及腎臟等疾病的AD患者具有獨(dú)特的療效。Exelon改善認(rèn)知才能的效果顯著，如記憶力、注意力和方位感的改善。第四十四頁，共61頁。不良反響不良反響較少且細(xì)微，最常見的是惡心、嘔吐、眩暈和腹瀉等病癥，服藥2~3周后大多可自行消失。因此，本品是目前該類藥中唯一對日常生活中的認(rèn)知行動(dòng)及綜合才能有顯著療效的AChE抑制劑。第四十五頁，共61頁。加蘭他敏GalantamineGalantamine主要用于治療輕、中度AD，臨床有效率為60%左右，其療效與tacrine相似，但沒有肝毒性。Galantamine對神經(jīng)元的AChE有高度選擇性，抑制神經(jīng)元及紅細(xì)胞AChE的才能要比抑制血液丁酰膽堿酯酶的才能強(qiáng)50倍，是AChE的競爭性抑制劑。在膽堿能高度缺乏的區(qū)域(如突觸后區(qū)域)活性最大，不與蛋白質(zhì)結(jié)合，也不受進(jìn)食和同時(shí)服藥的影響。因此，本品目前在許多國家被推薦為治療AD的首選藥物。第四十六頁，共61頁。DonepezilDonepezil是腦內(nèi)AChE的可逆性抑制劑，使腦內(nèi)ACh量增加，補(bǔ)充腦細(xì)胞功能。與tacrine相比，本品效果更強(qiáng)，選擇性更高，且無肝毒性。服用本品的絕大多數(shù)患者，紅細(xì)胞AChE的抑制率大于60%。臨床研究顯示本品的耐受性良好，合適于大多數(shù)輕、中度AD患者的治療。常見的不良反響有惡心、腹瀉、疲勞和肌肉痙攣，這些反響細(xì)微、短暫，連續(xù)服藥2~3周后自行消失。第四十七頁，共61頁。二、M受體沖動(dòng)藥占諾美林XanomelineXanomeline是毒蕈堿M1受體選擇性沖動(dòng)劑，對M2，M3，M4，M5受體作用很弱，易透過血腦屏障，且皮質(zhì)和紋狀體的攝取率較高，是目前發(fā)現(xiàn)的選擇性最高的M1受體沖動(dòng)劑之一.服用本品后，AD患者的認(rèn)知功能和動(dòng)作行為有明顯改善。但因胃腸不適以及心血管方面的不良反響，部分患者中斷治療。第四十八頁，共61頁。RU35926Milameline本品是非亞型選擇性部分毒蕈堿受體沖動(dòng)劑。與其他毒蕈堿受體沖動(dòng)劑相比，本品對M1和M2受體親和力幾乎一樣，且只對毒蕈堿受體有親和力。臨床劑量不引起外周膽堿能不良反響，能進(jìn)步認(rèn)知才能和中樞膽堿活性?；颊呖诜酒?2mg)后，分布廣泛，主要從尿排泄。不良反響有出汗、流涎、惡心、腹瀉、低血壓、頭痛以及尿頻。第四十九頁，共61頁。三、神經(jīng)細(xì)胞生長因子增強(qiáng)藥AIT082(neotrofin)AIT082主要用于治療輕、中度老年性癡呆。它通過進(jìn)步受損害或退化神經(jīng)元中的神經(jīng)營養(yǎng)因子程度來增強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞功能。本品能刺激軸突生長，改善神經(jīng)營養(yǎng)素的合成，改善記憶才能?？诜Ч茫芸焖偻高^血腦屏障，口服劑量范圍大，單獨(dú)一次高劑量給藥能持續(xù)7天有效，且未發(fā)現(xiàn)明顯不良反響。第五十頁，共61頁。丙戊茶堿PropentofyllinePropentofylline是血管和神經(jīng)保護(hù)藥，III期臨床試驗(yàn)顯示了它具有確切的改善癡呆病癥的作用且有良好的平安性。能抑制神經(jīng)元腺苷重?cái)z取以及抑制cAMP分解酶(磷酸二酯酶)，對神經(jīng)起保護(hù)作用，從而改善和延緩AD患者的進(jìn)程。臨床試驗(yàn)證實(shí)該藥不僅對癡呆病癥有短期改善作用，且有長期的神經(jīng)保護(hù)作用。常見不良反響有頭痛、惡心、腹瀉，但持續(xù)時(shí)間短。第五十一頁，共61頁。四、代謝激活藥吡拉西坦PiracetamPiracetam是GABA的衍生物。大量的研究證據(jù)說明，piracetam可直接作用于大腦皮質(zhì)，具有激活、保護(hù)和修復(fù)神經(jīng)細(xì)胞的作用，促進(jìn)學(xué)習(xí)才能，推延缺氧性記憶障礙的形成，進(jìn)步大腦對葡萄糖的利用率和能量儲(chǔ)藏，改善大腦功能。臨床報(bào)告該品能顯著改善輕、中度AD患者的認(rèn)知才能，但對重度患者無效。也可用于治療腦外傷所致記憶障礙。對于衰老、腦血管意外、一氧化氮中毒等原因所致的記憶、思維障礙、腦卒中、偏癱等均有一定的療效。第五十二頁，共61頁。選擇性和優(yōu)點(diǎn)本品對中樞作用選擇性高，僅限于腦功能的改善，優(yōu)點(diǎn)是精神興奮作用弱、無精神藥物的副作用，久用無依賴性?？诜罂煞植嫉饺泶蟛糠纸M織器官，口服后30~40min到達(dá)最大血藥濃度，蛋白結(jié)合率30%左右，t1/2為4~6h易透過血腦屏障。直接經(jīng)腎去除，在26~30h內(nèi)給藥量的90%~98%以原形由尿排出。第五十三頁，共61頁。吡硫醇PyritinolPyritinol能促進(jìn)大腦攝取葡萄糖和使紊亂的腦糖代謝恢復(fù)正常，增加腦血流量，改善腦電活動(dòng)，改善腦的功能。正常人服用本品后，腦電圖顯示中樞神經(jīng)激活，注意力集中，明顯進(jìn)步記憶力。臨床可用于治療老年性癡呆癥以及腦功能障礙如腦損傷后意識(shí)障礙、兒童學(xué)習(xí)才能低下等。第五十四頁，共61頁。都可喜Duxil本品是一種糖衣片，每片含烯丙哌三嗪〔almitrine,I〕雙甲磺酸鹽30mg及阿嗎堿(raubasine,ajmalicine,II)10mg。

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