臨床試驗(yàn)恒瑞培訓(xùn)

臨床試驗(yàn)恒瑞培訓(xùn)I期臨床試驗(yàn)：初步的臨床藥理學(xué)及人體平安性評價(jià)試驗(yàn)。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。II期臨床試驗(yàn)：治療作用初步評價(jià)階段。其目的是初步評價(jià)藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和平安性，也包括為III期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案確實(shí)定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計(jì)可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對照臨床試驗(yàn)。2021/11/142III期臨床試驗(yàn)：治療作用確證階段。其目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和平安性，評價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥物注冊申請的審查提供充分的依據(jù)。試驗(yàn)一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對照試驗(yàn)。IV期臨床試驗(yàn)：新藥上市后應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反響，評價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系以及改進(jìn)給藥劑量等。2021/11/143名詞釋義臨床試驗(yàn)〔Clinicaltrial)：指任何在人體〔病人或安康志愿者〕進(jìn)展藥品的系統(tǒng)性研究，以證實(shí)或提醒試驗(yàn)用藥品的作用、不良反響及/或試驗(yàn)用藥品的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗(yàn)用藥品的療效與平安性。試驗(yàn)方案〔Protocol〕：表達(dá)試驗(yàn)的背景、理論根底和目的，以及試驗(yàn)設(shè)計(jì)、方法和組織，包括統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮、試驗(yàn)執(zhí)行和完成的條件。方案必須由參加試驗(yàn)的主要研究者、研究機(jī)構(gòu)和申辦者簽章并注明日期。2021/11/144知情同意書〔InformedConsentForm〕：是每位受試者表示自愿參加某一試驗(yàn)的文件證明。指向受試者告知一項(xiàng)試驗(yàn)的各個(gè)方面情況后，受試者自愿確認(rèn)其同意參加該項(xiàng)臨床試驗(yàn)的過程，須以簽名和注明日期的知情同意書作為文件證明。研究者須向受試者說明試驗(yàn)性質(zhì)、試驗(yàn)?zāi)康?、可能的受益和危險(xiǎn)、可供選用的其他治療方法以及符合?赫爾辛基宣言?規(guī)定的受試者的權(quán)利和義務(wù)等，使受試者充分了解后表達(dá)其同意。

(語言要通俗，對于不良反響要充分說明)2021/11/145倫理委員會〔EthicsCommittee,EC〕：由醫(yī)學(xué)專業(yè)人員、法律專家及非醫(yī)務(wù)人員組成的獨(dú)立組織、其職責(zé)為核查臨床試驗(yàn)方案及附件是否符合道德，并為之提供公眾保證，確保受試者的平安、安康和權(quán)益受到保護(hù)。該委員會的組成和一切活動(dòng)不應(yīng)受臨床試驗(yàn)組織和實(shí)施者的干擾或影響。該委員會的組成和一切活動(dòng)不應(yīng)受臨床試驗(yàn)組織和實(shí)施者的干擾或影響。臨床試驗(yàn)開場前，試驗(yàn)方案需經(jīng)倫理委員會審議同意并簽署批準(zhǔn)意見前方能實(shí)施；在試驗(yàn)進(jìn)展期間，試驗(yàn)方案的任何修改均應(yīng)經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)前方能執(zhí)行；試驗(yàn)中發(fā)生任何嚴(yán)重不良事件，均應(yīng)向倫理委員會報(bào)告。2021/11/146藥品不良反響〔AdverseDrugReactions，ADRs〕：在按規(guī)定劑量正常應(yīng)用藥品的過程中產(chǎn)生的有害而非所期望的、與藥品應(yīng)用有因果關(guān)系的反響。在一種新藥或藥品新用途的臨床試驗(yàn)中，其治療劑量尚未確定時(shí)，所有有害的而非所期望的、與藥品應(yīng)用有因果關(guān)系的反響，也應(yīng)視為藥品不良反響。不良事件〔AdverseEvent，AE〕：病人或臨床試驗(yàn)受試者承受一種藥品后出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事件，但并不一定與治療有因果關(guān)系。嚴(yán)重不良事件〔SeriousAdverseEvent，SAE〕：臨床試驗(yàn)過程中發(fā)生的需住院治療、延長住院時(shí)間、傷殘、影響工作能力、危及生命或死亡、導(dǎo)致先天畸形等事件。2021/11/147藥品〔PharmaceuticalProduct〕：指用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人體生理機(jī)能并規(guī)定有適應(yīng)證、用法和用量的物質(zhì)。試驗(yàn)用藥品〔InvestigationalProduct〕：臨床試驗(yàn)中用作試驗(yàn)或參比的任何藥品或撫慰劑。2021/11/148監(jiān)查員〔Monitor〕：由申辦者任命并對申辦者負(fù)責(zé)的具備相關(guān)知識的人員，其任務(wù)是監(jiān)查和報(bào)告試驗(yàn)的進(jìn)展情況和核實(shí)數(shù)據(jù)?；椤睞udit〕：指由不直接涉及試驗(yàn)的人員所進(jìn)展的一種系統(tǒng)性檢查，以判定試驗(yàn)的實(shí)施、數(shù)據(jù)的記錄和分析舒服與試驗(yàn)方案、GCP及法規(guī)要求相符。視察〔Inspection〕：藥品監(jiān)視管理部門對有關(guān)一項(xiàng)臨床試驗(yàn)的文件、設(shè)施、記錄和其他方面進(jìn)展官方審閱，視察可以在試驗(yàn)單位、申辦者所在地或合同研究組織所在地進(jìn)展。2021/11/149Ⅰ期藥物臨床試驗(yàn)

PhaseⅠClinicalTrial2021/11/1410I期臨床試驗(yàn)知情同意書的根本內(nèi)容受試者姓名年齡篩選號藥物介紹：藥物類型，特點(diǎn)等；試驗(yàn)?zāi)康模耗褪苄?，藥代?dòng)力學(xué)；試驗(yàn)方法：隨機(jī)；給藥方法；試驗(yàn)時(shí)間安排；檢查工程；可能出現(xiàn)的不良反響以及處理措施；受試者的權(quán)益。2021/11/1411例：XX藥物I期臨床試驗(yàn)知情同意書受試者姓名年齡篩選號試驗(yàn)內(nèi)容介紹我〔姓名〕自愿參加XX藥物I期臨床試驗(yàn)1．我已獲知本項(xiàng)試驗(yàn)的目的、意義和具體試驗(yàn)方法2．我已獲知試驗(yàn)藥物XX是XX類藥物，具有XX作用，臨床前研究〔與國外初步臨床試驗(yàn)〕已證明本品平安有效。3．我已獲知本類藥物可能發(fā)生以下不良反響過敏反響：如皮疹、發(fā)熱、偶可發(fā)生過敏休克。消化道反響：如惡心、嘔吐、腹瀉、食欲減退等。中樞神經(jīng)系統(tǒng)反響：如頭痛、失眠、興奮等。肝、腎功能或血液學(xué)檢驗(yàn)異常：如轉(zhuǎn)氨酶升高、血肌酐升高、白細(xì)胞、血小板減少、嗜酸細(xì)胞增高等。2021/11/1412I期臨床試驗(yàn)知情同意書的根本內(nèi)容4．我已獲知對以上反響均有相應(yīng)措施，I期試驗(yàn)病房內(nèi)備有心電圖機(jī)、呼吸機(jī)、吸引器、除顫儀、急救車、急救藥品與急救設(shè)備。5．我已獲知我將按隨機(jī)編號，隨機(jī)編入承受一個(gè)單次劑量的耐受性試驗(yàn)(或按隨機(jī)編號編入一組先后承受三個(gè)劑量的拉丁方設(shè)計(jì)的藥代動(dòng)力學(xué)穿插試驗(yàn))。6．我已獲知在試驗(yàn)過程中有權(quán)隨時(shí)終止試驗(yàn)，雖已簽署知情同意書也可隨時(shí)退出試驗(yàn)。7．我同意作為受試者參加XX藥物I期臨床試驗(yàn)〔耐受性試驗(yàn)或藥代動(dòng)力學(xué)研究〕，并愿與試驗(yàn)者合作，按試驗(yàn)要求認(rèn)真完成試驗(yàn)任務(wù)，不無故退出試驗(yàn)。志愿受試者簽名------年月日見證人簽名------年月日醫(yī)師簽名------年月日2021/11/1413I期臨床試驗(yàn)的內(nèi)容1.藥物耐受性試驗(yàn)ToleranceStudy2.藥代動(dòng)力學(xué)研究PharmacokineticsStudy2021/11/1414藥物Ⅱ期臨床試驗(yàn)

PhaseIIClinicalTrial隨機(jī)雙盲對照臨床試驗(yàn)

Double-blindRandomizedControlledClinicalTrial2021/11/1415推薦II期臨床試驗(yàn)方案參考不良反響種類：確定臨床重點(diǎn)觀察指標(biāo)參考耐受性試驗(yàn)結(jié)果：確定給藥劑量參考藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果：確定給藥劑量和給藥間隔時(shí)間參考不良反響和尿排泄率：確定病人的入組條件2021/11/1416如何進(jìn)展II期臨床試驗(yàn)1．新藥臨床試驗(yàn)必須有我國藥政管理當(dāng)局〔國家食品藥品監(jiān)視管理局〕的批件。2．應(yīng)充分了解和掌握國家有關(guān)新藥審批的法規(guī)，GCP指導(dǎo)原那么，對新藥臨床試驗(yàn)的要求，和國際臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)，國際協(xié)調(diào)會議制定的臨床試驗(yàn)管理標(biāo)準(zhǔn)〔ICH－GCP〕。3．倫理道德方面的考慮。4．學(xué)習(xí)臨床藥理學(xué)與生物統(tǒng)計(jì)學(xué)，掌握臨床試驗(yàn)科學(xué)設(shè)計(jì)的原那么與方法。5．制定II期臨床試驗(yàn)方案〔protocol〕與臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程〔SOP〕。6．建立確定臨床試驗(yàn)質(zhì)量的質(zhì)控組織系統(tǒng)。2021/11/1417新藥臨床藥理評價(jià)與臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)II期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)需遵循的根本原那么和指導(dǎo)原那么：1?赫爾辛基宣言?2中華人民共和國?藥品注冊管理方法?3中國GCP指導(dǎo)原那么:4WHOGCP指導(dǎo)原那么5ICH－GCP指導(dǎo)原那么應(yīng)了解并努力執(zhí)行新藥臨床試驗(yàn)國際標(biāo)準(zhǔn)。如承擔(dān)國外一類新藥的臨床試驗(yàn)，應(yīng)同時(shí)執(zhí)行我國GCP與ICH－GCP。6新藥〔西藥〕臨床研究指導(dǎo)原那么2021/11/1418II期臨床試驗(yàn)前應(yīng)考慮的倫理原那么1．應(yīng)遵照執(zhí)行以下幾條：赫爾辛基宣言倫理原那么、GCP指導(dǎo)原那么、SFDA注冊要求。2．在制訂試驗(yàn)方案前應(yīng)充分評估這項(xiàng)試驗(yàn)的利益與風(fēng)險(xiǎn)。3．確保試驗(yàn)設(shè)計(jì)中充分考慮到受試者的權(quán)利、利益、平安與隱私。4．臨床試驗(yàn)方案、病例報(bào)告表、受試者知情同意書應(yīng)在試驗(yàn)開場前報(bào)送倫理委員會審議批準(zhǔn)，并獲得批準(zhǔn)件。5．治療開場前應(yīng)從每名受試患者中獲得自愿簽署的知情同意書。6．參加試驗(yàn)的醫(yī)生時(shí)刻負(fù)有醫(yī)療責(zé)任。7.每個(gè)參加試驗(yàn)的研究人員應(yīng)具有合格的資格并經(jīng)過很好的訓(xùn)練。8.應(yīng)在試驗(yàn)前作好臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制的準(zhǔn)備。2021/11/1419臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)(designofclinicaltrial)1．對照試驗(yàn)(controlledclinicaltrial)2．隨機(jī)化(randomization)3．盲法試驗(yàn)(blindtrialtechnique)4．撫慰劑(placebo)5．病例選擇標(biāo)準(zhǔn)(inclusioncriteria)6．病例淘汰標(biāo)準(zhǔn)(exclusioncriteria)7．劑量與給藥方法(dosageandadministration)8．藥效評價(jià)(assessmentofresponses)9．不良反響評價(jià)(evaluationofadversedrugreactions)2021/11/1420臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)(續(xù))10．病人簽署知情同意書(informedconsent)11．病人依從性(patientcompliance)12．病例數(shù)估計(jì)(assessmentoftrialsize)13．病例記錄表(casereportingforms,CRF)14．?dāng)?shù)據(jù)處理(datamanagement)15．統(tǒng)計(jì)分析(statisticalanalysis)16．終止試驗(yàn)(terminationoftrial)17．試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告(finalreport)2021/11/1421我國GCP規(guī)定臨床試驗(yàn)方案內(nèi)容(1)我國GCP規(guī)定，臨床試驗(yàn)前應(yīng)制定試驗(yàn)方案。該方案由研究者與申辦者共同商定并簽字，報(bào)倫理委員會審批后實(shí)施。臨床試驗(yàn)方案應(yīng)包括以下內(nèi)容：(1)臨床試驗(yàn)的題目和立題理由。(2)試驗(yàn)的目的、目標(biāo)；試驗(yàn)的背景，包括試驗(yàn)用藥品的名稱、非臨床研究中有臨床意義的發(fā)現(xiàn)和與試驗(yàn)有關(guān)的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，對人體的可能危險(xiǎn)與受益。(3)進(jìn)展臨床試驗(yàn)的場所，申辦者的姓名、地址；試驗(yàn)研究者的姓名、資格和地址。(4)試驗(yàn)設(shè)計(jì)包括對照或開放、平行或穿插、雙盲或單盲、隨機(jī)化方法和步驟、單中心或多中心等2021/11/1422我國GCP規(guī)定臨床試驗(yàn)方案內(nèi)容(2)(5)受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)；選擇受試者的步驟；受試者分配的方法和時(shí)間；受試者退出的標(biāo)準(zhǔn)。(6)根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)原理計(jì)算出要到達(dá)試驗(yàn)預(yù)期目的所需病例數(shù)。(7)根據(jù)藥效學(xué)與藥代動(dòng)力學(xué)研究的結(jié)果及量效關(guān)系制訂試驗(yàn)藥和對照藥的給藥途徑、劑量、給藥次數(shù)、療程和有關(guān)合并用藥的規(guī)定。(8)擬進(jìn)展的臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查工程、測定次數(shù)和藥代動(dòng)力學(xué)分析等。(9)試驗(yàn)用藥，包括撫慰劑、對照藥的登記、使用記錄、遞送、分發(fā)方式、儲藏條件的制度。2021/11/1423我國GCP規(guī)定臨床試驗(yàn)方案內(nèi)容(3)(10)臨床觀察、實(shí)驗(yàn)檢查的工程和測定次數(shù)、隨訪步驟，保證受試者依從性的措施。(11)中止和停頓臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)，完畢臨床試驗(yàn)的規(guī)定。(12)療效評定標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)定療效評定參數(shù)的方法、觀察時(shí)間、記錄與分析。(13)受試者的編碼、治療報(bào)告表、隨機(jī)數(shù)字表及病例報(bào)告表的保存手續(xù)。(14)不良反響的評定記錄和嚴(yán)重不良事件的報(bào)告方法，處理并發(fā)癥的措施以及事后隨訪的方式和時(shí)間。(15)試驗(yàn)密碼的建立、保存、緊急情況下何人破盲和破盲方法的規(guī)定。2021/11/1424我國GCP臨床試驗(yàn)方案內(nèi)容(4)(16)評價(jià)試驗(yàn)結(jié)果采用的方法〔如統(tǒng)計(jì)學(xué)方法〕和從總結(jié)報(bào)告中剔除病例的依據(jù)。(17)數(shù)據(jù)處理與記錄保存的規(guī)定。(18)臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制與質(zhì)量保證。(19)臨床試驗(yàn)預(yù)期的進(jìn)度和完成日期。(20)試驗(yàn)完畢后的醫(yī)療措施。(21)如該試驗(yàn)方案同時(shí)作為合同使用時(shí)，應(yīng)寫明各方承擔(dān)的職責(zé)和論文發(fā)表等規(guī)定。(22)參考文獻(xiàn)2021/11/1425各期臨床試驗(yàn)受試人數(shù)的估計(jì)(1)1．按SFDA發(fā)布的?藥品注冊管理方法?中規(guī)定的例數(shù)進(jìn)展。II期臨床試驗(yàn)：按規(guī)定需進(jìn)展盲法隨機(jī)對照試驗(yàn)100對，即試驗(yàn)藥與對照藥個(gè)100例共200例。III期臨床試驗(yàn)：至少300例。試驗(yàn)組與對照組各100例〔100對〕，另200例試驗(yàn)藥進(jìn)展開放試驗(yàn)。IV期臨床試驗(yàn)：開放試驗(yàn)，>2000例。2021/11/1426各期臨床試驗(yàn)受試人數(shù)的估計(jì)(2)2.根據(jù)試驗(yàn)需要，按統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，估計(jì)試驗(yàn)例數(shù)：

P1×(100-P1)+P2×(100-P2)

(P2-P1)2n=×f(，)n=估算的應(yīng)試驗(yàn)病例數(shù)P1=標(biāo)準(zhǔn)藥〔對照藥〕估計(jì)有效率P2=試驗(yàn)藥預(yù)期優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)藥時(shí)的有效率=一類誤差〔常定為0.05〕=二類誤差〔常定為0.10,1-=0.90〕2021/11/1427各期臨床試驗(yàn)受試人數(shù)估算舉例(3)P1×(100-P1)+P2×(100-P2)(P2-P1)2×f(，)病例數(shù)n=假設(shè)：P1＝90％，P2＝95％，＝0.05，90×10＋95×5

(95-90)2×10.5＝578那么n=2021/11/1428藥物對照(1)新藥臨床試驗(yàn)為什么必須設(shè)對照組？當(dāng)A，B兩藥治療結(jié)果出現(xiàn)差異時(shí)首先要確定這種差異〔A優(yōu)于B〕是由于藥物因素〔A藥確實(shí)作用比B強(qiáng)〕，還是由于非藥物因素〔偶然因素造成，是假陽性〕。對照試驗(yàn)的目的即比較A、B治療結(jié)果的差異有無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性意義。2021/11/1429藥物對照(2)－統(tǒng)計(jì)學(xué)分析用統(tǒng)計(jì)學(xué)的無效假設(shè)〔Nullhypothesis〕來分析先假定A與B并無差異——所表現(xiàn)出的差異是偶然因素即機(jī)遇〔Probability，概率〕所造成，稱為假陽性。當(dāng)概率P值<5％，甚至<1％，說明A，B之間的差異有95％以上甚至99％以上是藥物本身作用所引起，從而排斥了無效假設(shè)。說明A優(yōu)于B療效不是概率引起，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義。2021/11/1430藥物對照(3)－統(tǒng)計(jì)學(xué)分析假陽性誤差——Ⅰ類誤差，用值表示當(dāng)=0.05，說明A優(yōu)于B的結(jié)論是在95%的顯著性水平上排斥無效假設(shè)，即由藥物因素引起的可能性為95%。假陰性誤差——Ⅱ類誤差，用值表示，1-為把握度。統(tǒng)計(jì)學(xué)上不超過20％。假設(shè)=0.1，1-=0.9，說明試驗(yàn)中區(qū)別兩藥差異的能力，即獲得A優(yōu)于B這一結(jié)果的把握度為90%，假設(shè)=0.2，1-=0.8，說明A優(yōu)于B的把握度為80%。由此可見，只有設(shè)立對照組才能利用二類誤差的概念，評價(jià)兩藥之間療效出現(xiàn)的差異是否為假陽性誤差，是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義，以及判定這種顯著意義的把握度有多大。2021/11/1431藥物對照(4)－統(tǒng)計(jì)學(xué)分析Ⅰ類誤差：假陽性誤差，用值表示，值常定為0.05；0.01。愈小，假陽性愈小，所需病例數(shù)愈多。Ⅱ類誤差：假陰性誤差，用表示。值常定為0.1；0.2。愈小，1－愈大，把握度愈大，所需病例數(shù)愈多。2021/11/1432藥物對照(5)－對照試驗(yàn)類型平行對照試驗(yàn)(隨機(jī)雙盲或隨機(jī)開放對照設(shè)計(jì))

交叉對照試驗(yàn)(自身交叉或拉丁方設(shè)計(jì))

二組比較二藥比較(設(shè)二個(gè)治療組)治療組A治療組I(先A藥后B藥)對照組B治療組II(先B藥后A藥)三組比較

三藥比較(設(shè)三個(gè)治療組)治療組A治療組I(ABC)治療組B治療組II(CAB)對照組C治療組III(BCA)四組比較

四藥比較(設(shè)四個(gè)治療組)治療組A治療組I(ABCD)治療組B治療組II(DABC)治療組A+B治療組III(CDAB)對照組C治療組IV(BCDA)2021/11/1433藥物對照(6)－對照藥的選擇陽性對照藥已進(jìn)口或國內(nèi)已批準(zhǔn)生產(chǎn)的療效肯定的藥物。選同一家族中公認(rèn)較好的品種選擇特定的適應(yīng)證和對這種適應(yīng)證公認(rèn)有效的藥物。如果陽性對照藥的療效很好，如一種新的降壓藥與絡(luò)活喜比較療效，可能要比不過〔但價(jià)格和不良反響方面有優(yōu)點(diǎn)〕，可以用等效性或非劣效性試驗(yàn)。陰性對照藥〔撫慰劑〕某些疾病無有效藥物治療，或疾病本身即自限性疾病。常用于輕癥或功能性疾病患者2021/11/1434藥物對照(7)－撫慰劑(placebo)1.撫慰劑效應(yīng)(placeboeffect)(1)撫慰劑的藥理效應(yīng)劑量效應(yīng)相關(guān)性鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、催眠、止咳等平均有效率35%(2)撫慰劑的不良反響劑量效應(yīng)相關(guān)性2.撫慰劑在藥物評價(jià)中的作用(1)排除非藥物因素的作用，降低假陽性(2)監(jiān)測臨床試驗(yàn)中，測試方法的靈敏度、可靠性(3)排除精神作用在治療中的作用(4)排除疾病本身的自發(fā)變化2021/11/14352021/11/1436撫慰劑降壓藥A舒張壓mmHg時(shí)間2021/11/1437安妥明Clofibrate不良反響(惡心)對照研究2021/11/1438藥物對照(8)－撫慰劑應(yīng)用1.要求在各方面和試驗(yàn)藥一樣。2.要符合倫理的要求。3.如果已有有效的藥物，宜做陽性對照。4.應(yīng)在有經(jīng)歷臨床藥理醫(yī)生與/或有經(jīng)歷臨床醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)展。5.試驗(yàn)前應(yīng)制訂病例選擇標(biāo)準(zhǔn)與淘汰標(biāo)準(zhǔn)。急、重病人不設(shè)撫慰劑對照。應(yīng)確保危重病人不被選入試驗(yàn)對象，并規(guī)定終止試驗(yàn)的指針。6.在設(shè)立撫慰劑對照的臨床試驗(yàn)中，應(yīng)對受試者進(jìn)展醫(yī)療監(jiān)護(hù)。7.參加試驗(yàn)的醫(yī)生、護(hù)士應(yīng)經(jīng)過臨床藥理培訓(xùn)，掌握必要的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)知識。2021/11/1439藥物對照(9)－撫慰劑應(yīng)用選用一種不含有效成分，各方面與試驗(yàn)藥一致的試驗(yàn)藥物。外型、顏色、味道等。膠囊，內(nèi)容為淀粉或乳糖。為了做到外觀一致而用膠囊技術(shù)。但劑型的改變可能改變藥物代謝動(dòng)力學(xué)或藥效學(xué)的特性。因此，需要建立劑型的生物等效性。2021/11/1440藥物對照(10)－無處理對照對照組不用藥物那么更能確定受試藥的療效，但這時(shí)病人和醫(yī)生都很清楚那一組病人在用藥，因而，偏性可能很大。也無法進(jìn)展雙盲試驗(yàn)。2021/11/1441盲法試驗(yàn)〔BlindTrialTechnique〕單盲法試驗(yàn)

SingleBlindTrialTechnique雙盲法試驗(yàn)

DoubleBlindTrialTechnique雙盲、雙模擬法試驗(yàn)

Double-blind，Double-dummyTrialTechnique2021/11/1442盲法試驗(yàn)(1)－設(shè)盲設(shè)盲〔Blinding／Masking〕：臨床試驗(yàn)中使一方或多方不知道受試者治療分配的程序。單盲指受試者不知。雙盲指受試者、研究者均不知治療分配。2021/11/1443盲法試驗(yàn)(2)－開放開放〔openlabel)本應(yīng)當(dāng)是指不設(shè)盲。國內(nèi)常用于指不設(shè)對照。要注意。不設(shè)對照常用于第Ⅳ期臨床試驗(yàn)。2021/11/1444盲法試驗(yàn)(3)－設(shè)盲的理由偏性的防止：醫(yī)生的偏性病人的偏性評定者的偏性2021/11/1445盲法試驗(yàn)(3)－設(shè)盲的理由醫(yī)生方面：知道病人用的是新藥或舊藥可能會影響到：評定的偏性〔對新療法的傾向〕；檢查病人的頻度；輔助治療的應(yīng)用；護(hù)士的關(guān)心程度；暗示的程度對病人病情的影響。2021/11/1446盲法試驗(yàn)(3)－設(shè)盲的理由病人方面：心理作用。知道自己用的是新藥或舊藥可能會影響到：對治療的態(tài)度；對研究的配合；對問題的答復(fù)；影響病情。2021/11/1447盲法試驗(yàn)(4)－藥物編盲由不參與臨床試驗(yàn)的人員根據(jù)已產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)對試驗(yàn)用藥物進(jìn)展分配編碼的過程稱為藥物編盲。2021/11/1448盲法試驗(yàn)(4)－藥物的編碼及分配隨機(jī)安排表隨機(jī)化的結(jié)果列出一張隨機(jī)安排表。隨機(jī)安排表中按病人入組順序?qū)懗霾∪怂诮M別。如：病人順序組別1A2B3B4B5A6A多中心研究在每一個(gè)中心建立一張隨機(jī)安排表。其他層的考慮?？紤]區(qū)組隨機(jī)化。2021/11/1449盲法試驗(yàn)(4)－藥物的編碼及分配按照隨機(jī)安排表對藥物進(jìn)展編碼。如：病人順序組別藥物編號1A12B23B34B45A56A62021/11/1450盲法試驗(yàn)(4)－藥物的編碼及分配列出兩張隨機(jī)安排表：A藥分配表：B藥分配表：藥盒編號藥盒編號125364A藥和B藥分開兩處編號。編好后按編號排好。第一位病人給1號藥；第二為病人給2號藥……2021/11/1451盲法試驗(yàn)(4)－隨機(jī)化(Randomization)對照試驗(yàn)中各組病例的分配必須實(shí)行隨機(jī)化

隨機(jī)化是指將病例分配進(jìn)入試驗(yàn)藥組或?qū)φ账幗M不以人們的意志為轉(zhuǎn)移，完全按照隨機(jī)編排的序號入組。隨機(jī)化目的：1.試驗(yàn)對象均勻分配到各試驗(yàn)組2.排除分配誤差2021/11/1452盲法試驗(yàn)(4)－常用的隨機(jī)化方法擲幣法隨機(jī)數(shù)字表區(qū)組隨機(jī)化采用區(qū)組隨機(jī)表2021/11/1453隨機(jī)數(shù)字表設(shè)0－4為A組，5－9為B組05278437416838515696ABABBAABAABBABBABBBBA:B為8:12不均勻分配區(qū)組隨機(jī)表設(shè)0－9為A組，10－19為B組111915590613721611218417108314BBBAAAABAABABBABBAABA:B為10:10均勻分配141201198717111821559416106133BBAABAABBBABAAABBABAA:B為10:10均勻分配2021/11/1454盲法試驗(yàn)(5)－雙盲試驗(yàn)研究者、病人都不知道病人所用的藥物是試驗(yàn)藥還是對照藥。一般不知道的還有評定者、監(jiān)查員、數(shù)據(jù)管理員和統(tǒng)計(jì)分析者等。其優(yōu)點(diǎn)是對療效和不良反響的評定更為客觀。使試驗(yàn)更為科學(xué)。2021/11/1455盲法試驗(yàn)(6)－雙盲試驗(yàn)的困難由于倫理問題不能進(jìn)展雙盲：鏈霉素治療肺結(jié)核。不能給對照組進(jìn)展許屢次注射。不可行：手術(shù)與保守療法的比較。手術(shù)組可以用撫慰劑，對照組不能開一刀。腫瘤化療需要經(jīng)常調(diào)節(jié)劑量。藥物反響對雙盲有時(shí)有影響：塞尼可最常見的不良反響是胃腸道反響，多為油性斑點(diǎn)及油性大便，這也是塞尼可在胃腸道抑制脂肪的吸收，發(fā)揮其藥物作用的表現(xiàn)。2021/11/1456盲法試驗(yàn)(6)－雙盲試驗(yàn)的困難藥物外型無法一致的雙盲試驗(yàn)雙模擬技術(shù)：即為試驗(yàn)藥與對照藥各準(zhǔn)備一種撫慰劑，以到達(dá)試驗(yàn)組與對照組在用藥的外觀與給藥方法上的一致。這一技術(shù)有時(shí)也會使用藥方案較難實(shí)施，以至影響受試者的依從性。息斯敏組克敏能組A藥：息斯敏A藥：克敏能B藥：克敏能樣B藥：息斯敏樣安慰劑安慰劑2021/11/1457雙盲法和雙盲雙模擬法示意圖雙盲法雙盲雙模擬法A藥B藥A藥B藥試驗(yàn)藥1A藥撫慰劑對照藥2B藥撫慰劑服A藥組：(A試驗(yàn)藥，B撫慰劑1＋4)服B藥組：(B試驗(yàn)藥，A撫慰劑2＋3)342021/11/1458不同用藥方法的兩種藥物兩種治療濕疹的藥物。新藥每天用一次；舊藥每天用兩次。早晚新藥用法新藥撫慰劑舊藥用法舊藥舊藥如果是注射藥那么有道德問題。2021/11/1459盲法試驗(yàn)(7)－盲法試驗(yàn)準(zhǔn)備工作1.制備用于雙盲試驗(yàn)的試驗(yàn)藥與對照藥，標(biāo)以A藥、B藥或不標(biāo)明A藥、B藥，只標(biāo)明入試病例序號。盲底分別2個(gè)信封，由試驗(yàn)負(fù)責(zé)醫(yī)師與試驗(yàn)申辦單位分別保存，試驗(yàn)完畢后全部病例報(bào)告表〔CRF〕驗(yàn)收后啟盲〔或總結(jié)后啟盲〕。必要時(shí)由試驗(yàn)負(fù)責(zé)醫(yī)師啟盲，需通知和試驗(yàn)申辦單位。3.藥盒上編號〔病人序號〕4.試驗(yàn)人員通過培訓(xùn)，掌握隨機(jī)雙盲試驗(yàn)方法與本卷須知5.有確保受試者平安的措施。2021/11/1460盲法試驗(yàn)(8)－盲底的保存隨機(jī)數(shù)、產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)的參數(shù)及試驗(yàn)用藥物編碼統(tǒng)稱為雙盲臨床試驗(yàn)的盲底,用于編盲的隨機(jī)數(shù)產(chǎn)生時(shí)間應(yīng)盡量接近于藥物分配包裝的時(shí)間，編盲過程應(yīng)有相應(yīng)的監(jiān)視措施和詳細(xì)的編盲記錄，完成編盲后的盲底應(yīng)一式二份密封，分別交臨床研究負(fù)責(zé)單位和藥物注冊申請人保存。2021/11/1461盲法試驗(yàn)(9)－緊急破盲為了在緊急情況下醫(yī)生能知道病人所用藥物以便進(jìn)展搶救。應(yīng)當(dāng)準(zhǔn)備好外面有病人編號，內(nèi)部有所用藥物的應(yīng)急信封。以便醫(yī)生在緊急情況是拆開。這稱為緊急破盲應(yīng)急信件為了提供醫(yī)生在緊急情況時(shí)能及時(shí)知道病人服用的是何種藥物，可制備“應(yīng)急信件〞。應(yīng)急信件內(nèi)包括病人的編號及所用藥物名稱。應(yīng)急信件隨所分配的藥物一起送交研究者。應(yīng)急信件為密封信件。翻開應(yīng)急信件時(shí)要在信封上寫上翻開應(yīng)急信件的日期、簽名和理由并立即通知主要研究者及申辦者。2021/11/1462盲法試驗(yàn)(10)－盲態(tài)審核按照統(tǒng)計(jì)方案的要求進(jìn)展盲態(tài)審核，盲態(tài)審核中考慮是否需剔除某些受試者或某些數(shù)據(jù)；是否需定義離群值；是否需在統(tǒng)計(jì)模型中參加某些影響因素作為協(xié)變量。以上任何決定都需用文件形式記錄下來。盲態(tài)審核下所作的決定不應(yīng)該在揭盲后被修改。2021/11/1463盲法試驗(yàn)(11)－揭盲數(shù)據(jù)鎖定與第一次揭盲在盲態(tài)審核并認(rèn)為所建立的數(shù)據(jù)庫正確無誤后，由主要研究者、藥物注冊申請人、生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員和保存盲底的有關(guān)人員對數(shù)據(jù)庫進(jìn)展鎖定。鎖定后的數(shù)據(jù)文件不允許再作變動(dòng)并將數(shù)據(jù)庫保存?zhèn)洳椤Ｈ缓筮M(jìn)展第一次揭盲，將數(shù)據(jù)庫交生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員進(jìn)展統(tǒng)計(jì)分析。第二次揭盲當(dāng)統(tǒng)計(jì)分析完畢后進(jìn)展第二次揭盲，此次揭盲標(biāo)明即A、B兩組中哪一組為試驗(yàn)組。2021/11/1464病人的依從性(Patientcompliance)病人能否按時(shí)服藥方案中設(shè)計(jì)門診病例最好不超過1/32021/11/1465療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)我國新藥有效性評價(jià)采用4級評定標(biāo)準(zhǔn)：痊愈〔Cure〕：病癥、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查〔化驗(yàn)等〕與專業(yè)特異指標(biāo)均轉(zhuǎn)為正常。顯效〔MarkedlyImprovement〕：以上4個(gè)方面之一未恢復(fù)正常。進(jìn)步〔Improvement〕：有2個(gè)方面未恢復(fù)正常。無效〔Failure〕：治療3天后無變化或惡化。

以痊愈＋顯效的病例數(shù)統(tǒng)計(jì)有效率。2021/11/1466不良反響與藥物之間關(guān)系的判定標(biāo)準(zhǔn)七項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)五項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)*肯定有關(guān)肯定有關(guān)很可能有關(guān)很可能有關(guān)可能有關(guān)可能有關(guān)不大可能有關(guān)可能無關(guān)可能無關(guān)肯定無關(guān)肯定無關(guān)無法評價(jià)*目前臨床常用

其中肯定有關(guān)+很可能有關(guān)+可能有關(guān)統(tǒng)計(jì)不良反響發(fā)生率2021/11/1467不良反響判定標(biāo)準(zhǔn)〔Karch與Lasagna提出〕肯定有關(guān)(1)該反響的出現(xiàn)符合用藥后合理的時(shí)間順序，或出現(xiàn)反響時(shí)，體液或組織中已有相應(yīng)的藥物濃度；(2)該反響符合所疑藥物的反響類型；(3)該反響在停藥后改善，重復(fù)給藥又再現(xiàn)。很可能有關(guān)(1)該反響的出現(xiàn)符合用藥后合理的時(shí)間順序；(2)該反響符合所疑藥物的反響類型；(3)停藥后該反響得到改善；(4)病人的臨床狀態(tài)不能合理解釋該反響。可能有關(guān)(1)該反響的出現(xiàn)符合用藥后合理的時(shí)間順序；(2)該反響符合所疑藥物的反響類型；(3)病人的臨床狀態(tài)或其它治療方式也有可能產(chǎn)生該反響。可能無關(guān)不符合上述標(biāo)準(zhǔn)的任何反響。2021/11/1468不良反響與試驗(yàn)藥物的關(guān)系肯定有關(guān)很可能有關(guān)可能有關(guān)可能無關(guān)無關(guān)與試驗(yàn)藥物有合理的時(shí)間順序＋

＋

＋

＋

－

已知的藥物反應(yīng)類型

＋

＋

＋

－

－

停藥后反應(yīng)減輕或消失

＋

＋

±

±

－

再次給藥后反應(yīng)反復(fù)出現(xiàn)

＋

？

？

？

－

無法用受試者疾病來解釋

＋

＋

－

±

－

2021/11/1469藥物不良反響主觀病癥評價(jià)方法1.

主訴記分法：將主觀病癥按程度分為假設(shè)干等級，分值為0,1,2,3。根據(jù)病人答復(fù)按程度記分，也可在藥后不同時(shí)間問答記分。2.

主觀病癥評價(jià)圖(目測劃道類推記分法)：本法又稱100mm標(biāo)尺法，由病人在服藥后不同時(shí)間，根據(jù)自覺病癥輕重，分別在幾條100mm橫線上作記號，越靠橫線左端表示反響越輕，越靠橫線右端表示反響越重，測量橫線左端至記號處的mm數(shù)表示反響強(qiáng)度，以此數(shù)據(jù)作圖，可得出量效關(guān)系或時(shí)效關(guān)系圖，并可進(jìn)展不同藥物反響強(qiáng)度的定量比較。2021/11/14702021/11/1471嚴(yán)重不良事件〔SAE〕報(bào)告制度在臨床試驗(yàn)過程中如發(fā)生嚴(yán)重不良事件，研究者應(yīng)立即對受試者采取適當(dāng)?shù)闹委煷胧?，同時(shí)報(bào)告藥品監(jiān)視管理部門、申辦者和倫理委員會，并在報(bào)告上簽名并注明日期。2021/11/1472方案設(shè)計(jì)中出現(xiàn)的問題〔1〕目的不明確入選標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置不當(dāng)或不全病例排除或剔除標(biāo)準(zhǔn)不全診斷標(biāo)準(zhǔn)無依據(jù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)無統(tǒng)計(jì)人員參加各中心病例分配不均勻未考慮盲法對照藥選擇不當(dāng)2021/11/1473方案設(shè)計(jì)中出現(xiàn)的問題〔2〕非隨機(jī)給藥劑量與推薦劑量不符療效判斷標(biāo)準(zhǔn)無依據(jù)缺乏客觀療效觀察指標(biāo)不良反響觀察指標(biāo)不全研究流程不合理CRF設(shè)計(jì)不合理2021/11/1474臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)Standardoperatingprocedure(SOP)

是為有效地實(shí)施和完成某一臨床試驗(yàn)中每項(xiàng)工作所擬定的標(biāo)準(zhǔn)和詳細(xì)的操作規(guī)程。2021/11/1475臨床試驗(yàn)SOP－試驗(yàn)前(1)一、試驗(yàn)前需得到SDA同意進(jìn)展臨床試驗(yàn)的批文。二、要求申辦單位提供臨床試驗(yàn)樣品被地方藥品檢驗(yàn)所檢驗(yàn)合格的證書。三、復(fù)習(xí)文獻(xiàn)〔同時(shí)考慮本單位目前所承擔(dān)的任務(wù)、該試驗(yàn)要求完成日期來確定是否同意承受此項(xiàng)臨床試驗(yàn)〕。四、與申辦單位簽訂合同五、與申辦者討論并修訂臨床試驗(yàn)方案、病例報(bào)告表、知情同意書并簽署試驗(yàn)方案。六、將臨床試驗(yàn)方案報(bào)送倫理委員會審批，報(bào)送材料包括臨床試驗(yàn)方案，病例報(bào)告表、知情同意書及向倫理委員會申請審批的申請表，并等待批準(zhǔn)。2021/11/1476臨床試驗(yàn)SOP－試驗(yàn)前(2)七、確定參加本項(xiàng)