藥理學(xué) 第二講 藥動(dòng)學(xué)

根底學(xué)習(xí)

藥理學(xué)〔pharmacology〕1第一頁(yè)，共45頁(yè)。第一講回憶藥物、藥理學(xué)、藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)、新藥新藥研發(fā)過(guò)程藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)2第二頁(yè)，共45頁(yè)。第二講藥動(dòng)學(xué)3第三頁(yè)，共45頁(yè)。一、藥物的體內(nèi)過(guò)程藥物血液循環(huán)中藥物濃度靶組織上受體部位的藥物濃度吸收分布

消除生物轉(zhuǎn)化排泄藥理效應(yīng)第四頁(yè)，共45頁(yè)?！惨弧澄瘴眨核幬飶慕o藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過(guò)程意義：藥效產(chǎn)生的快慢、強(qiáng)弱與其吸收速度、程度相關(guān)5第五頁(yè)，共45頁(yè)。影響藥物吸收的因素1.藥物的理化性質(zhì)：分子量小、脂溶性高、解離度小2.給藥途徑霧化吸入＞舌下含服＞肌內(nèi)注射＞皮下注射＞口服＞直腸＞皮膚給藥3.藥物的劑型：4.吸收環(huán)境：6第六頁(yè)，共45頁(yè)。不同給藥途徑藥物吸收過(guò)程和特點(diǎn)口服給藥：舌下給藥：直腸給藥：吸入給藥：經(jīng)皮給藥：最常用給藥途徑，主要在腸道吸收，有“首關(guān)消除〞吸收迅速、直接進(jìn)入全身循環(huán)，可防止首關(guān)消除在一定程度上防止首關(guān)消除經(jīng)肺泡吸收(100-200m2)吸收才能差、可阻止水溶性藥物吸收第七頁(yè)，共45頁(yè)。注射給藥：◆皮下注射：吸收較慢◆肌內(nèi)注射：較皮下注射吸收快皮下、肌內(nèi)注射吸收速度與部分組織血流量及藥物制劑有關(guān)◆靜脈注射：直接進(jìn)入血液循環(huán)，無(wú)吸收過(guò)程，起效快8第八頁(yè)，共45頁(yè)。藥物經(jīng)肝靜脈入全身循環(huán)上腔靜脈藥物經(jīng)肝門(mén)靜脈入肝臟小腸吸收藥物注意：首關(guān)消除多的藥物，機(jī)體可利用的少，不宜口服。如利多卡因、硝酸甘油等，臨床給藥應(yīng)防止口服。藥物在吸收過(guò)程中受到胃腸道和肝臟細(xì)胞的酶滅活代謝導(dǎo)致進(jìn)入體循環(huán)的活性藥量減少，這種現(xiàn)象稱為首關(guān)消除。第九頁(yè)，共45頁(yè)。2、分布藥物吸收后，隨血液循環(huán)向全身各部輸送的過(guò)程影響藥物在體內(nèi)分布因素：

1.藥物的血漿蛋白結(jié)合率2.體液的pH值3.器官的血流量：再分布4.藥物與組織的親和力5.體內(nèi)屏障：血腦屏障、胎盤(pán)屏障等第十頁(yè)，共45頁(yè)。藥物與血漿蛋白結(jié)合的特點(diǎn)結(jié)合型藥物：不能跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)藥理活性暫時(shí)消失消除慢、作用維持時(shí)間長(zhǎng)可逆性飽和性競(jìng)爭(zhēng)性：競(jìng)爭(zhēng)性置換現(xiàn)象11第十一頁(yè)，共45頁(yè)。靶位血漿受體游離藥物

AB白蛋白藥物競(jìng)爭(zhēng)蛋白結(jié)合部位A單獨(dú)給甲藥B甲藥+乙藥游離藥物第十二頁(yè)，共45頁(yè)。cell〔體液、血液〕“同性相斥，異性相吸〞弱堿性藥物易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，弱酸性藥物易存在于細(xì)胞外液。臨床意義：堿化尿液或血液，促進(jìn)酸性中毒藥物的排泄酸化尿液或血液，促進(jìn)堿性中毒藥物的排泄中毒挽救13第十三頁(yè)，共45頁(yè)。3、生物轉(zhuǎn)化藥物在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)構(gòu)造和藥理活性的變化稱為生物轉(zhuǎn)化或代謝。肝臟是藥物生物轉(zhuǎn)化的主要器官。生物轉(zhuǎn)化分為兩步〔或兩相〕：第一步：氧化、復(fù)原或水解第二步：結(jié)合反響葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸等14第十四頁(yè)，共45頁(yè)。藥物經(jīng)過(guò)生物轉(zhuǎn)化后其藥理活性發(fā)生改變：

◆滅活：大多數(shù)藥物代謝產(chǎn)物的藥理活性減弱或無(wú)活性

◆活化：少數(shù)藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后而出現(xiàn)藥理活性

◆有的藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后產(chǎn)生毒性代謝物15第十五頁(yè)，共45頁(yè)。藥物代謝酶類(lèi)型專(zhuān)一性酶：膽堿酯酶、單胺氧化酶非專(zhuān)一性酶：肝藥酶

1.選擇性低

2.變異性較大

3.酶活性易受外界因素影響

◆肝藥酶誘導(dǎo)劑：增強(qiáng)

◆肝藥酶抑制劑：減弱被肝藥酶代謝的藥物與肝藥酶誘導(dǎo)劑或抑制劑合用時(shí)，應(yīng)適當(dāng)調(diào)整藥物劑量。第十六頁(yè)，共45頁(yè)。〔四〕排泄藥物以原型或代謝產(chǎn)物的形式通過(guò)排泄器官或分泌器官排出體外的過(guò)程。腎臟〔最主要〕、肺、膽道、唾液腺、乳腺……影響腎臟排泄的因素：1.腎功能2.尿液pH值17第十七頁(yè)，共45頁(yè)。第十八頁(yè)，共45頁(yè)。

膽汁排泄&肝腸循環(huán)第十九頁(yè)，共45頁(yè)。肝腸循環(huán)由肝細(xì)胞分泌到膽汁中的某些藥物與葡萄糖醛酸結(jié)合型的代謝產(chǎn)物，排泄入小腸后被酶水解又成為原型藥物并被腸粘膜上皮細(xì)胞重吸收由肝門(mén)靜脈進(jìn)入全身循環(huán)，這種現(xiàn)象為肝腸循環(huán)。意義：使藥物的作用時(shí)間延長(zhǎng)。如：隨膽汁排泄的抗菌藥物如多西環(huán)素等，因在膽汁中的濃度較高，可用于治療膽道感染。同時(shí)需警覺(jué)蓄積中毒。20第二十頁(yè)，共45頁(yè)。二、藥物消除動(dòng)力學(xué)消除：是指藥物經(jīng)分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄，血藥濃度不斷衰減的過(guò)程。兩種消除方式：一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除：恒比消除零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除：恒量消除第二十一頁(yè)，共45頁(yè)。1.恒比消除：一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除單位時(shí)間內(nèi)體內(nèi)藥物濃度按恒定比例消除消除速率與血藥濃度成正比大多數(shù)藥物在治療量時(shí)，按此消除100、50、25、12.5…….22第二十二頁(yè)，共45頁(yè)。2.恒量消除：零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除單位時(shí)間內(nèi)體內(nèi)藥物濃度按恒定的量消除消除速率與血藥濃度無(wú)關(guān)藥物劑量過(guò)大，超過(guò)恒比消除極限，機(jī)體以此方式消除1000、800、600、400、200、100……23第二十三頁(yè)，共45頁(yè)。三、體內(nèi)藥物的時(shí)量關(guān)系24第二十四頁(yè)，共45頁(yè)。時(shí)量關(guān)系：血藥濃度隨著時(shí)間的推移而發(fā)生變化的規(guī)律時(shí)效關(guān)系：藥物效應(yīng)隨著時(shí)間的變化而變化的規(guī)律25第二十五頁(yè)，共45頁(yè)。曲線下面積〔AUC〕：反響藥物進(jìn)入體循環(huán)的相對(duì)量。26第二十六頁(yè)，共45頁(yè)。時(shí)量和時(shí)效曲線可分為三期：1.埋伏期2.持續(xù)期3.殘留期27第二十七頁(yè)，共45頁(yè)。非靜脈給藥的時(shí)量曲線平安范圍頂峰濃度頂峰時(shí)間最小中毒濃度最小有效濃度埋伏期持續(xù)期殘留期時(shí)間血藥濃度第二十八頁(yè)，共45頁(yè)。為了使藥物更好的發(fā)揮療效和減少毒性反響，應(yīng)測(cè)定病人的血藥濃度，以便于選擇最適當(dāng)?shù)乃幬飫┝亢徒o藥間隔時(shí)間，據(jù)此擬定合理的治療方案。29第二十九頁(yè)，共45頁(yè)。時(shí)間血漿藥物濃度(mg/L)口服靜脈注射一次給藥30第三十頁(yè)，共45頁(yè)。31第三十一頁(yè)，共45頁(yè)。討論如以下圖，同一藥物一樣劑量的3種制劑，在口服后分別測(cè)得的3條時(shí)量曲線〔A、B、C〕，其血藥曲線下面積〔AUC〕值均相等，討論3種制劑的療效那個(gè)最好？為什么？32第三十二頁(yè)，共45頁(yè)。33第三十三頁(yè)，共45頁(yè)。四、藥動(dòng)學(xué)重要參數(shù)

與給藥方案的設(shè)計(jì)、優(yōu)化消除半衰期穩(wěn)態(tài)血藥濃度生物利用度34第三十四頁(yè)，共45頁(yè)。概念：血漿中藥物濃度下降一半所需的時(shí)間t1/2的意義：1.t1/2反映機(jī)體消除藥物的才能與消除藥物的快慢程度2.根據(jù)t1/2確定給藥間隔時(shí)間：t1/2長(zhǎng)，給藥間隔時(shí)間長(zhǎng)t1/2短，給藥間隔時(shí)間短〔一〕消除半衰期(t1/2)第三十五頁(yè)，共45頁(yè)。3.根據(jù)t1/2預(yù)計(jì)給藥后達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度時(shí)間及停藥后藥物從體內(nèi)消除的時(shí)間：◆每間隔一個(gè)t1/2用藥一次，那么給藥4～5個(gè)t1/2后體內(nèi)藥物累積量根本到達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度◆一次用藥后經(jīng)過(guò)4～5個(gè)t1/2后體內(nèi)藥物經(jīng)消除僅剩下給藥量的3.12%36第三十六頁(yè)，共45頁(yè)。4.肝腎功能不良者，藥物的t1/2將相應(yīng)延長(zhǎng)，此時(shí)應(yīng)根據(jù)患者肝腎功能調(diào)整用藥劑量或給藥間隔5.按t1/2的長(zhǎng)短常將藥物分為5類(lèi)：超短效為t1/2≤1h短效為1～4h中效為4～8h長(zhǎng)效為8～24h超長(zhǎng)效為>24h第三十七頁(yè)，共45頁(yè)。練習(xí)某按恒比消除的鎮(zhèn)靜催眠藥藥，半衰期是2h，一次給藥血藥濃度200mg，最低有效濃度為，請(qǐng)問(wèn)患者睡眠時(shí)間為有多長(zhǎng)？假如一次給藥劑量增加一倍，請(qǐng)大家計(jì)算一下患者的睡眠時(shí)間為幾小時(shí)？是否增加了一倍時(shí)間？38第三十八頁(yè)，共45頁(yè)。〔二〕穩(wěn)態(tài)血藥濃度(CSS)按照一級(jí)動(dòng)力學(xué)規(guī)律消除的藥物，其體內(nèi)藥物總量隨著不斷給藥而逐步增多，直至從體內(nèi)消除的藥物量和進(jìn)入體內(nèi)的藥物量相等時(shí)，體內(nèi)藥物總量不再增加而到達(dá)穩(wěn)定狀態(tài)，此時(shí)的血漿藥物濃度稱為穩(wěn)態(tài)血藥濃度?！财褐?，坪濃度〕39第三十九頁(yè)，共45頁(yè)。到達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度越早，藥物的療效出現(xiàn)越快。到達(dá)Css的時(shí)間僅決定于半衰期，與劑量、給藥間隔及給藥途徑無(wú)關(guān)。40第四十頁(yè)，共45頁(yè)。第四十一頁(yè)，共45頁(yè)。42第四十二頁(yè)，共45頁(yè)。如何立即到達(dá)Css？在病情危重需要立即到達(dá)有效血藥濃度時(shí)，可于開(kāi)場(chǎng)給藥時(shí)在平安用藥范圍內(nèi)采用負(fù)荷劑量。1.口服：首劑維持量加倍可以迅速到達(dá)Css，然后每隔一個(gè)t1/2維持量給藥一次。2.靜脈滴注：可將第一個(gè)t1/2內(nèi)靜脈滴注量的倍