研究生基因組學(xué)

表觀基因組學(xué)GregorMendel(1822-1884）遺傳學(xué)之父(Thegeneticfactors)，發(fā)現(xiàn)了遺傳學(xué)基本規(guī)律（Publishedin1865and1866and“re-discovered”in1900）。遺傳簡史：遺傳簡史：ThomasHuntMorgan(1866-1945)發(fā)現(xiàn)基因連鎖互換定律（Publishedin1915）Discoveredthe3rdbasicgeneticlaw,togetherwithMendel’stwolaws,theyformthebasisofwhatisnowknownasclassicalgenetics.遺傳簡史：JamesWatson&FrancisCrick發(fā)現(xiàn)DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)（Publishedin1953)，分子遺傳學(xué)誕生。

中心法則（centraldogma）堿基序列（基因）決定性狀，序列改變，引起性狀的改變。BUT…“Someauthorsusetheterm“variation”inatechnicalsense,asimplyingmodificationdirectlyduetothephysicalconditionsoflife;and“variations”inthissensearesupposednottobeinherited;butwhocansaythatthedwarfedconditionofshellsinthebrackishwatersoftheBaltic,ordwarfedplantsonAlpinesummits,orthethickerfurofananimalfromfarnorthwards,wouldnotinsomecasesbeinheritedforatleastafewgenerations(Darwin,1859)?”Lamarckwasthefirstmanwhoseconclusionsonthesubjectexcitedmuchattention.Thisjustlycelebratednaturalistfirstpublishedhisviewsin1801...hefirstdidtheeminentserviceofarousingattentiontotheprobabilityofallchangesintheorganic,aswellasintheinorganicworld,beingtheresultoflaw,andnotofmiraculousinterposition.（

Darwin,

1861）從遺傳學(xué)的角度來看，

同卵雙生的孿生子具有完全相同的基因組。如果這兩個(gè)孿生子在同樣的環(huán)境下成長，從邏輯上說，倆人的氣質(zhì)和體質(zhì)應(yīng)該非常相似。但研究者發(fā)現(xiàn)，一些孿生子的情況并不符合預(yù)期的理論。往往在長大成人后出現(xiàn)性格、健康方面的很大差異。這種反?，F(xiàn)象長期困擾著遺傳學(xué)家?，F(xiàn)在科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)?？梢栽诓挥绊慏NA序列的情況下改變基因組的修飾．這種改變不僅可以影響個(gè)體的發(fā)育，而且還可以遺傳下去。在“基因決定論”的背后．隱藏著一個(gè)重要的．長期以來爭執(zhí)不休的問題：環(huán)境的作用能否改變個(gè)體的遺傳特性，并傳遞給下一代?這種被稱為“拉馬克學(xué)說”(Lamarckism)的觀點(diǎn)一直被正統(tǒng)的生物學(xué)家拒之門外．但現(xiàn)實(shí)的生命世界又一次次地把這個(gè)話題送到研究者的視線內(nèi)。瑞典一個(gè)科學(xué)家小組曾在2002年11月發(fā)表了一項(xiàng)研究，他們的統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，

對于生于1890-1920年的瑞典男人的孫輩而言，如果其祖父在青少年期間吃得很好，那么孫輩因糖尿病而死亡的概率就很高；如果其祖父是在饑餓中長大的．那么孫輩死于心臟病的機(jī)會(huì)就很少。也就是說，祖父輩的飲食狀態(tài)影響到了孫輩的健康狀態(tài)。從這個(gè)例子可以得到這樣一種結(jié)論：個(gè)體在發(fā)育和生長過程中獲得的環(huán)境影響．被遺傳給了后代。從這里可以引申出一個(gè)更根本的問題：什么決定基因。大自然(環(huán)境)如此豐富多彩、如此變化不停，很難想象，對于一個(gè)開放的復(fù)雜生命系統(tǒng)，不會(huì)打上它的烙印。也許這是一個(gè)“先有雞還是先有蛋”的進(jìn)化論問題，但不論怎樣，基因不會(huì)代表一切，更不能決定一切Jean-BaptisteLamarck

(1744-1829)獲得性遺傳（Inheritanceofacquiredcharacteristics）Science

7April2000:Vol.288.no.5463,p.38WasLamarckJustaLittleBitRight?MichaelBalterAlthoughJean-BaptisteLamarckisrememberedmostlyforthediscreditedtheorythatacquiredtraitscanbepasseddowntooffspring,

newfindingsinthefieldofepigenetics,thestudyofchangesingeneticexpressionthatarenotlinkedtoalterationsinDNAsequences,arereturninghisnametothescientificliterature.AlthoughthesenewfindingsdonotsupportLamarck'soverallconcept,theyraisethepossibilitythat"epimutations,"astheyarecalled,couldplayaroleinevolution.1942年，Waddington最早提出表觀遺傳學(xué)（epigentics）一詞，認(rèn)為是遺傳學(xué)領(lǐng)域中探討基因型與表現(xiàn)型之間相互關(guān)系的一個(gè)新的研究方向。近年來，現(xiàn)代分子生物學(xué)認(rèn)為細(xì)胞中信息的表達(dá)受兩種因素控制：一種是遺傳調(diào)控，另一種是表觀遺傳調(diào)控。2003年10月正式宣布開始投資和實(shí)施人類表觀基因組計(jì)劃（HGP）。表觀遺傳學(xué)（Epigenetics）？Epigeneticsreferstoheritablealterationsingeneexpressionthatdonotentailchangesinnucleotidesequence.表觀遺傳學(xué)是指不需要核苷酸序列變異的基因表達(dá)的可遺傳改變。表觀遺傳變異是如何實(shí)現(xiàn)的？？？

Epigeneticeffectscanbecomplishedbyseveralself-reinforcingandinterrelatedcovalentmodificationsonDNAand/orchromosomalproteins,suchasDNAmethylationandhistonemodifications,andbychromatinremodeling,suchasrepositioningofnucleosomes.Theseheritablemodificationsarecollectivelytermed“epigeneticcodes”(reviewedinRichardsandElgin,2002).表觀遺傳調(diào)控機(jī)制DNA甲基化DNAmethylation

組蛋白共價(jià)修飾

CovalentmodificationsinHistone染色體重塑Chromatinremodeling非編碼RNA調(diào)控基因表達(dá)重新編程14一、DNA甲基化

DNA甲基化(DNAmethylation)是研究得最清楚、也是最重要的表觀遺傳修飾形式，主要是基因組DNA上的胞嘧啶第5位碳原子和甲基間的共價(jià)結(jié)合，胞嘧啶由此被修飾為5-甲基胞嘧啶(5-methylcytosine，5mC)。DNMT1SAM胞嘧啶5-甲基胞嘧啶胞嘧啶甲基化反應(yīng)

14S-腺苷甲硫氨酸

以基因型為a/a的母鼠及其孕育的基因型為AVY/a的仔鼠作實(shí)驗(yàn)對象。孕鼠分為兩組，試驗(yàn)組孕鼠除喂以標(biāo)準(zhǔn)飼料外，從受孕前兩周起還增加富含甲基的葉酸、乙酰膽堿等補(bǔ)充飼料，而對照組孕鼠只喂飼標(biāo)準(zhǔn)飼料。

結(jié)果實(shí)驗(yàn)組孕鼠產(chǎn)下的仔鼠大多數(shù)在身體的不同部位出現(xiàn)了大小不等的棕色斑塊，甚至出現(xiàn)了以棕褐色為主要毛色的小鼠。而對照組孕鼠的仔鼠大多數(shù)為黃色。分析表明喂以富甲基飼料的孕鼠所產(chǎn)仔鼠的IAP所含CpG島的甲基化平均水平遠(yuǎn)高于對照組，轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)的高甲基化使原該呈異位表達(dá)的基因趨于沉默，毛色也趨于棕褐色。

這種修飾并非發(fā)生在DNA序列所有的C上，而主要是在CG一起出現(xiàn)是的C上（后來發(fā)現(xiàn)：在胚胎干細(xì)胞，也有很多甲基化發(fā)生其他C上）。別小看了這一個(gè)小小的修飾，卻給DNA增加了額外的信息，使得有限的基因組遺傳信息的表現(xiàn)呈現(xiàn)出豐富的多樣性和可塑性。哺乳動(dòng)物基因組中5mC占胞嘧啶總量的2%-7%；在結(jié)構(gòu)基因的5’端調(diào)控區(qū)域,

CpG二連核苷常常以成簇串聯(lián)形式排列，富含CpG二連核苷的區(qū)域稱為CpG島(CpGislands)，其大小為500-1000bp，約56%的編碼基因含該結(jié)構(gòu)。一般而言，DNA甲基化會(huì)抑制基因的表達(dá)；發(fā)生在基因啟動(dòng)子或其附近區(qū)域的甲基化將直接阻礙AP-2、c-Myc、E2F和NF-κB等轉(zhuǎn)錄因子與啟動(dòng)子結(jié)合，使基因不能轉(zhuǎn)錄或降低基因的轉(zhuǎn)錄水平?；?'端的調(diào)控元件發(fā)生甲基化后能結(jié)合特定甲基化CpG序列結(jié)合蛋白(methylCpGbindingprotein，MBP)，從而間接阻止轉(zhuǎn)錄因子與啟動(dòng)子形成轉(zhuǎn)錄復(fù)合體；此外，甲基化還能改變?nèi)旧|(zhì)的構(gòu)象，使染色質(zhì)凝縮成非活性的高級(jí)結(jié)構(gòu)。啟動(dòng)子是參與特定基因轉(zhuǎn)錄及其調(diào)控的DNA序列。包含核心啟動(dòng)子區(qū)域和調(diào)控區(qū)域。核心啟動(dòng)子區(qū)域產(chǎn)生基礎(chǔ)水平的轉(zhuǎn)錄，調(diào)控區(qū)域能夠?qū)Σ煌沫h(huán)境條件作出應(yīng)答，對基因的表達(dá)水平做出相應(yīng)的調(diào)節(jié)。

啟動(dòng)子的范圍非常大，可以包含轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)上游2000bp，有些特定基因的轉(zhuǎn)錄區(qū)內(nèi)部也存在著轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合位點(diǎn)，因此也屬于啟動(dòng)子范圍。

把DNA甲基化理解為“一把鎖”，凡是被DNA甲基化標(biāo)記的部分，大都是需要被“塵封”“監(jiān)禁”的基因。比如基因組的“搗蛋鬼”—轉(zhuǎn)座子，就是被甲基化這把“鎖”管制著，失去管制或管制不嚴(yán)，這些“搗蛋鬼”會(huì)在基因組里跳來跳去（腫瘤、精神疾?。ㄗ蚤]癥等）等，轉(zhuǎn)座子：是基因組中一段可移動(dòng)的DNA序列，可以通過切割、重新整合等一系列過程從基因組的一個(gè)位置“跳躍”到另一個(gè)位置。DNA甲基化在體細(xì)胞水平是十分穩(wěn)定、且可遺傳的，也就是說，體細(xì)胞分裂形成的“女兒”細(xì)胞（還可以繼續(xù)分裂）不僅繼承了“母親”細(xì)胞的基因組DNA序列，還十分忠實(shí)地拷貝了“母親”細(xì)胞基因組DNA的甲基化模式。

DNA甲基化狀態(tài)的保持DNA主動(dòng)去甲基化DNA全新甲基化在生殖細(xì)胞形成過程中，還有受精卵向胚胎分化的過程中，基因組DNA的甲基化要經(jīng)過一個(gè)大規(guī)模的“重塑”，而且時(shí)間窗口很短。

受精卵在分裂前，顯然對精子的基因組ＤＮＡ甲基化進(jìn)行了一次“清洗”，在受精卵分裂后很快又開始快速重建。另外，還有生殖細(xì)胞（精子和卵子）的形成過程中，也有這么一個(gè)甲基化重塑現(xiàn)象。

DNA甲基化在這么短的時(shí)間內(nèi)如何被“清洗”掉的？回答這個(gè)問題的關(guān)鍵：找到能夠?qū)NA的甲基化基團(tuán)去掉的DNA去甲基化酶（DNAdemethylase）。異常的DNA甲基化則會(huì)引發(fā)疾病甚至腫瘤的發(fā)生，異常CpG的重新甲基化通常被認(rèn)為是人類癌癥發(fā)生的一個(gè)早期特征。人類的腫瘤細(xì)胞株中發(fā)現(xiàn)了許多腫瘤相關(guān)基因的5‘端啟動(dòng)子區(qū)的CpG島都發(fā)生了高甲基化，例如某些抑癌基因(p16)、腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因(Nm23)、DNA修復(fù)基因(MLH1)以及血管生成抑制基因等。某些基因在不同的癌癥中都被甲基化，如p16；而有的基因只在特定的癌癥中被甲基化，如GSTP1基因只在前列腺癌中發(fā)生高甲基化；同時(shí)，許多血液病也與基因的高甲基化有關(guān)。基因組甲基化分析方法甲基化敏感擴(kuò)增多態(tài)性技術(shù)(MSAP)優(yōu)點(diǎn)：(1)不需知道被測DNA的序列信息，在不同生物上具有通用性，可用于DNA序列背景知識(shí)未知的生物。(2)操作相對簡便，在AFLP技術(shù)體系的基礎(chǔ)無需改進(jìn)，即可操作。(3)可在全基因組范圍檢測CCGG位點(diǎn)的胞嘧啶甲基化變化。MSAP技術(shù)的局限性在于不能完成非CCGG位點(diǎn)的胞嘧啶甲基化。

高效液相層析及相關(guān)方法

能夠定量測定基因組整體甲基化水平。特定DNA片段甲基化檢測方法亞硫酸氫鹽預(yù)處理法聯(lián)合甲基化敏感的限制性內(nèi)切酶法探針雜交法

組蛋白修飾3838組蛋白修飾是表觀遺傳研究的重要內(nèi)容。組蛋白的N端是不穩(wěn)定的、無一定組織的亞單位，其延伸至核小體以外，會(huì)受到不同的化學(xué)修飾，這種修飾往往與基因的表達(dá)調(diào)控密切相關(guān)。被組蛋白覆蓋的基因如果要表達(dá)，首先要改變組蛋白的修飾狀態(tài)，使其與DNA的結(jié)合由緊變松，這樣靶基因才能與轉(zhuǎn)錄復(fù)合物相互作用。因此，組蛋白是重要的染色體結(jié)構(gòu)維持單元和基因表達(dá)的負(fù)控制因子。組蛋白的甲基化修飾主要發(fā)生在賴氨酸(K)和精氨酸(R)殘基上。賴氨酸甲基化修飾通常發(fā)生在組蛋白H3賴氨酸4位、9位、27位、36位、79位殘基(H3K4、H3K9、H3K27、H3K36、H3K79)，以及組蛋白H4第20位賴氨酸殘基(H4K20)上。通常認(rèn)為H3K4、H3K36、H3K79的甲基化修飾介導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄活化，而H3K9、H3K27、H4K20的甲基化修飾介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄抑制。精氨酸甲基化修飾通常發(fā)生在組蛋白H3精氨酸2位、8位、17位、26位殘基(H3R2、H3R8、H3R17、H3R26)，及組蛋白H4精氨酸3位殘基上(H4R3)。根據(jù)殘基上甲基化基團(tuán)數(shù)量的不同，又可分為一甲基化(me1)、二甲基化(me2)、三甲基化(me3)修飾。H3K4甲基化通常被認(rèn)為是基因的活化信號(hào)，主要分布在常染色質(zhì)區(qū)轉(zhuǎn)錄活化基因的啟動(dòng)子區(qū)，在轉(zhuǎn)錄起始和延伸過程中都發(fā)揮了重要的作用。H3K4甲基化參與的生物學(xué)功能主要包括基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控，與組蛋白乙?；浮⑷ヒ阴；赶嗷プ饔靡约案淖兣R近組蛋白甲基化修飾狀態(tài)。H3K9H3K9甲基化修飾通常與基因轉(zhuǎn)錄抑制及異染色質(zhì)形成有關(guān)?？梢耘c甲基化H3K9結(jié)合的蛋白主要有HP1和UHRF1(Ubiquitin—like，containingPHD，RINGfingerdomains1）組蛋白乙?；怯山M蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶(HAT)和組蛋白去乙?；?HDAC)協(xié)調(diào)催化完成，修飾的部位一般位于N一末端保守的賴氨酸殘基上，如組蛋白H3上的9號(hào)和l4號(hào)賴氨酸殘基以及H4上的5號(hào)、8號(hào)、l2號(hào)和l6號(hào)賴氨酸殘基。組蛋白乙?；且粋€(gè)可逆的動(dòng)力學(xué)過程，可以調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄：HATs催化組蛋白尾部的賴氨酸殘基乙?；?，結(jié)果導(dǎo)致局部DNA與組蛋白八聚體的緊密纏繞被解開，使各種轉(zhuǎn)錄因子能夠與DNA特異調(diào)控元件相結(jié)合，促使基因發(fā)生轉(zhuǎn)錄。HDACs則降低了組蛋白的乙?；?，使染色質(zhì)緊縮，DNA與組蛋白八聚體的纏繞更加緊密，限制了轉(zhuǎn)錄因子與調(diào)控元件的結(jié)合，抑制轉(zhuǎn)錄的發(fā)生。尚永豐院士實(shí)驗(yàn)室發(fā)表多篇論文揭示乳腺癌發(fā)生發(fā)展的表觀遺傳機(jī)制

發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的位于高爾基體的B型組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶：組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（HAT）在細(xì)胞染色質(zhì)重塑、染色體裝配過程中起著非常重要的作用。根據(jù)其作用特點(diǎn)和作用底物的不同，組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶被分為A、B兩型。A-HAT主要存在于細(xì)胞核，能夠乙?；诵◇w組蛋白，在染色質(zhì)重塑、基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控中發(fā)揮重要作用；B-HAT則主要位于細(xì)胞漿，催化細(xì)胞內(nèi)游離的新生組蛋白的乙酰化，在染色質(zhì)裝配過程中起重要作用。尚永豐院士實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的位于高爾基體的B型組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（MolecularCell,2011,44:39-50.IF14.194）。該研究克隆出一個(gè)新的含有GCN5乙酰轉(zhuǎn)移酶結(jié)構(gòu)域的蛋白－HAT4，該基因編碼的蛋白主要定位于高爾基體，并且在體內(nèi)外具有組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶的活性。進(jìn)一步的研究顯示HAT4通過乙酰化新生組蛋白H4K20、K79、K91，參與了細(xì)胞復(fù)制期核小體形成及染色質(zhì)裝配，從而促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞周期的進(jìn)程和細(xì)胞增殖；這些結(jié)果揭示了一個(gè)新的B型組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶HAT4在細(xì)胞中的生物學(xué)活性，同時(shí)探討了其發(fā)揮作用的可能的細(xì)胞生物學(xué)和分子生物學(xué)機(jī)制。揭示了組蛋白甲基化酶SET8促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞上皮－間質(zhì)轉(zhuǎn)換及其雙重基因調(diào)控模式的新機(jī)制：上皮－間質(zhì)轉(zhuǎn)換（Epithelial-MesenchymalTransition,EMT）是乳腺癌轉(zhuǎn)移的起始階段，其調(diào)控機(jī)理仍不清楚。近期《TheEMBOJournal》發(fā)表關(guān)于乳腺癌轉(zhuǎn)移時(shí)表觀遺傳學(xué)因子SET8調(diào)控EMT的研究成果，揭示了組蛋白甲基化酶SET8促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞上皮－間質(zhì)轉(zhuǎn)換及其雙重基因調(diào)控模式的新機(jī)制。上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）是指上皮細(xì)胞在形態(tài)學(xué)上發(fā)生向成纖維細(xì)胞或間充質(zhì)細(xì)胞表型的轉(zhuǎn)變并獲得遷移的能力。EMT是胚胎發(fā)育中的一個(gè)基本過程，它使在特殊部位產(chǎn)生的上皮細(xì)胞從上皮組織分離并遷移到其他位置，是正常發(fā)育、傷口愈合以及惡性上皮腫瘤發(fā)生的基礎(chǔ)。

TGF-β誘導(dǎo)的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化對乳腺癌生成的促進(jìn)經(jīng)典的TGF-β信號(hào)需要TGF-β與II型TGF-β受體結(jié)合，I型受體的轉(zhuǎn)磷酸作用，以及隨后Smad2和Smad3的磷酸化。磷酸化的Smad2/3與Smad4形成三聚體，然后易位至細(xì)胞核，與轉(zhuǎn)錄因子、共激活因子、共抑制因子相互作用，以抑制上皮基因，促進(jìn)間質(zhì)蛋白表達(dá)。此外，通過激活ERKMAPK激酶，RhoGTP酶和PI3激酶/Akt激活的非Smad信號(hào)通路也參與了TGF-β誘導(dǎo)的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化。

zili對TGF-信號(hào)通路拮抗效應(yīng)的示意圖。Zili阻止Smad4去結(jié)合Smad2/3和Smad1/5/9。組蛋白泛素化由E1、E2、E3級(jí)聯(lián)酶催化修飾，也是一個(gè)可逆的動(dòng)力學(xué)過程，泛素化修飾的主要部位是組蛋白H2A、H2B、H3及連接蛋白H1的C末端賴氨酸。細(xì)胞內(nèi)蛋白的降解主要通過兩個(gè)途徑，即自噬和泛素蛋白酶體系統(tǒng)。自噬，它的字面上的意思是“自己吃自己”，它在降解細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器和較穩(wěn)定蛋白上起著重要的功能；UPS則負(fù)責(zé)特異性地降解大多數(shù)細(xì)胞內(nèi)蛋白，它是一種高效蛋白降解途徑，其生物學(xué)作用非常廣泛。泛素是一個(gè)由76個(gè)氨基酸組成的高度保守的多肽鏈,因其廣泛分布于各類細(xì)胞而得名。泛素共價(jià)地結(jié)合于底物蛋白質(zhì)的賴氨酸殘基，被泛素標(biāo)記的蛋白質(zhì)將被特異性地識(shí)別并迅速降解。靶蛋白的泛素化降解涉及以下3個(gè)連續(xù)的過程：（1）泛素的活化，這個(gè)過程需要以ATP作為能量，泛素C端的羧基連接到泛素活化酶E1的巰基，最終形成一個(gè)泛素和泛素活化酶E1之間的硫酯鍵；（2）泛素活化酶E1將活化后的泛素通過交酯化過程傳遞給泛素結(jié)合酶E2；（3）泛素連接酶E3將結(jié)合E2的泛素連接到靶蛋白上。靶蛋白在泛素激活酶E1、泛素結(jié)合酶E2和蛋白泛素連接酶E3的作用下共價(jià)連接上幾個(gè)泛素分子，然后被26S蛋白酶體所降解。組蛋白修飾能夠引起核小體結(jié)構(gòu)的變化，導(dǎo)致染色質(zhì)重塑，影響各類轉(zhuǎn)錄因子與DNA的結(jié)合，進(jìn)而影響基因的轉(zhuǎn)錄。組蛋白乙?；瘜τ诰S持組蛋白的功能和DNA轉(zhuǎn)錄是必需的，組蛋白乙?；氖Ш鈱⒁鹣鄳?yīng)的染色體結(jié)構(gòu)和基因轉(zhuǎn)錄水平的改變，染色質(zhì)重塑染色質(zhì)重塑(remodeling)是指染色質(zhì)位置、結(jié)構(gòu)的變化，主要包括緊縮的染色質(zhì)絲在核小體連接處發(fā)生松動(dòng)造成染色質(zhì)的解壓縮，從而暴露了基因轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)子區(qū)中的順式作用元件，為反式作用因子與之的結(jié)合提供了可能。染色體重塑的過程由兩類結(jié)構(gòu)所介導(dǎo)：ATP依賴型的核小體重塑復(fù)合體和組蛋白共價(jià)修飾復(fù)合體。前者是利用水解ATP獲得的能量，改變組蛋白與DNA之間的相互作用；后者對組蛋白的尾部進(jìn)行共價(jià)修飾，包括賴氨酸的乙?；?，賴氨酸和精氨酸的甲基化，絲氨酸和蘇氨酸的磷酸化，賴氨酸的泛素化，谷氨酸的多聚ADP核糖基化和賴氨酸的蘇素化等。非編碼RNA調(diào)控非編碼RNA按照大小可分為兩類：長鏈非編碼RNA和短鏈非編碼RNA。長鏈非編碼RNA在基因簇以至于整個(gè)染色體水平發(fā)揮順式調(diào)節(jié)作用；短鏈RNA在基因組水平對基因表達(dá)進(jìn)行調(diào)控，它們能介導(dǎo)mRNA的降解，誘導(dǎo)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變，決定著細(xì)胞的分化命運(yùn)，還對外源的核酸序列有降解作用以保護(hù)本身的基因組。miRNAs是一類進(jìn)化上高度保守的單鏈RNA，通常長度在22nt左右。它們由基因組DNA編碼，在RNA聚合酶II的作用下轉(zhuǎn)錄成為pri-pre-microRNA，通過一系列酶切之后形成成熟的microRNA，與RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合體（RNA-inducedsilencingcomplex,RICS）結(jié)合于靶mRNA的3'-UTR區(qū)域，阻遏翻譯甚至直接降解mRNA，抑制基因表達(dá)。真核生物mRNA編碼區(qū)同源的外源雙鏈RNA(doublestrandRNA，dsRNA)能特異地誘導(dǎo)其同源mRNA的降解，導(dǎo)致相應(yīng)基因的沉默，這一現(xiàn)象被稱為RNA干擾。

miRNA與腫瘤形成、癌癥發(fā)生密切相關(guān)有研究顯示，淋巴瘤中miRNA的一類miR17-92可能是潛在的致癌基因，并且轉(zhuǎn)錄因子c-Myc能夠調(diào)節(jié)miRNA。通過對來自肺部、胸部、胃部、前列腺、結(jié)腸和胰腺等處的540份癌細(xì)胞樣品進(jìn)行分析，人們發(fā)現(xiàn)了由過量表達(dá)的部分miRNAs組成的實(shí)體癌癥miRNA信號(hào)，其中包括miR一17-5p、miR-20a、miR-21、miR-92、miR一106a和miR-155。概念：或稱親本印跡（parentimprinting）是指基因組在傳遞遺傳信息的過程中，通過基因組的化學(xué)修飾（DNA的甲基化；組蛋白的甲基化、乙?；?、磷酸化、泛素化等）而使基因或DNA片段被標(biāo)識(shí)的過程。遺傳印跡特點(diǎn)：基因組印跡依靠單親傳遞某種性狀的遺傳信息，被印跡的基因會(huì)隨著其來自父源或母源而表現(xiàn)不同，即源自雙親的兩個(gè)等位基因中一個(gè)不表達(dá)或表達(dá)很弱。不遵循孟德爾定律，是一種典型的非孟德爾遺傳，正反交結(jié)果不同。正交Igf-2Igf-2Igf-2mIgf-2mIgf-2Igf-2Igf-2mIgf-2m反交♂♀正常小鼠矮小型小鼠矮小型小鼠矮小型小鼠正常小鼠正常小鼠Ig