真性紅細(xì)胞增多癥-幻燈片

真性紅細(xì)胞增多癥診斷與治療中國專家共識（2016年版）

2016.05.05概念及特征概念：真性紅細(xì)胞增多癥是一種原因不明的以紅系細(xì)胞異常增殖為主的慢性骨髓增殖性疾病。臨床特征：皮膚黏膜紅紫、脾臟腫大和血管神經(jīng)癥狀。血液學(xué)癥狀：紅細(xì)胞和全血容量絕對增加、血黏度增高、白細(xì)胞和血小板增多。診斷程序：1病史采集：必須仔細(xì)詢問患者年齡，有無血管栓塞病史，有無心血管高危因素（如高血壓、高血脂、糖尿病、吸煙和充血性心力衰竭），有無疲勞、早飽感、腹部不適、皮膚瘙癢和骨痛，以及活動力、注意力、此前1年內(nèi)體重下降情況，有無不能解釋的發(fā)熱或重度盜汗及其持續(xù)時(shí)間，家族有無類似患者，有無長期高原生活史等。建議在患者初診時(shí)及治療過程中評估療效時(shí)采用骨髓增殖性腫瘤總癥狀評估量表（MPN-10）[1]進(jìn)行癥狀負(fù)荷評估。診斷程序2．實(shí)驗(yàn)室檢查：以下實(shí)驗(yàn)室檢查為疑診PV患者的必檢項(xiàng)目：①外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)；②骨髓穿刺涂片和外周血涂片分類計(jì)數(shù)；③骨髓活檢切片病理細(xì)胞學(xué)分析和網(wǎng)狀纖維（嗜銀）染色；④血清紅細(xì)胞生成素（EPO）水平測定；⑤JAK2V617F和JAK2第12外顯子基因突變檢測。⑥肝臟、脾臟超聲或CT檢查。實(shí)驗(yàn)室檢查（備注）有家族病史者建議篩查EPOR、VHL、EGLN1/PHD2、EPAS1/HIF2α、HGBB、HGBA和BPGM等基因突變；有條件單位可行骨髓細(xì)胞體外BFU-E（±EPO）和CFU-E（±EPO）培養(yǎng)確認(rèn)是否有內(nèi)源性紅系集落形成。診斷標(biāo)準(zhǔn)1．PV診斷標(biāo)準(zhǔn)：建議采用WHO（2008）標(biāo)準(zhǔn)。主要標(biāo)準(zhǔn)：①男性HGB>185g/L，女性HGB>165g/L，或其他紅細(xì)胞容積增高的證據(jù)[HGB或紅細(xì)胞比容（HCT）大于按年齡、性別和居住地海拔高度測定方法特異參考范圍百分度的第99位，或如果血紅蛋白比在無缺鐵情況下的基礎(chǔ)值肯定且持續(xù)增高至少20g/L的前提下男性HGB>170g/L，女性HGB>150g/L]；②有JAK2V617F突變或其他功能相似的突變（如JAK2第12外顯子突變）。次要標(biāo)準(zhǔn)：①骨髓活檢：按患者年齡來說為高度增生，以紅系、粒系和巨核細(xì)胞增生為主；②血清EPO水平低于正常參考值水平；③骨髓細(xì)胞體外培養(yǎng)有內(nèi)源性紅系集落形成。符合2條主要標(biāo)準(zhǔn)和1條次要標(biāo)準(zhǔn)或第1條主要標(biāo)準(zhǔn)和2條次要標(biāo)準(zhǔn)則可診斷PV。最近，在WHO（2008）診斷標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上提出的2014年修訂建議標(biāo)準(zhǔn)如下：主要標(biāo)準(zhǔn)：①男性HGB>165g/L、女性>160g/L，或男性HCT>49%、女性>48%；②骨髓活檢示三系高度增生伴多形性巨核細(xì)胞；③有JAK2突變。次要標(biāo)準(zhǔn)：血清EPO水平低于正常參考值水平。PV診斷需符合3條主要標(biāo)準(zhǔn)或第1、2條主要標(biāo)準(zhǔn)和次要標(biāo)準(zhǔn)。診斷標(biāo)準(zhǔn)2．真性紅細(xì)胞增多癥后骨髓纖維化（post-PVMF）診斷標(biāo)準(zhǔn)：采用骨髓纖維化研究和治療國際工作組（IWG-MRT）標(biāo)準(zhǔn)。主要標(biāo)準(zhǔn)（以下2條均需滿足）：①此前按WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為PV；②骨髓活檢示纖維組織分級為2/3級（按0~3級標(biāo)準(zhǔn)）或3/4級（按0~4級標(biāo)準(zhǔn)）。次要標(biāo)準(zhǔn)（至少符合其中2條）：①貧血或不需持續(xù)靜脈放血（在未進(jìn)行降細(xì)胞治療情況下）或降細(xì)胞治療來控制紅細(xì)胞增多；②外周血出現(xiàn)幼稚粒細(xì)胞、幼稚紅細(xì)胞；③進(jìn)行性脾臟腫大（此前有脾臟腫大者超過左肋緣下5cm或新出現(xiàn)可觸及的脾臟腫大）；④以下3項(xiàng)體質(zhì)性癥狀中至少出現(xiàn)1項(xiàng)：過去6個(gè)月內(nèi)體重下降>10%，盜汗，不能解釋的發(fā)熱（>37.5℃）。預(yù)后判斷標(biāo)準(zhǔn)PV患者確診后，應(yīng)對患者的預(yù)后分組作出判斷。采用Tefferi等提出的預(yù)后分組積分系統(tǒng)：依年齡（≥67歲為5分，57~66歲為2分）WBC>15×109/L（1分）靜脈血栓（1分）低危組（0分）、中危組（1或2分）和高危組（≥3分）治療目標(biāo)PV的治療目標(biāo)避免初發(fā)或復(fù)發(fā)的血栓形成控制疾病相關(guān)癥狀預(yù)防post-PVMF和（或）急性白血病轉(zhuǎn)化多血癥期治療目標(biāo)是控制HCT<45%治療2．一線治療選擇（1）對癥處理：靜脈放血和骨髓抑制藥物對皮膚瘙癢常無效。由于熱水洗澡可使之加重，應(yīng)告誡患者減少洗澡次數(shù)或避免用過熱的水洗澡。阿司匹林和塞庚定有一定療效，但抗組胺藥物無效。（2）血栓預(yù)防：由于栓塞是PV患者的主要死亡原因，因此，確診患者均應(yīng)進(jìn)行血栓預(yù)防。首選口服低劑量阿司匹林（100mg/d），不能耐受的患者可選用口服潘生丁。治療一線治療（3）靜脈放血：一般來說，開始階段每2~4d靜脈放血400~500ml，HCT降至正?；蛏愿哂谡Ｖ岛笱娱L放血間隔時(shí)間，維持紅細(xì)胞數(shù)正常（HCT<45%）。HCT>64%的患者初期放血間隔期應(yīng)更短，體重低于50kg的患者每次放血量應(yīng)減少，合并心血管疾患的患者應(yīng)采用少量多次放血的原則。靜脈放血可使頭痛等癥狀得到改善，但不能降低血小板和白細(xì)胞數(shù)，對皮膚瘙癢和痛風(fēng)等癥狀亦無效。年齡<50歲且無栓塞病史患者可首選此種治療方法。紅細(xì)胞單采術(shù)可在短時(shí)間內(nèi)快速降低HCT，在必要時(shí)可以采用此治療。反復(fù)靜脈放血治療可出現(xiàn)鐵缺乏的相關(guān)癥狀和體征，但一般不進(jìn)行補(bǔ)鐵治療。治療一線治療（4）降細(xì)胞治療：高?；颊邞?yīng)接受降細(xì)胞治療。對靜脈放血不能耐受或需頻繁放血、有癥狀或進(jìn)行性脾臟腫大、有嚴(yán)重的疾病相關(guān)癥狀、PLT>1500×109/L以及進(jìn)行性白細(xì)胞增高亦為降細(xì)胞治療指征。羥基脲或α干擾素（IFN-α）為任何年齡PV患者降細(xì)胞治療的一線藥物。在年輕患者（<40歲）中，羥基脲應(yīng)慎用。年長患者（>70歲）可考慮間斷口服白消安。降細(xì)胞治療羥基脲起始劑量為30mg·kg-1·d-1，口服，1周后改為5~20mg·kg-1·d-1，需維持給藥并調(diào)整用藥劑量，聯(lián)合靜脈放血治療（必要時(shí)采用紅細(xì)胞單采術(shù)）可降低栓塞并發(fā)癥。IFN-α用藥量為（9~25）×106U/周（分3次皮下注射）。用藥6~12個(gè)月后，70%患者的HCT可獲控制，20%的患者可獲部分緩解，10%無效。此外，還可使血小板計(jì)數(shù)、皮膚瘙癢和脾臟腫大得到顯著改善。二線治療約25%的患者對羥基脲耐藥或不耐受，20%~30%的患者對干擾素不耐受，這些患者可采用二線治療。（1）32P：靜脈給予32P2~4mCi治療1次?？墒辜膊〉玫胶芎玫目刂?，間隔6~8周后可依首劑療效再次給予。32P治療最大的不良反應(yīng)是遠(yuǎn)期發(fā)生治療相關(guān)性白血病或骨髓增生異常綜合征（MDS）及腫瘤。32P治療后10年的白血病/MDS風(fēng)險(xiǎn)率為10%，腫瘤風(fēng)險(xiǎn)率為15%。20年時(shí)白血病或MDS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)率可增高至30%。（2）白消安：2~4mg/d，口服，幾周后?？赏瑫r(shí)使血小板和白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降至正常，停藥后血細(xì)胞計(jì)數(shù)維持正常幾個(gè)月至幾年不等。一個(gè)大系列研究顯示白消安治療患者的中位首次緩解期為4年。白消安可致嚴(yán)重骨髓抑制，用量不宜超過4mg/d。二線治療（3）蘆可替尼：在一項(xiàng)國際、隨機(jī)、開放標(biāo)簽、多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，依賴靜脈放血治療伴有脾臟腫大的PV患者隨機(jī)接受蘆可替尼（110例，起始劑量20mg/d）或標(biāo)準(zhǔn)治療（112例，醫(yī)師根據(jù)情況選用羥基脲、干擾素、阿拉格雷、來那度胺、沙利度胺或不予任何治療），32周時(shí)蘆可替尼和標(biāo)準(zhǔn)治療組患者的HCT控制率（HCT<45%）分別為60%和20%，脾臟容積減少35%的比例分別為38%和1%，完全血液學(xué)緩解率分別為24%和9%，癥狀下降50%的患者比例分別為49%和5%。據(jù)此結(jié)果，2014年12月蘆可替尼被FDA批準(zhǔn)用于治療羥基脲療效不佳或不耐受的PV患者。推薦起始劑量為20mg/d，在開始治療的前4周不進(jìn)行劑量調(diào)整，每次劑量調(diào)整間隔不應(yīng)少于2周，最大劑量不超過50mg/d。蘆可替尼蘆可替尼最常見的血液學(xué)不良反應(yīng)為3/4級的貧血、血小板減少以及中性粒細(xì)胞減少，但極少導(dǎo)致治療中斷[16,17]。治療過程中外周血PLT<50×109/L或中性粒細(xì)胞絕對值<0.5×109/L、HGB<80g/L應(yīng)停藥。停藥應(yīng)在7~10d內(nèi)逐漸減停，應(yīng)避免突然停藥，停藥過程中推薦加用潑尼松（20~30mg/d）。療效判斷根據(jù)歐洲白血病網(wǎng)和骨髓增殖性腫瘤研究和治療國際工作組2013年修訂的PV療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，主要包括臨床血液學(xué)及骨髓組織學(xué)評價(jià)兩方面。分子生物學(xué)療效對于評價(jià)完全緩解（CR）或部分緩解（PR）不是必需的。完全分子生物學(xué)緩解（CRm）定義為：原先存在的異常完全消失。部分分子生物學(xué)緩解