：壓力性尿失禁的危險(xiǎn)因素與防治策略（全文）

最新：壓力性尿失禁的危險(xiǎn)因素與防治策略（全文）壓力性尿失禁（SUI）被國際尿失禁學(xué)會(huì)定義為在用力、勞累、咳嗽或打噴嚏時(shí)不自主漏尿。成年婦女中SUI發(fā)病率居高不下，且隨年齡的增加而明顯提高，農(nóng)村地區(qū)的發(fā)病率明顯高于城市地區(qū)。我國20歲以上成年女性的SUI發(fā)病率高達(dá)12.4%，在湖北省貧困山區(qū)絕經(jīng)后婦女的SUI患病率甚至達(dá)到33.2%。SUI極大地影響了婦女的社交生活甚至造成社會(huì)孤立，是女性產(chǎn)后及圍絕經(jīng)期抑郁癥的重要原因。近20年來，由于生活方式的改變以及微創(chuàng)外科技術(shù)和干細(xì)胞療法的飛速發(fā)展，SUI的危險(xiǎn)因素與防治策略發(fā)生了重大的變化，現(xiàn)進(jìn)行如下闡述。一、SUI的危險(xiǎn)因素SUI的病因包括:（1）膀胱頸和尿道的支撐減弱而導(dǎo)致的尿道過度活動(dòng)；（2）尿道黏膜萎縮/尿道括約肌自身無力，引起的最大尿道閉合壓（MUCP）相對降低。盆腔解剖結(jié)構(gòu)的改變以及長期慢性的力學(xué)變化會(huì)引起盆底支撐結(jié)構(gòu)的損傷，激素內(nèi)環(huán)境以及整體生理狀態(tài)的改變也會(huì)影響盆底支撐結(jié)構(gòu)的強(qiáng)度，從而導(dǎo)致MUCP降低。因此我們創(chuàng)新性地將病因歸類為"腹壓增加及盆底肌慢性缺血""內(nèi)分泌改變”"盆腔結(jié)構(gòu)損傷"和"炎癥與消耗性狀態(tài)”等。I.腹壓增加及盆底肌慢性缺血宮內(nèi)妊娠和腹型肥胖是引起SUI的最重要因素之二。腹腔壓力的增加長期壓迫并拉伸盆底肌，引起肌肉疲勞缺血、神經(jīng)支配受損等慢性損傷，前盆腔支撐結(jié)構(gòu)明顯受損。此外，慢性咳嗽以及需要高強(qiáng)度對抗地心引力的運(yùn)動(dòng)例如田徑、體操等會(huì)反復(fù)引發(fā)腹腔壓力的突然升高，頻繁的盆底預(yù)收縮會(huì)引起盆底肌的疲勞乃至損傷，減弱尿道的支撐。國家級女運(yùn)動(dòng)員中SUI的患病率高達(dá)33.3%。影響外周供血供氧的疾病如高血壓、高脂血癥、冠心病、自身免疫性疾病等，同樣會(huì)造成盆底肌肉慢性缺血缺氧，其易疲勞性提高最終導(dǎo)致功能受損。這類慢性病患者發(fā)生SUI的危險(xiǎn)因素為同齡對照組的1.46~1.88倍。.內(nèi)分泌因素：下尿路與女性生殖系統(tǒng)擁有共同的胚胎學(xué)起源,因此同樣對類固醇激素敏感。雌激素的減少導(dǎo)致尿道上皮膠原蛋白含量減少，橫紋括約肌a-腎上腺素受體的敏感性下降尿道閉合功能減退引起SUL然而，盡管對于圍絕經(jīng)期婦女陰道給藥補(bǔ)充雌激素可預(yù)防尿失禁，但當(dāng)用藥方式改為口服時(shí)，SUI的發(fā)病率反而有所提高(OR=3.8,95%CI:3.6~4.01其原因尚有待進(jìn)一步研究。.盆腔結(jié)構(gòu)損傷：盆腔手術(shù)尤其是子宮切除術(shù)，以及分娩引起的會(huì)陰撕裂等通過直接損傷膀胱后方支撐結(jié)構(gòu)，增加膀胱頸活動(dòng)度從而引起SUL有研究顯示分娩時(shí)單側(cè)肛提肌撕脫相比無肛提肌撕脫者SUI發(fā)病率更高(OR=2.786,95%CI:1.663~4.669),通過手術(shù)或干細(xì)胞療法等修復(fù)肛提肌可能是未來治療產(chǎn)傷性SUI的重要發(fā)展方向。.炎癥與消耗性狀態(tài):研究者發(fā)現(xiàn)在復(fù)發(fā)性急性下尿路感染患者的尿路上皮細(xì)胞中，與增殖相關(guān)的蛋白質(zhì),如細(xì)胞角蛋白(cytokeratin,CK)20、腫瘤蛋白P63(recombinanttumorproteinP63,TP63)和重組活性功能蛋白SHH表達(dá)降低，提示尿路上皮再生功能受損，尿道閉合功能減退。此外，有研究發(fā)現(xiàn)需要進(jìn)行輔助治療的乳腺癌患者中50.7%具有SUI癥狀，顯著高于正常人群。一個(gè)可能的解釋是惡性腫瘤等全身性疾病會(huì)導(dǎo)致機(jī)體長期處于負(fù)能量平衡，從而引起肌肉量減少以及肌肉收縮強(qiáng)度的下降，破壞尿道支撐，最終導(dǎo)致SUI的發(fā)生。事實(shí)上，SUI通常是由綜合因素構(gòu)成的。例如糖尿病引起的周圍神經(jīng)病變可能破壞尿道括約肌的傳入途徑，引起尿道閉合功能受損；同時(shí)，女性糖尿病患者常合并圍絕經(jīng)期及腹型肥胖，內(nèi)分泌改變及腹壓的增加也會(huì)加重SUI。所以，我們應(yīng)以多維度綜合看待的策略，審視諸多因素，孰輕孰重，從而精準(zhǔn)指導(dǎo)患者的防治方案。二、預(yù)防和治療策略對SUI的早期預(yù)防措施，理應(yīng)針對符合上述危險(xiǎn)因素的高風(fēng)險(xiǎn)人群，尤其是孕產(chǎn)婦，圍絕經(jīng)期婦女，子宮切除術(shù)后患者，高體質(zhì)指數(shù)(bodymassindex,BMI)人群及運(yùn)動(dòng)員，廣泛開展科學(xué)普及健康教育、精確進(jìn)行生活指導(dǎo)與醫(yī)療干預(yù)。.生活方式管理：包括適當(dāng)?shù)囊后w攝入，控制飲食及體重，合理的運(yùn)動(dòng),戒煙等，同時(shí)建議減少飲用咖啡及碳酸飲料。生活方式干預(yù)是最基礎(chǔ)的一級預(yù)防措施，應(yīng)該廣泛予以普及和推廣。.盆底肌肉鍛煉（PFMT）:PFMT是使用范圍最廣泛的預(yù)防術(shù)后及產(chǎn)后盆底功能障礙的方法，被JAMA雜志列為1A級推薦證據(jù)。近年來多項(xiàng)關(guān)于PFMT的研究有助于標(biāo)準(zhǔn)化方案的制定：相比產(chǎn)后鍛煉,在妊娠早期進(jìn)行PFMT對妊娠晚期及產(chǎn)后SUI的預(yù)防效果更明顯，建議以仰臥位進(jìn)行PFMT,鍛煉時(shí)間維持3個(gè)月以上。將生物反饋技術(shù)與PFMT結(jié)合的療法逐漸廣泛應(yīng)用于臨床，考慮其具有指導(dǎo)、即時(shí)反饋和督促作用的優(yōu)勢，發(fā)展前景較為廣闊。.有氧運(yùn)動(dòng)及抗阻運(yùn)動(dòng)：盡管運(yùn)動(dòng)引起的高腹內(nèi)壓會(huì)損害盆底支撐，但長期規(guī)律的運(yùn)動(dòng)同樣也可以增強(qiáng)盆底肌的強(qiáng)度。對運(yùn)動(dòng)員群體的檢查發(fā)現(xiàn),他們的盆底結(jié)構(gòu)中既存在肛提肌裂孔面積的增加，又存在盆底肌增粗，且以步行為主的輕中強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)者相比缺乏鍛煉者，SUI的發(fā)病率更低。高風(fēng)險(xiǎn)人群通過以低負(fù)荷有氧及抗阻訓(xùn)練為主的運(yùn)動(dòng)干預(yù)能夠有效預(yù)防SUI。.雌激素受體（ER）表達(dá)檢測：在未絕經(jīng)婦女中，SUI患者尿道旁結(jié)締組織內(nèi)ERa的表達(dá)相比正常婦女有明顯減少,而在已絕經(jīng)的婦女中,SUI患者的ERa表達(dá)與正常婦女相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示了ERa表達(dá)的個(gè)體差異在年輕患者的發(fā)病過程中可能具有一定的影響。未來或許可以通過推廣婦女尿道旁組織中ERa的表達(dá)檢測，個(gè)體化精準(zhǔn)化地提早制定SUI預(yù)防方案。.微創(chuàng)外科技術(shù)的擴(kuò)展性應(yīng)用：尿道中段吊帶術(shù)(MUS)是中重癥SUI患者的一線手術(shù)治療方式。隨著手術(shù)技術(shù)的提高，圍手術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生率已大幅度降低，患者術(shù)后主觀及客觀癥狀緩解率均明顯改善。微創(chuàng)外科技術(shù)的擴(kuò)展性應(yīng)用使得具有更小創(chuàng)傷的外科治療方式不斷出現(xiàn)，對傳統(tǒng)外科手術(shù)發(fā)起了沖擊，其中具有巨大發(fā)展前景的技術(shù)包括激光及射頻治療以及尿道周圍注射治療。(1)激光及射頻治療：激光治療包括銀激光(Er:YAG)和點(diǎn)陣C02激光，波長分別為2940nm和10600nm;射頻治療應(yīng)用交流電波進(jìn)行治療。其共同的原理是促進(jìn)新生血管、膠原蛋白和彈性蛋白的形成，同時(shí)利用熱反應(yīng)活化熱激蛋白，隨后與膠原蛋白結(jié)合來改善其結(jié)構(gòu)。有研究顯示在進(jìn)行2次Er:YAG激光照射治療后，尿道上皮的平均厚度由45.0pm提升至152.9pm，同時(shí)固有層觀察到新生血管。相比Er:YAG激光,CO2激光在水中的衰減更慢，殘留熱損傷效應(yīng)更大，燒蝕損傷的深度也更顯著,因此安全性較低。近期的一項(xiàng)Er:YAG激光臨床試驗(yàn)中，受試者根據(jù)Stamey失禁評分分為I、口、DI組。在進(jìn)行5次激光治療后的6個(gè)月及2年期隨訪中，I組患者的改善率為91%和78%,口組為69%和50%,而in組未出現(xiàn)癥狀改善。總體而言，激光治療在年輕女性，未絕經(jīng)或絕經(jīng)早期，以及BMI較低的輕中癥患者中效果較為顯著。療效持續(xù)時(shí)間相對較短，每6個(gè)月進(jìn)行一次鞏固治療可以有效維持治療效果。射頻治療的臨床研究大多證據(jù)等級較低，且不同研究的實(shí)驗(yàn)流程及設(shè)備參數(shù)差異較大。盡管如此，這些研究仍表明射頻治療對SUI主觀癥狀的短期改善具有顯著的效果。(2)尿道周圍注射治療：尿道周圍注射是指將填充劑注射入尿道周圍結(jié)締組織以增加MUCP的方式,對于年齡相關(guān)因素引起的輕癥尿失禁患者治療效果相對顯著。隨著材料醫(yī)學(xué)的發(fā)展，包括羥基磷灰石鈣顆粒、聚二甲硅氧烷和聚丙熠酰胺水凝膠等新型填充劑層出不窮，但這些材料僅能起到物理壓迫的作用，遠(yuǎn)期療效有限。因此應(yīng)尋找具有一定生物活性的填充劑，以激活自身組織再生。富血小板血漿(PRP)包含高濃度的血小板、大量細(xì)胞因子、趨化因子和多種血小板生長因子，參與組織重建、血管重塑和凝血等多種過程，在皮膚及運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域均證明具有促進(jìn)組織再生的效果。一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)在進(jìn)行4次PRP尿道周圍注射治療后對患者進(jìn)行GRA評分,治療后3個(gè)月和12個(gè)月隨訪發(fā)現(xiàn)GRA>2的患者比例分別為71.4%和50%。.外源性干細(xì)胞治療：外源性干細(xì)胞療法的優(yōu)勢除損傷及并發(fā)癥少之外,還在于同樣適用于尿道固有括約肌缺陷患者,有望恢復(fù)患者尿道括約肌的正常生理功能。其作用途徑除在局部注射處分化增殖為具有生理功能的括約肌外，還通過外泌體調(diào)控Janus激酶2(JAK2)/信號(hào)傳導(dǎo)轉(zhuǎn)錄激活因子4(STAT4)途徑激活成纖維細(xì)胞，調(diào)控金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMP)蛋白家族和基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）蛋白家族的水平，最終增加彈性蛋白和膠原蛋白I、m的合成。有研究發(fā)現(xiàn)在小鼠動(dòng)物模型的尿道周圍分別局部注射CXCL12或骨骼肌前體細(xì)胞，在尿道旁組織括約肌纖維和膠原蛋白含量，以及神經(jīng)元數(shù)量上均具有相似的組織修復(fù)效果。這提示我們在外源性干細(xì)胞治療中，激活自體內(nèi)祖細(xì)胞的歸巢可能占據(jù)重要作用。已完成干細(xì)胞療法的臨床試驗(yàn)中最大樣本量包括了123名女性，這些受試者接受了尿道自體成肌細(xì)胞注入橫紋括約肌，同時(shí)將骨骼肌來源的成纖維細(xì)胞混合少量膠原蛋白注入尿道黏膜下層，并在注射治療后第四周接受了陰道電刺激治療以促進(jìn)整合。治療12個(gè)月后，79%的女性認(rèn)為尿失禁癥狀完全消失，MUCP從術(shù)前的平均28.8cmH20（1cmHg=0.098kPa）提高至40.5cmH20,組織學(xué)和電生理學(xué)均顯示患者SUI癥狀得到改善（P=0.0011外源性干細(xì)胞注射治療的效果具有劑量依賴性，且不同患者的干細(xì)胞療法治療獲益差別較大，現(xiàn)有的部分研究主要通過探究改善給藥方式提升外源干細(xì)胞的趨化和定植，如尿道注射聯(lián)合陰道電刺激治療，或超順磁性氧化鐵納米顆粒標(biāo)記干細(xì)胞后進(jìn)行磁靶向干預(yù)，獲得了較好的結(jié)果。干細(xì)胞療法的最佳治療方式仍需進(jìn)一步探索和確證。.內(nèi)源性干細(xì)胞激活治療進(jìn)展：內(nèi)源性干細(xì)胞激活，即微能量療法主要包括低強(qiáng)度體外沖擊波療法和低能量脈沖超聲（LIPUS）,它們能夠促進(jìn)內(nèi)源性干細(xì)胞分化和歸巢至受損部位，提高血管內(nèi)皮生長因子和神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)，修復(fù)肌肉、血管和神經(jīng)的損傷。最近的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，來自中國臺(tái)灣地區(qū)的50名受試者每周接受1次0.25mJ/mm2,頻率為3個(gè)脈沖/min,ft3000脈沖的低強(qiáng)度體外沖擊波治療共持續(xù)8周，治療后1個(gè)月隨訪的1h尿墊測試顯示，受試者尿墊重量由術(shù)前的(9.85±3.06)g降低至(0.89±0.31)g(P<0.01\對LIPUS治療SUI的研究目前僅停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，但已初步顯示出良好的治療效果。根據(jù)已有數(shù)據(jù)，微能量療法的療效顯著，治療方法無創(chuàng)且簡單易行。其臨床應(yīng)用的適用性等問題尚有待進(jìn)一步研究。三、展望SUI的危險(xiǎn)因素隨著人們生活方式的改變和妊娠及分娩過程中的保護(hù)越來越得到重視之余，慢性合并癥以及生活方式因素的比例不斷增高。SUI的預(yù)防越發(fā)依賴社會(huì)對其的高度重視和普及教育、個(gè)體化精準(zhǔn)危險(xiǎn)因素預(yù)測及生活方式指導(dǎo)。中重癥SUI治療的首選方案仍是尿道中段懸吊術(shù)，但近年來隨著微創(chuàng)診療臨床醫(yī)生及科研人員致力于減小甚至完全避免治療過程中的損傷。激光及射頻治療，以及激活內(nèi)源性干細(xì)胞的微能量療法是未來輕中癥SUI治療手段中極有前景的發(fā)展方向，具有低并發(fā)癥，幾乎或完全無創(chuàng)的優(yōu)點(diǎn);而外源性干細(xì)胞療法對于尿道固有括約肌缺陷、手術(shù)失