：壓力性尿失禁的危險因素與防治策略（全文）

最新：壓力性尿失禁的危險因素與防治策略（全文）壓力性尿失禁（SUI）被國際尿失禁學會定義為在用力、勞累、咳嗽或打噴嚏時不自主漏尿。成年婦女中SUI發(fā)病率居高不下，且隨年齡的增加而明顯提高，農(nóng)村地區(qū)的發(fā)病率明顯高于城市地區(qū)。我國20歲以上成年女性的SUI發(fā)病率高達12.4%，在湖北省貧困山區(qū)絕經(jīng)后婦女的SUI患病率甚至達到33.2%。SUI極大地影響了婦女的社交生活甚至造成社會孤立，是女性產(chǎn)后及圍絕經(jīng)期抑郁癥的重要原因。近20年來，由于生活方式的改變以及微創(chuàng)外科技術和干細胞療法的飛速發(fā)展，SUI的危險因素與防治策略發(fā)生了重大的變化，現(xiàn)進行如下闡述。一、SUI的危險因素SUI的病因包括:（1）膀胱頸和尿道的支撐減弱而導致的尿道過度活動；（2）尿道黏膜萎縮/尿道括約肌自身無力，引起的最大尿道閉合壓（MUCP）相對降低。盆腔解剖結(jié)構(gòu)的改變以及長期慢性的力學變化會引起盆底支撐結(jié)構(gòu)的損傷，激素內(nèi)環(huán)境以及整體生理狀態(tài)的改變也會影響盆底支撐結(jié)構(gòu)的強度，從而導致MUCP降低。因此我們創(chuàng)新性地將病因歸類為"腹壓增加及盆底肌慢性缺血""內(nèi)分泌改變”"盆腔結(jié)構(gòu)損傷"和"炎癥與消耗性狀態(tài)”等。I.腹壓增加及盆底肌慢性缺血宮內(nèi)妊娠和腹型肥胖是引起SUI的最重要因素之二。腹腔壓力的增加長期壓迫并拉伸盆底肌，引起肌肉疲勞缺血、神經(jīng)支配受損等慢性損傷，前盆腔支撐結(jié)構(gòu)明顯受損。此外，慢性咳嗽以及需要高強度對抗地心引力的運動例如田徑、體操等會反復引發(fā)腹腔壓力的突然升高，頻繁的盆底預收縮會引起盆底肌的疲勞乃至損傷，減弱尿道的支撐。國家級女運動員中SUI的患病率高達33.3%。影響外周供血供氧的疾病如高血壓、高脂血癥、冠心病、自身免疫性疾病等，同樣會造成盆底肌肉慢性缺血缺氧，其易疲勞性提高最終導致功能受損。這類慢性病患者發(fā)生SUI的危險因素為同齡對照組的1.46~1.88倍。.內(nèi)分泌因素：下尿路與女性生殖系統(tǒng)擁有共同的胚胎學起源,因此同樣對類固醇激素敏感。雌激素的減少導致尿道上皮膠原蛋白含量減少，橫紋括約肌a-腎上腺素受體的敏感性下降尿道閉合功能減退引起SUL然而，盡管對于圍絕經(jīng)期婦女陰道給藥補充雌激素可預防尿失禁，但當用藥方式改為口服時，SUI的發(fā)病率反而有所提高(OR=3.8,95%CI:3.6~4.01其原因尚有待進一步研究。.盆腔結(jié)構(gòu)損傷：盆腔手術尤其是子宮切除術，以及分娩引起的會陰撕裂等通過直接損傷膀胱后方支撐結(jié)構(gòu)，增加膀胱頸活動度從而引起SUL有研究顯示分娩時單側(cè)肛提肌撕脫相比無肛提肌撕脫者SUI發(fā)病率更高(OR=2.786,95%CI:1.663~4.669),通過手術或干細胞療法等修復肛提肌可能是未來治療產(chǎn)傷性SUI的重要發(fā)展方向。.炎癥與消耗性狀態(tài):研究者發(fā)現(xiàn)在復發(fā)性急性下尿路感染患者的尿路上皮細胞中，與增殖相關的蛋白質(zhì),如細胞角蛋白(cytokeratin,CK)20、腫瘤蛋白P63(recombinanttumorproteinP63,TP63)和重組活性功能蛋白SHH表達降低，提示尿路上皮再生功能受損，尿道閉合功能減退。此外，有研究發(fā)現(xiàn)需要進行輔助治療的乳腺癌患者中50.7%具有SUI癥狀，顯著高于正常人群。一個可能的解釋是惡性腫瘤等全身性疾病會導致機體長期處于負能量平衡，從而引起肌肉量減少以及肌肉收縮強度的下降，破壞尿道支撐，最終導致SUI的發(fā)生。事實上，SUI通常是由綜合因素構(gòu)成的。例如糖尿病引起的周圍神經(jīng)病變可能破壞尿道括約肌的傳入途徑，引起尿道閉合功能受損；同時，女性糖尿病患者常合并圍絕經(jīng)期及腹型肥胖，內(nèi)分泌改變及腹壓的增加也會加重SUI。所以，我們應以多維度綜合看待的策略，審視諸多因素，孰輕孰重，從而精準指導患者的防治方案。二、預防和治療策略對SUI的早期預防措施，理應針對符合上述危險因素的高風險人群，尤其是孕產(chǎn)婦，圍絕經(jīng)期婦女，子宮切除術后患者，高體質(zhì)指數(shù)(bodymassindex,BMI)人群及運動員，廣泛開展科學普及健康教育、精確進行生活指導與醫(yī)療干預。.生活方式管理：包括適當?shù)囊后w攝入，控制飲食及體重，合理的運動,戒煙等，同時建議減少飲用咖啡及碳酸飲料。生活方式干預是最基礎的一級預防措施，應該廣泛予以普及和推廣。.盆底肌肉鍛煉（PFMT）:PFMT是使用范圍最廣泛的預防術后及產(chǎn)后盆底功能障礙的方法，被JAMA雜志列為1A級推薦證據(jù)。近年來多項關于PFMT的研究有助于標準化方案的制定：相比產(chǎn)后鍛煉,在妊娠早期進行PFMT對妊娠晚期及產(chǎn)后SUI的預防效果更明顯，建議以仰臥位進行PFMT,鍛煉時間維持3個月以上。將生物反饋技術與PFMT結(jié)合的療法逐漸廣泛應用于臨床，考慮其具有指導、即時反饋和督促作用的優(yōu)勢，發(fā)展前景較為廣闊。.有氧運動及抗阻運動：盡管運動引起的高腹內(nèi)壓會損害盆底支撐，但長期規(guī)律的運動同樣也可以增強盆底肌的強度。對運動員群體的檢查發(fā)現(xiàn),他們的盆底結(jié)構(gòu)中既存在肛提肌裂孔面積的增加，又存在盆底肌增粗，且以步行為主的輕中強度運動者相比缺乏鍛煉者，SUI的發(fā)病率更低。高風險人群通過以低負荷有氧及抗阻訓練為主的運動干預能夠有效預防SUI。.雌激素受體（ER）表達檢測：在未絕經(jīng)婦女中，SUI患者尿道旁結(jié)締組織內(nèi)ERa的表達相比正常婦女有明顯減少,而在已絕經(jīng)的婦女中,SUI患者的ERa表達與正常婦女相比差異無統(tǒng)計學意義。這提示了ERa表達的個體差異在年輕患者的發(fā)病過程中可能具有一定的影響。未來或許可以通過推廣婦女尿道旁組織中ERa的表達檢測，個體化精準化地提早制定SUI預防方案。.微創(chuàng)外科技術的擴展性應用：尿道中段吊帶術(MUS)是中重癥SUI患者的一線手術治療方式。隨著手術技術的提高，圍手術期并發(fā)癥的發(fā)生率已大幅度降低，患者術后主觀及客觀癥狀緩解率均明顯改善。微創(chuàng)外科技術的擴展性應用使得具有更小創(chuàng)傷的外科治療方式不斷出現(xiàn)，對傳統(tǒng)外科手術發(fā)起了沖擊，其中具有巨大發(fā)展前景的技術包括激光及射頻治療以及尿道周圍注射治療。(1)激光及射頻治療：激光治療包括銀激光(Er:YAG)和點陣C02激光，波長分別為2940nm和10600nm;射頻治療應用交流電波進行治療。其共同的原理是促進新生血管、膠原蛋白和彈性蛋白的形成，同時利用熱反應活化熱激蛋白，隨后與膠原蛋白結(jié)合來改善其結(jié)構(gòu)。有研究顯示在進行2次Er:YAG激光照射治療后，尿道上皮的平均厚度由45.0pm提升至152.9pm，同時固有層觀察到新生血管。相比Er:YAG激光,CO2激光在水中的衰減更慢，殘留熱損傷效應更大，燒蝕損傷的深度也更顯著,因此安全性較低。近期的一項Er:YAG激光臨床試驗中，受試者根據(jù)Stamey失禁評分分為I、口、DI組。在進行5次激光治療后的6個月及2年期隨訪中，I組患者的改善率為91%和78%,口組為69%和50%,而in組未出現(xiàn)癥狀改善?？傮w而言，激光治療在年輕女性，未絕經(jīng)或絕經(jīng)早期，以及BMI較低的輕中癥患者中效果較為顯著。療效持續(xù)時間相對較短，每6個月進行一次鞏固治療可以有效維持治療效果。射頻治療的臨床研究大多證據(jù)等級較低，且不同研究的實驗流程及設備參數(shù)差異較大。盡管如此，這些研究仍表明射頻治療對SUI主觀癥狀的短期改善具有顯著的效果。(2)尿道周圍注射治療：尿道周圍注射是指將填充劑注射入尿道周圍結(jié)締組織以增加MUCP的方式,對于年齡相關因素引起的輕癥尿失禁患者治療效果相對顯著。隨著材料醫(yī)學的發(fā)展，包括羥基磷灰石鈣顆粒、聚二甲硅氧烷和聚丙熠酰胺水凝膠等新型填充劑層出不窮，但這些材料僅能起到物理壓迫的作用，遠期療效有限。因此應尋找具有一定生物活性的填充劑，以激活自身組織再生。富血小板血漿(PRP)包含高濃度的血小板、大量細胞因子、趨化因子和多種血小板生長因子，參與組織重建、血管重塑和凝血等多種過程，在皮膚及運動醫(yī)學等領域均證明具有促進組織再生的效果。一項隨機對照試驗在進行4次PRP尿道周圍注射治療后對患者進行GRA評分,治療后3個月和12個月隨訪發(fā)現(xiàn)GRA>2的患者比例分別為71.4%和50%。.外源性干細胞治療：外源性干細胞療法的優(yōu)勢除損傷及并發(fā)癥少之外,還在于同樣適用于尿道固有括約肌缺陷患者,有望恢復患者尿道括約肌的正常生理功能。其作用途徑除在局部注射處分化增殖為具有生理功能的括約肌外，還通過外泌體調(diào)控Janus激酶2(JAK2)/信號傳導轉(zhuǎn)錄激活因子4(STAT4)途徑激活成纖維細胞，調(diào)控金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMP)蛋白家族和基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）蛋白家族的水平，最終增加彈性蛋白和膠原蛋白I、m的合成。有研究發(fā)現(xiàn)在小鼠動物模型的尿道周圍分別局部注射CXCL12或骨骼肌前體細胞，在尿道旁組織括約肌纖維和膠原蛋白含量，以及神經(jīng)元數(shù)量上均具有相似的組織修復效果。這提示我們在外源性干細胞治療中，激活自體內(nèi)祖細胞的歸巢可能占據(jù)重要作用。已完成干細胞療法的臨床試驗中最大樣本量包括了123名女性，這些受試者接受了尿道自體成肌細胞注入橫紋括約肌，同時將骨骼肌來源的成纖維細胞混合少量膠原蛋白注入尿道黏膜下層，并在注射治療后第四周接受了陰道電刺激治療以促進整合。治療12個月后，79%的女性認為尿失禁癥狀完全消失，MUCP從術前的平均28.8cmH20（1cmHg=0.098kPa）提高至40.5cmH20,組織學和電生理學均顯示患者SUI癥狀得到改善（P=0.0011外源性干細胞注射治療的效果具有劑量依賴性，且不同患者的干細胞療法治療獲益差別較大，現(xiàn)有的部分研究主要通過探究改善給藥方式提升外源干細胞的趨化和定植，如尿道注射聯(lián)合陰道電刺激治療，或超順磁性氧化鐵納米顆粒標記干細胞后進行磁靶向干預，獲得了較好的結(jié)果。干細胞療法的最佳治療方式仍需進一步探索和確證。.內(nèi)源性干細胞激活治療進展：內(nèi)源性干細胞激活，即微能量療法主要包括低強度體外沖擊波療法和低能量脈沖超聲（LIPUS）,它們能夠促進內(nèi)源性干細胞分化和歸巢至受損部位，提高血管內(nèi)皮生長因子和神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達，修復肌肉、血管和神經(jīng)的損傷。最近的一項臨床試驗中，來自中國臺灣地區(qū)的50名受試者每周接受1次0.25mJ/mm2,頻率為3個脈沖/min,ft3000脈沖的低強度體外沖擊波治療共持續(xù)8周，治療后1個月隨訪的1h尿墊測試顯示，受試者尿墊重量由術前的(9.85±3.06)g降低至(0.89±0.31)g(P<0.01\對LIPUS治療SUI的研究目前僅停留在動物實驗階段，但已初步顯示出良好的治療效果。根據(jù)已有數(shù)據(jù)，微能量療法的療效顯著，治療方法無創(chuàng)且簡單易行。其臨床應用的適用性等問題尚有待進一步研究。三、展望SUI的危險因素隨著人們生活方式的改變和妊娠及分娩過程中的保護越來越得到重視之余，慢性合并癥以及生活方式因素的比例不斷增高。SUI的預防越發(fā)依賴社會對其的高度重視和普及教育、個體化精準危險因素預測及生活方式指導。中重癥SUI治療的首選方案仍是尿道中段懸吊術，但近年來隨著微創(chuàng)診療臨床醫(yī)生及科研人員致力于減小甚至完全避免治療過程中的損傷。激光及射頻治療，以及激活內(nèi)源性干細胞的微能量療法是未來輕中癥SUI治療手段中極有前景的發(fā)展方向，具有低并發(fā)癥，幾乎或完全無創(chuàng)的優(yōu)點;而外源性干細胞療法對于尿道固有括約肌缺陷、手術失