糖皮質激素的結構特點決定其臨床效能和使用安全性

GCs的結構特點決定

其臨床效能及使用安全性糖皮質激素臨床應用概況糖皮質激素（GC），是廣泛應用的抗炎和免疫抑制劑[1]。生理劑量糖皮質激素在體內作用廣泛，不僅為糖、蛋白質、脂肪代謝的調控所必需，且具有調節(jié)鉀、鈉和水代謝的作用，對維持機體內外環(huán)境平衡起重要作用[2]。最新一項關于GC臨床應用的系統(tǒng)回顧性研究meta分析結果顯示（數(shù)據來源于聯(lián)機醫(yī)學文獻分析和檢索系統(tǒng)MEDLINE、荷蘭醫(yī)學文摘數(shù)據庫EMBASE及Cochrane對照試驗中心注冊數(shù)據庫），臨床應用較廣泛的糖皮質激素主要有甲潑尼龍、地塞米松及潑尼松[3]。

CindyStahn,MarkLowenberg,DanielW.Hommes,etal.Molecularmechanismsofglucocorticoidactionandselectiveglucocorticoidreceptoragonists.MolecularandCellularEndocrinology[J].2007;275:71–78.張潔花.2013年我院糖皮質激素類藥品用藥分析.臨床合理用藥雜志[J].2014;7(7A):88-89.ReedA.C.Siemieniuk,MaureenO.Meade,PabloAlonso-Coello,etal.orticosteroidTherapyforPatientsHospitalizedWithCommunity-AcquiredPneumonia:ASystematicReviewandMeta-analysis.Annalsofinternalmedicine[J].2015;163(7):519-28.臨床應用藥物相關國際研究甲潑尼龍Fernández-Serrano研究（2011，西班牙）；Torres研究（2015，西班牙）地塞米松Meijvis研究（2011，荷蘭）潑尼松McHardy研究（1972，蘇格蘭）；Mikami研究（2007，日本）；Snijders研究（2010，荷蘭）國內應用數(shù)量較大的主要糖皮質激素的適應癥藥品適應癥甲潑尼龍[1]風濕性疾病，膠原疾?。庖邚秃衔锛膊。?，皮膚疾病，過敏狀態(tài)，眼部疾病，胃腸道疾病，呼吸道疾病，水腫狀態(tài)，器官移植，血液疾病，腫瘤，治療休克及其他疾?。ㄉ窠浵到y(tǒng)疾病和內分泌疾?。?/p>

地塞米松[2]過敏狀態(tài)，皮膚疾病，內分泌疾病，胃腸道疾病，血液疾病，腫瘤，神經系統(tǒng)疾病，眼睛疾病，腎臟疾病，呼吸道疾病，風濕性疾病及其他疾?。I上腺機能亢進疾病的診斷等）

潑尼松[3]過敏性與自身免疫性炎癥性疾病，膠源性疾病，如風濕病、類風濕性關節(jié)炎、紅斑狼瘡、嚴重支氣管哮喘、腎病綜合癥、血小板減少性紫癜、顆粒細胞減少癥、急性淋巴性白血病、各種腎上腺皮質功能不足癥、剝脫性皮炎、天皰瘡、神經性皮炎、濕疹等注射用甲潑尼龍琥珀酸說明書地塞米松片說明書氫化潑尼松注射液說明書

美卓樂?合成歷史[美]菲爾斯坦著.凱利風濕病學(第8版).北京大學醫(yī)學出版社.2011:911.BOLANDEW,etal.AnnRheumDis.1957;16(3):297-306.1953年始，具有顯著創(chuàng)新的類固醇類似物相繼合成21999年，美卓樂@在我國上市1944年，可的松被應用于臨床1948年，Hench用可的松治療有RA*病史的婦女1949年，Hench與其同事獲得諾貝爾獎11935年，可的松首次被分離出來可的松首次被分離并用于臨床11955年，Herzog等在可的松C1、C2間引入雙鍵，合成了潑尼松和潑尼松龍1955年、1956年，Hogg等人合成了一系列甲基類固醇，C6位引入甲基(甲潑尼龍)避免增加電活性作用但他們仍具有之前類固醇的缺點，需尋求更合適的抗炎類固醇*RA：類風濕關節(jié)炎目錄甲潑尼龍針劑vs.地塞米松針劑甲潑尼龍片劑vs.強的松片劑甲潑尼龍和其仿制藥比較目錄甲潑尼龍針劑vs.地塞米松針劑甲潑尼龍片劑vs.強的松片劑甲強龍?和美卓樂?和其仿制藥比較分子結構和性質比較：甲潑尼龍vs.地塞米松相同點：C1=C2雙鍵可增加抗炎活性，鹽皮質激素活性減弱。芳族環(huán)使其效能達到氫化可的松的四倍以上，且可減弱鹽皮質素類活性[1]。不同點：甲基數(shù)量和位置：潑尼松分子結構的甲基在16ɑ位置，而甲潑尼龍的甲基在16ɑ和6ɑ位置。甲潑尼龍多甲基化增強對糖皮質激素受體（GR）的親和力，使藥物快速起效，使鹽皮質素受體的結合達到最小化，延長半衰期，使藥物作用持久，從而增強其效能[1]。C11羥基化：甲潑尼龍C11羥基化使其無需肝臟轉化，減輕肝臟負擔[1]。C9未氟化：甲潑尼龍C9未氟化使其下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）抑制弱，肌肉毒性少[1]。甲潑尼龍琥珀酸分子結構式[2]地塞米松分子結構式[3]StefaniaGessi,StefaniaMerighiandPierAndreaBorea.Glucocorticoids’Pharmacology:Past,PresentandFuture.CurrentPharmaceuticalDesign[J].2010;16:3540-3553.注射用甲潑尼龍琥珀酸說明書地塞米松片說明書

甲潑尼龍在腦干手術圍手術期心血管穩(wěn)定性方面顯著優(yōu)于地塞米松回顧性分析顯示，腦干手術圍手術期心血管穩(wěn)定效果甲潑尼龍顯著優(yōu)于地塞米松(P<0.05)K.MURSCH,W.BUHRE1,J.BEHNKE-MURSCH,etal.Peroperativecardiovascularstabilityduringbrainstemsurgery.Theuseofhigh-dosemethylprednisolonecomparedtodexamethasone.ActaAnaesthesiolScand

[J].2000;44:378–382.

一項納入1988-1994年間55位患者62例腦干腫瘤手術的研究，觀察62例手術圍手術期使用甲潑尼松進行治療的效果，分為甲潑尼龍組（n=29）和地塞米松組（n=33），檢測相關指標。研究結果顯示，兩組病例在血液動力學方面有顯著變化，腦干手術圍手術期心血管穩(wěn)定效果甲潑尼龍顯著優(yōu)于地塞米松(P<0.05）。心動過緩動脈低壓心動過速動脈高壓地塞米松甲潑尼龍甲潑尼龍治療腰椎神經根病有效性和安全性優(yōu)于地塞米松一項治療腰椎神經根病變的研究結果顯示，甲潑尼龍的有效性和安全性優(yōu)于地塞米松一項治療腰椎神經根病變的研究共納入60位至少患6個月以上腰椎神經根病變的患者，分為甲潑尼龍組（n=30）和地塞米松組（n=30）分別給予甲潑尼龍針劑80mg和地塞米松針劑15mg，評估患者用藥結果，研究結果表明，甲潑尼龍的有效性和安全性優(yōu)于地塞米松。DavidKim,

JamesBrown.EfficacyandSafetyofLumbarEpiduralDexamethasoneVersusMethylprednisoloneintheTreatmentofLumbarRadiculopathy.ClinJPain[J].2011;27(6):518-522.

甲潑尼龍治療結核性腦膜炎有效性優(yōu)于地塞米松治療結核性腦膜炎的研究表明甲潑尼龍的有效性優(yōu)于地塞米松一項治療結核性腦膜炎的開放標簽研究，共納入97位結核性腦膜炎患者，隨機分為對照組（n=32）地塞米松組（n=32）和甲潑尼龍組（n=33），分別給予安慰獎、地塞米松和甲潑尼龍進行治療。研究結果顯示，甲潑尼龍的有效性優(yōu)于地塞米松。H.S.MALHOTRA,R.K.GARG,M.K.SINGH,etal.Corticosteroids(dexamethasoneversusintravenousmethylprednisolone)inpatientswithtuberculousmeningitis.AnnalsofTropicalMedicine&Parasitology[J].2009;103(7):625–634.

目錄甲潑尼龍針劑vs.地塞米松針劑甲潑尼龍片劑vs.強的松片劑甲潑尼龍和其仿制藥比較分子結構和性質比較：甲潑尼龍vs.潑尼松相同點：C1=C2雙鍵可增加抗炎活性，鹽皮質激素活性減弱。芳族環(huán)使其效能達到氫化可的松的四倍以上，且可減弱鹽皮質素類活性[1]。不同點：甲基數(shù)量和位置：潑尼松分子結構的甲基在16ɑ位置，而甲潑尼龍的甲基在16ɑ和6ɑ位置。甲潑尼龍多甲基化增強對糖皮質激素受體（GR）的親和力，使藥物快速起效，使鹽皮質素受體的結合達到最小化，延長半衰期，使藥物作用持久，從而增強其效能[1]。C11羥基化：甲潑尼龍C11羥基化使其無需肝臟轉化，減輕肝臟負擔[1]。甲潑尼龍琥珀酸分子結構式[2]地塞米松分子結構式[3]StefaniaGessi,StefaniaMerighiandPierAndreaBorea.Glucocorticoids’Pharmacology:Past,PresentandFuture.CurrentPharmaceuticalDesign[J].2010;16:3540-3553.注射用甲潑尼龍琥珀酸說明書氫化潑尼松注射液說明書

潑尼松的分子結構式[3]甲潑尼龍片無需代謝直接發(fā)揮作用王海燕,等主編.人民衛(wèi)生出版社.北京.2011:12.方一卿,等.中國臨床醫(yī)學.2007;14(2):218-220.甲潑尼龍片血漿清除率穩(wěn)定RohatagiS,etal.J.Clin.Pharmacol.1997;37:916-925.潑尼松龍口服清除率具有顯著的劑量依賴性，無論單次給藥還是多次給藥，劑量越大，Cl/F值越大甲潑尼龍口服清除率無顯著劑量依賴性總清除率潑尼松龍(mg)穩(wěn)態(tài)首劑給藥**清除率CI/F(mL/h)甲潑尼龍(mg)穩(wěn)態(tài)首劑給藥清除率CI/F(mL/h)*P＜0.05總清除率甲潑尼龍片蛋白結合呈線性RohatagiS,etal.J.Clin.Pharmacol.1997;37:916-925.與潑尼松龍相比，甲潑尼龍蛋白結合呈線性甲潑尼龍劑量穩(wěn)態(tài)總甲潑尼龍AUC(ng.hr/mL)穩(wěn)態(tài)游離甲潑尼龍AUC(ng.hr/mL)80mg/d302869624mg,2次/d7881818mg,3次/d28766.04mg,4次/d13029.8潑尼松龍劑量穩(wěn)態(tài)總潑尼松龍AUC(ng.hr/mL)穩(wěn)態(tài)游離潑尼松龍AUC(ng.hr/mL)100mg/d6073125830mg,2次/d207328010mg,3次/d12631595mg,4次/d50544.6甲潑尼龍藥代動力學更穩(wěn)定可控王海燕,等主編.人民衛(wèi)生出版社.北京.2011:12.RohatagiS,etal.J.Clin.Pharmacol.1997;37:916-925.方一卿,等.中國臨床醫(yī)學.2007;14(2):218-220.潑尼松龍藥動學復雜，要精確計算出為達到目標血藥濃度需要多少藥物的量極其困難3甲潑尼龍藥動學易預測，易控制，血藥濃度與劑量成比例3吸收甲潑尼龍片藥代動力學特征1分布代謝排泄蛋白結合率呈線性2無需代謝直接發(fā)揮作用1血漿清除率無顯著劑量依賴性2甲潑尼龍vs.潑尼松：作用時間更長，效果更強，安全性更好有研究表明，和潑尼松相比甲潑尼龍生物半衰期延長，作用時間更長；蛋白結合降低、游離增加；作用效果更強；口服清除具有劑量依賴性，安全性更好。一項藥代動力學研究納入24位男性健康志愿者，分為甲潑尼龍組（n=12）和強的松組（n=12），分別對兩組志愿者進行6種不同的給藥方法進行給藥并檢測各項藥代動力學指標。研究結果顯示，甲潑尼龍生物半衰期更長，而游離強的松半衰期沒有顯著劑量依賴性；甲潑尼龍蛋白結合降低、游離增加，口服清除率具有劑量依賴性（左、右圖分別為甲潑尼龍和潑尼松在6種不同給藥方法下的藥代動力學游離濃度）。ShashankRohatagi,JurgenBarth,HelmutMollmann,etal.

ClinPharmacol[J]1997;37:916-925.

甲潑尼龍片劑治療腎病綜合征能減少頻復發(fā)，

療效優(yōu)于潑尼松

治療初治的單純型激素敏感的原發(fā)性腎病綜合征患兒方面，口服甲潑尼龍能減少頻復發(fā)，其療效優(yōu)于口服潑尼松一項治療初治的單純型激素敏感的原發(fā)性腎病綜合征患兒的研究共納入51位初治單純型原發(fā)性腎病綜合征患者，隨機分為潑尼松組（n=29），甲潑尼龍片組（n=22），分別給予潑尼松5mg和甲潑尼龍4mg進行治療，研究結果表明，口服甲潑尼龍能減少頻復發(fā)，其療效優(yōu)于口服潑尼松。陳慧,林瑜.甲潑尼龍片與潑尼松治療腎病綜合征的療效比較.中國醫(yī)藥指南[J].2012;10(25):53-54.比率（%）甲潑尼龍片治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡療效可靠，

且不良反應輕

一項治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的研究結果顯示，甲潑尼龍片療效可靠且不良反應輕，在治療SLE上較強的松有優(yōu)勢

一項治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的研究甲潑尼龍組患者大多數(shù)癥狀消失、實驗室檢查結果僅有很少部分不正常，肝腎功能不受影響；而強的松則有明顯的不良反應：滿月臉18個，肝功異常6例(原先大多肝功正常)，有4例引發(fā)脂肪肝。比率（%）賴世興.甲潑尼龍在治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的優(yōu)勢.臨床和實驗醫(yī)學雜志[J].2008;7(11):115.

目錄甲潑尼龍針劑vs.地塞米松針劑甲潑尼龍片劑vs.強的松片劑甲潑尼龍和其仿制藥比較C1=C2雙鍵－增加抗炎活性，

鹽皮質激素活性減弱C9未氟化－HPA軸抑制弱，肌肉毒性少C11羥基化－使其無需肝臟轉化，減輕肝臟負擔甲潑尼龍的分子結構特點及其優(yōu)勢HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3FC6甲基化親脂性增加,起效迅速StefaniaGessi,StefaniaMerighiandPierAndreaBorea.Glucocorticoids’Pharmacology:Past,PresentandFuture.CurrentPharmaceuticalDesign[J].2010;16:3540-3553.注射用甲潑尼龍琥珀酸說明書與米樂松?比較，甲強龍?

更安全可靠藥品名稱初始值/加速值變化程度藥典#不溶性微粒的危害1甲強龍?很低變化不大未超標較大的微?？稍斐删植垦h(huán)障礙，引起血管栓塞微粒過多局造成部堵塞和供血不足，組織缺氧而產生水腫和靜脈炎微粒引起過敏反應和熱原樣反應甲潑尼龍仿制品很高變化大大范圍超標#中國藥典規(guī)定2：不溶性微粒：≥10μm不得過6000粒；≥25μm不得過600粒黎素梅.注射藥物配伍后不溶性微粒檢查的重要性.淮海醫(yī)藥[J].2002;20(2):176.國家藥典委員會.中華人民共和國藥典[M].化學工業(yè)出版社.2005:二部,附錄62.不溶性微粒符合標準，安全性更高甲強龍?在加速試驗中，不溶性微粒未超標，更為安全可靠*遼寧省藥品檢驗所對原研甲潑尼龍與仿制甲潑尼龍的質量進行了評估與甲潑尼龍仿制品比較，美卓樂?起效更快藥物*溶出度對比結果(加速Ⅲ結果)評價指標美卓樂?較快變化不大藥物溶出度越快，溶出速率越快1，達到血藥峰值時間更短2甲潑尼龍仿制品較慢變化大崔福德.藥劑學[M].人民衛(wèi)生出版社.2007:456.李家泰.臨床藥理學[M].人民衛(wèi)生出版社.2008:40.美卓樂?溶出速率更快，達到血藥峰值時間更短，起效更快*遼寧省藥品檢驗所關于原研甲潑尼龍與仿制甲潑尼龍的質量報告與甲潑尼龍仿制品比較，美卓樂?療效更強崔福德.藥劑學[M].人民衛(wèi)生出版社.2007:456.*遼寧省藥品檢驗所關于原研甲潑尼龍與仿制甲潑尼龍的質量報告#含量標準是92.5%~107.5%藥物*初始含量#對比結果(加速Ⅲ結果)美卓樂?99.399.2101.3甲潑尼龍仿制品含量低于美卓樂?甲潑尼龍仿制品91.390.790.3美卓樂?初始含量高于甲潑尼龍仿制品，療效更強美卓樂?溶出度高，溶出程度越高，療效更強美卓樂?含量均勻度更小，更為安全可靠與甲潑尼龍仿制品比較，美卓樂?更安全藥品*初始值#(%)對比結果評價標準美卓樂?3.2美卓樂?優(yōu)于甲潑尼龍仿制品含量均勻度越小，偏離標示量的程度越小，安全性越高1甲潑尼龍仿制品12.0#中國藥典規(guī)定1：A+1.80S≤15.0A:l100-XlX:平均值S:標準差國家藥典委員會.中華人民共和國藥典[M].化學工業(yè)出版社.2005;二部,附錄75.*遼寧省藥品檢驗所對原研甲潑尼龍與仿制甲潑尼龍的質量進行了評估研究類型用藥選擇治療時間結果KalterES(1980)隨機雙盲甲強龍?

：30mg/kg安慰劑：15mg/kg2天甲強龍?治療急性心肌梗塞患者，能顯著增加患者心臟指數(shù)WilliamsIA(1982)雙盲安慰劑對照1g甲強龍?安慰劑——甲強龍?能顯著提高臨床療效，療效能持續(xù)六周以上HaskellRJ(1983)隨機雙盲每6h隨機注射甲強龍?

：15mg/40mg/125mg3天較高劑量的甲強龍?能夠得到更好的療效HarisdangkulV(1989)——1或2療程的IVMP4-21個月IVMP安慰劑——1組：3例死亡2組：6/8例良好的療效3組：腎功能惡化BrackenMB(1997)隨機雙盲24小時甲潑尼龍治療組166例(1組)：5.4mg/kg/h48小時甲潑尼龍治療組166例(2組)：5.4mg/kg/h48小時替拉扎特治療組167名(3組)：每6h,2.5mg/kg6周/6月甲強龍?大劑量沖擊治療后持續(xù)靜脈滴注至48小時可使急性脊髓損傷患者運動功能更好的恢復與甲潑尼龍