小劑量阿片受體拮抗藥

小劑量阿片受體拮抗藥第一頁(yè)，共二十一頁(yè)，2022年，8月28日近年來(lái)，臨床和臨床前期的研究證實(shí)，伍用極低劑量的阿片受體拮抗劑明顯增加了嗎啡及阿片類相關(guān)藥物的鎮(zhèn)痛效能,降低了其耐受性和依賴性，第二頁(yè)，共二十一頁(yè)，2022年，8月28日阿片類藥物可緩解很多情況下導(dǎo)致的疼痛，然而由于其副作用使臨床應(yīng)用受限，因此醫(yī)生也不原用此種“高風(fēng)險(xiǎn)”的藥物，這樣就嚴(yán)重限制了阿片類藥物的臨床應(yīng)用，第三頁(yè)，共二十一頁(yè)，2022年，8月28日1.阿片受體2.臨床前期實(shí)驗(yàn)：

2.1離體：

2.2在體3.臨床方面的資料第四頁(yè)，共二十一頁(yè)，2022年，8月28日1．阿片受體：阿片受體屬于G蛋白耦聯(lián)受體超家族,是一類位于膜內(nèi)側(cè)的耦聯(lián)蛋白.G蛋白由、、三個(gè)亞基組成，其中亞基決定了G蛋白的特異性，所以據(jù)亞基將G蛋白從功能上分為四組：GS、Gi、Gg、G12。第五頁(yè)，共二十一頁(yè)，2022年，8月28日2．臨床前期試驗(yàn)證實(shí)極小劑量的阿片受體拮抗劑通過(guò)選擇性地抑制阿片受體的興奮性，增加了阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，降低了其耐受性和依賴性第六頁(yè)，共二十一頁(yè)，2022年，8月28日2．1離體試驗(yàn)：

Crain等通過(guò)分離的傷害型背角神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元（DRG），研究阿片類藥物對(duì)DGR的電生理效果發(fā)現(xiàn)，抑制Gi/G0耦聯(lián)的阿片受體顯示了其抑制效應(yīng)；相反GS蛋白介導(dǎo)了興奮效應(yīng)。第七頁(yè)，共二十一頁(yè)，2022年，8月28日通過(guò)對(duì)離體的DRG研究發(fā)現(xiàn)，納洛酮、納曲酮、埃托啡等在極低劑量時(shí)均顯示了對(duì)阿片受體興奮性具有選擇性的拮抗作用，在極低濃度時(shí)（pM）時(shí)，均選擇性地抑制嗎啡或其它阿片受體激動(dòng)劑的興奮效應(yīng)。第八頁(yè)，共二十一頁(yè)，2022年，8月28日納洛酮、納曲酮被臨床廣泛用于阿片類藥物過(guò)量的逆轉(zhuǎn)，通過(guò)電生理對(duì)DGR的研究發(fā)現(xiàn)，DGR的興奮效應(yīng)是阿片受體GS偶聯(lián)蛋白激活腺苷酸環(huán)化酶（AC）/CAMP/蛋白激酶A（PKA）介導(dǎo)的傳導(dǎo)系統(tǒng)從而降低了由Gi/G0偶聯(lián)蛋白而致的抑制作用。第九頁(yè)，共二十一頁(yè)，2022年，8月28日

通過(guò)克隆的阿片受體轉(zhuǎn)染細(xì)胞株試驗(yàn)證實(shí)，抑制型Gi/G0耦聯(lián)蛋白與興奮型GS蛋白可以隨著一種特殊糖脂—GM1神經(jīng)節(jié)苷脂的生理濃變化而快速相互轉(zhuǎn)變，GM1調(diào)整的阿片受體可塑性解釋了阿片類藥物鎮(zhèn)痛、耐受性和依賴性的細(xì)胞機(jī)制。第十頁(yè)，共二十一頁(yè)，2022年，8月28日離體實(shí)驗(yàn)還證實(shí)，長(zhǎng)期微摩爾濃度的嗎啡暴露于DRG神經(jīng)元時(shí)，其耐受性和依賴性的細(xì)胞信號(hào)可由長(zhǎng)期合用興奮性阿片受體選擇性拮抗劑而預(yù)防，如pM濃度的納曲酮、選擇性結(jié)合于神經(jīng)細(xì)胞膜GM1神經(jīng)節(jié)苷脂的霍亂毒素B。第十一頁(yè)，共二十一頁(yè)，2022年，8月28日如果長(zhǎng)期將DRG神經(jīng)元暴露于阿片類藥物激動(dòng)劑時(shí)將出現(xiàn)阿片受體的GS蛋白的興奮性逐漸敏感，而Gi/G0偶聯(lián)的阿片受體及許多其它G-蛋白偶聯(lián)受體則逐漸脫敏感，這也是阿片類藥物耐受性的機(jī)制所在。第十二頁(yè)，共二十一頁(yè)，2022年，8月28日2．2在體試驗(yàn)

通過(guò)小鼠，應(yīng)用納曲酮（10～100ng/kg）可顯著增加嗎啡（1～3mg/kg）的抗傷害性，而且長(zhǎng)期應(yīng)用嗎啡（30～50mg/kg）加納曲酮（10ng/kg）顯著降低了嗎啡的耐受性和依賴性。第十三頁(yè)，共二十一頁(yè)，2022年，8月28日相關(guān)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)小劑量的納洛酮還可阻滯受體介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的痛覺(jué)過(guò)敏而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果，也可增加內(nèi)源性阿片肽的釋放而產(chǎn)生其效應(yīng)。小鼠鞘內(nèi)嗎啡伍用小劑量納洛酮或納美酚（1ng/kg）也可增加嗎啡的抗傷害性。

第十四頁(yè)，共二十一頁(yè)，2022年，8月28日3．臨床方面的資料：

3．1小劑量的納洛酮的鎮(zhèn)痛效果第十五頁(yè)，共二十一頁(yè)，2022年，8月28日

第一個(gè)系統(tǒng)的臨床研究是由等實(shí)施。1997年Gan等人應(yīng)用60例子宮切除的病人進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)納洛（0.25ug/kg/h）顯著降低了術(shù)后24小時(shí)病人PCA嗎啡消耗量，且顯著降低嗎啡的副作用如惡心、嘔吐、搔癢等（從55～80%降低到20～45%）。第十六頁(yè)，共二十一頁(yè)，2022年，8月28日3．2

小劑量納曲酮

納曲酮作用時(shí)間長(zhǎng)（24小時(shí)），而且口服無(wú)明顯的毒副作用，可用數(shù)年（1mg/kg/天），它可用于阿片類藥物及酒精成癮者的長(zhǎng)期維持治療。通過(guò)80位健康志愿者熱敏感刺激分析，小劑量納曲酮增加可待因的鎮(zhèn)痛效果達(dá)2倍之多。第十七頁(yè)，共二十一頁(yè)，2022年，8月28日3．2

小劑量納美酚

納美酚比納曲酮的作用時(shí)間更長(zhǎng)，而且口服的生物利用度為40%（納曲酮僅為5～10%）。納美酚較納曲酮在增加嗎啡的鎮(zhèn)痛效果及降低依賴性和耐受性方面的作用更強(qiáng)，且應(yīng)用極低劑量的納美酚已進(jìn)入臨床研究。

第十八頁(yè)，共二十一頁(yè)，2022年，8月28日總之，臨床和臨床前期試驗(yàn)均證實(shí)了納洛酮、納曲酮、納美酚對(duì)GS蛋白耦聯(lián)的阿片受體興奮效應(yīng)有選擇性的抑制作用，增加了大劑量嗎啡的鎮(zhèn)痛效能，而且無(wú)導(dǎo)致呼吸抑制增加的征象，但仍需嚴(yán)密監(jiān)護(hù)，以避免出現(xiàn)由于小劑量拮抗藥導(dǎo)致的戒斷癥狀。第十九頁(yè)，共二十一頁(yè)，2022年，8月28日

因此，小劑量阿片受體拮抗劑—納洛酮、納曲