第十章頭孢菌素類

第十章頭孢菌素類抗生素的質(zhì)量分析頭孢菌素類抗生素cephalosporins.原稱先鋒霉素，分子中含有頭孢烯的半合成抗生素。曾譯先鋒霉素。屬于β－內(nèi)酰胺類抗生素,是β-內(nèi)酰胺類抗生素中的7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)的衍生物,因此它們具有相似的殺菌機(jī)制。本類藥可破壞細(xì)菌的細(xì)胞壁，并在繁殖期殺菌。對細(xì)菌的選擇作用強(qiáng)，而對人幾乎沒有毒性，具有抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng)、耐青霉素酶、過敏反應(yīng)較青霉素類少見等優(yōu)點。所以是一類高效、低毒、臨床廣泛應(yīng)用的重要抗生素。第一節(jié)概述頭孢菌素發(fā)展史第一代頭孢菌素較早開發(fā)，抗菌活性較強(qiáng)，抗菌譜較窄，抗革蘭氏陽性菌作用優(yōu)于革蘭氏陰性菌。對金葡菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，對陰性桿菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定,仍能被許多革蘭氏陰性桿菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶所破壞。以頭孢唑啉(原名先鋒V號)為代表的第一代頭孢菌素兼?zhèn)淝嗝顾?、耐酶青霉素和氨芐青霉素的三重特點。它們對金葡菌、鏈球菌（腸球菌除外）等革蘭氏陽性菌具有較強(qiáng)的活性，優(yōu)于第二、三代頭孢菌素。由于第一代頭孢菌素對革蘭氏陰性菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性較差，所以在抗革蘭氏陰性桿菌方面不及第二、三代頭孢菌素。它們僅對沙門氏菌屬和痢疾桿菌有良好的抗菌作用。對大腸桿菌、克雷伯氏桿菌、枸櫞酸桿菌具有一定的抗菌作用。對吲哚陽性變形桿菌和產(chǎn)氣桿菌的作用較差。對塞拉蒂（原譯沙雷）氏菌、不動桿菌、綠膿桿菌和糞鏈球菌耐藥或無抗菌作用。

第二代頭孢菌素除保留了第一代的對革蘭氏陽性菌的作用外,由于它們對革蘭氏陰性桿菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶較第一代穩(wěn)定,抗菌譜也較第一代廣,所以顯著地擴(kuò)大和提高了對革蘭氏陰性桿菌作用。對革蘭氏陽性細(xì)菌,除對痢疾桿菌和沙門氏菌顯示較強(qiáng)的抗菌活性外，對大腸桿菌、肺炎桿菌的抗菌作用優(yōu)于第一代頭孢菌素。它們對第一代頭孢菌素抗菌作用較差的變形桿菌和產(chǎn)氣桿菌亦有一定的抗菌活性，對不動桿菌的抗菌作用較差。對綠膿桿菌和糞鏈球菌均無抗菌活性。對金葡菌、腦膜炎球菌具有很強(qiáng)的抗菌活性，與第一代頭孢菌素相近。

第三代頭孢菌素

對多種β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定,對革蘭氏陽性菌和陰性菌均有顯著的抗菌活性。與第一、二代相比，其抗菌譜更廣，抗菌活性更強(qiáng)。特別對革蘭氏陰性桿菌的抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng)。有些品種對綠膿桿菌或脆弱擬桿菌亦有很好的抗菌作用。第四代頭孢菌素

這是近幾年才出現(xiàn)的新品種頭孢菌素，對多種β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性很好。與第三代頭孢菌素相比，對革蘭氏陽性菌的抗菌作用有了相當(dāng)大的提高（但仍未有第一、第二代頭孢菌素強(qiáng)），對革蘭氏陰性菌的作用也不比第三代頭孢菌素差。由此可見，這類抗生素的抗菌譜極廣，對多種革蘭氏陽性菌（包括厭氧菌）陰性菌（包括厭氧菌）都有很強(qiáng)的抗菌作用。目前我國一般作為三線抗菌藥物（特殊使用類）來使用，以治療多種細(xì)菌的混合感染或多重耐藥菌感染引起的疾病。代表藥品有頭孢匹羅、頭孢唑南等。一、結(jié)構(gòu)及理化性質(zhì)1化學(xué)結(jié)構(gòu)頭孢菌素類和青霉素類同屬β-內(nèi)酰胺抗生素，不同的是頭孢菌素類的母核是7-氨基頭孢烷酸(7-ACA),而青霉素的母核則是6-氨基青霉烷酸，這一結(jié)構(gòu)上的差異使頭孢菌素能耐受青霉素酶。2、主要理化性質(zhì)性狀：白色、類白色或微黃色結(jié)晶性粉末具有旋光性在波長241nm處可被紫外光吸收頭孢烷酸含有不穩(wěn)定的β-內(nèi)酰胺環(huán)3、不良反應(yīng)過敏反應(yīng)是最常見的不良反應(yīng)。常見皮疹、蕁麻疹、藥疹和嗜酸性白細(xì)胞增多等。偶爾發(fā)生過敏性休克。因為其母核與青霉素不同，因此其抗原性亦有差異。所以是藥三分毒，用藥需謹(jǐn)慎!!!二、鑒別試驗（一）化學(xué)法1鈉鹽的火焰反應(yīng)呈鮮黃色2呈色反應(yīng)羥肟酸鐵反應(yīng)茚三酮反應(yīng)（二）光譜法紫外分光光度法IR法（三）HPLC法三、檢查(一)特殊雜志的檢查高分子聚合物的檢查有關(guān)物質(zhì)和異構(gòu)體的檢查(二)安全性檢查可見異物及不溶性微粒細(xì)菌內(nèi)毒素?zé)o菌檢查四、含量測定

含量測定的條件和方法，以頭孢唑啉鈉為例：色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗填充劑：十八烷基硅烷鍵合硅膠流動相：磷酸氫二鈉、枸櫞酸溶液―乙腈檢測波長：254nm保留時間約為：7.5min測定方法供試品+流動相，溶解稀釋，搖勻，取量注入，記錄色譜圖；對照品+磷酸鹽沖液，溶解+流動相稀釋，同法測定。按外標(biāo)法以峰面積計算出供試品中C14H14N8O4S3的含量。頭孢拉定為半合成的第一代頭孢菌素，制品為一水合物，其游離酸供口服用。常用的劑型包括膠囊、片劑、顆粒劑、干混懸劑及注射劑。本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末，微臭。在水中略溶，在乙醇、氯仿或乙醚中幾乎不溶。本品含有兩個手性碳原子，有旋光性。依法檢查[《中國藥典》(2010年版)附錄ⅥE],比旋度為+80°~+90°。第二節(jié)頭孢拉定原料藥的分析一、鑒別﹙1﹚TCL法照薄層色譜法[《中國藥典》(2010年版)附錄ⅤB]試驗。供試品溶液所顯主斑點的位置和顏色應(yīng)與對照品溶液所顯主斑點的位置和顏色相同。

﹙2﹚含量測定法在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應(yīng)與對照品溶液主峰的保留時間一致。﹙3﹚紅外分光光度法二、檢查一般性檢查結(jié)晶性酸度溶液的澄清度與顏色水分熾灼殘渣重金屬

特殊雜質(zhì)檢查頭孢氨芐有關(guān)物質(zhì)檢查方法如下：(1)色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(2)對照溶液的制備(3)測定法安全性檢查無菌檢查細(xì)菌內(nèi)毒素可見異物不溶性微粒含量的測定采用HPLC法膠囊劑的常規(guī)檢查第三節(jié)頭孢拉定膠囊的分析1.膠囊劑內(nèi)容物不論其活性成分或輔料，均不應(yīng)造成膠囊殼的變質(zhì)。2.硬膠囊可根據(jù)不同的制劑技術(shù)制備不同形同形式內(nèi)容物充填于空心膠囊中。3.小劑量藥物，應(yīng)先用適宜的稀釋劑稀釋，并混合均勻。4.膠囊劑應(yīng)整潔。5.膠囊劑的溶出度、釋放度、含量均勻度、微生物限度等應(yīng)符合要求。必要時，內(nèi)容物包衣的膠囊劑應(yīng)檢查殘留溶劑。6.膠囊劑應(yīng)密封保存，存放溫度不高于化學(xué)式裝量差異檢查法1.硬膠囊:取供試品20粒,分別精密稱定每粒重量后,取開囊帽,傾出內(nèi)容物,依次精密稱定每一囊殼重量,即可求出每粒內(nèi)容物的裝量和平均裝量。2.軟膠囊：取供試品20粒,分別精密稱定每粒重量后,依次放置于固定位置，劃破囊殼,傾出內(nèi)容物，用乙醚等易揮發(fā)性溶劑洗凈，置通風(fēng)處使溶劑自然揮盡，再依次精密稱定每一囊殼重量,即可求出每粒內(nèi)容物的裝量和平均裝量。裝量差異限度表平均裝量裝量差異限度0.30g以下±10%0.30g或0.30g以上±7.5%1.依次記錄每粒膠囊及其自身囊殼的稱量數(shù)據(jù)。2.根據(jù)每粒膠囊重量與囊殼重量之差求算每粒內(nèi)容物重量，保留三位有效數(shù)字。3．美麗內(nèi)容物重量之和除以20，得每粒平均裝量，保留三位有效數(shù)字。崩解時限檢查法1、腸溶膠囊，取供試品6粒，先在鹽酸溶液中檢查2h，每粒的囊殼均不得有裂縫或崩解現(xiàn)象；繼將吊籃取出，用少量水洗滌后，沒管各加入擋板，再按上述方法，該在人工腸液紅進(jìn)行檢查，1h內(nèi)應(yīng)全部崩解，應(yīng)另取6粒復(fù)試，均應(yīng)符合規(guī)定。含量測定取裝量差異項下的內(nèi)容物，混合均勻，精密稱取細(xì)粉適量（約相當(dāng)于頭孢拉定70mg），置100ml量瓶中，加流動相70ml，置超聲波浴中15min，再振搖10min，使頭孢拉定溶解，再加流動相稀釋至刻度，搖勻，慮過，取續(xù)濾液，照頭孢拉定項下的方法測定，即得。第四節(jié)注射用頭孢拉定的分析說明注射用頭孢拉定（CefradineforInjECTion），本品為白色或類白色粉末。肌內(nèi)、靜脈注射或靜脈滴注，成人一日2～4g，分4次注射，小兒每日每公斤體重50～100mg，分4次注射。類別屬于抗生素類藥。靜脈滴注本品0.5g后5分鐘后血藥濃度為46mg/L，肌內(nèi)注射0.5g后平均6mg/L的血藥峰濃度(Cmax)于給藥后1～2小時到達(dá)。適用于敏感菌所致的急性咽炎、扁桃體炎、中耳炎、支氣管炎和肺炎等呼吸道感染、泌尿生殖道感染及皮膚軟組織感染等?；瘜W(xué)式檢查檢查項目堿度溶液的澄清度與顏色頭孢氨芐有關(guān)物質(zhì)干燥失重水分細(xì)菌內(nèi)毒素?zé)o菌檢查注射劑的常規(guī)檢查裝量裝量差異滲透壓摩爾濃度可見異物不溶性微粒無菌細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原含量測定取裝量差異項下的內(nèi)容物，混合均勻，精密稱取適量（約相當(dāng)于頭孢拉定70mg），置100mL量瓶中，加流動相約70mL,使頭孢拉定溶解，再加流動相稀釋至刻度，搖勻，照頭孢拉定項下的方法測定，記得。有關(guān)頭孢類藥物的注意事項及其危害

服用頭孢類藥物后喝酒等于服用毒藥。

一名40歲女性在服用頭孢類藥物后，酒場上盛情難卻，喝了一口白酒，10分鐘后，昏倒在地，渾身出現(xiàn)潮紅癥狀，被緊急送往醫(yī)院搶救。一位老年人睡眠有障礙，喜歡吃完安定后，再喝上一些酒來促進(jìn)睡眠，自認(rèn)為喝點酒更有利于睡眠，不曾想差點要了性命。幸好家人及時撥打了120急救電話，避免了悲劇的發(fā)生。"這都是典型的藥物和酒精混和發(fā)生的反應(yīng)，市民一定要注意吃藥避免飲酒。""服用頭孢類藥物一周內(nèi)不要飲酒。"劉建強(qiáng)說，盡管一些市民了解吃藥后不能喝酒的情況，但是服藥后一周內(nèi)不要飲酒卻鮮為人知。酒精混藥，藥物抑制了解酒酶，容易形成中毒反應(yīng)，通常表現(xiàn)為面色潮紅、憋氣、頭痛、頭暈、惡心、嘔吐