磺胺類藥物的研究發(fā)展

磺胺類藥物的究發(fā)展一、磺胺類藥物的發(fā)展簡史于1932年,偶氮染料百浪多息（Prontosil）被合成后Domagk就發(fā)現(xiàn)百浪多息對感染鏈球菌的小白鼠有很強的保護作,5廟床上用于治療感染性疾病也得到滿意的療效。1935年Domagk表了他的試驗結(jié)果后,相繼發(fā)現(xiàn)百浪多息中的有效基團是對氨苯磺,從此又合成一系列的磺胺類藥物,其中有數(shù)種供用于臨床這樣,感染性疾病的化學(xué)治療上開拓了一個新領(lǐng)域。一些過去被認為是可怕的感染性疾病如肺炎和敗血癥/的感染率和死亡率都顯著降低第二次世界大戰(zhàn)時,磺胺類用于戰(zhàn)傷救治方面也有相當?shù)男Ч欢?自青霉素霉素等抗菌素相繼問世后,磺胺類的地位逐漸被抗菌素所取代,應(yīng)用范圍縮小了。最近一些年來抗菌素的發(fā)展很快。但抗菌素的應(yīng)用中仍有些問題未能徹底解決,如抗藥性及不利反應(yīng)等于抗藥性的發(fā)展抗菌素的用量雖然愈來愈,而治療效率卻有逐漸降低的趨勢而幾乎所有抗菌素都各有其一定的不利反應(yīng),有的甚至是很嚴重的以不斷尋找新的有效的抗菌藥物仍是很迫切的需要在此期間,磺胺類也有了很大的新發(fā)展如某些乙酞化率低腎合并癥少的磺胺,些長效磺胺以及增效劑的發(fā)現(xiàn),克服了過去一些磺胺制劑的缺點,增強了抗菌作用,擴大了應(yīng)用的范圍。于是磺胺類又重新被重視起來。二、磺胺類的化學(xué)結(jié)構(gòu)及主要藥物磺胺類藥物的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)是對氨基苯磺酞胺常用各種磺胺藥物的名稱及化學(xué)結(jié)構(gòu)如表1。這些化學(xué)結(jié)構(gòu)中有以下幾個特點：1.基本結(jié)構(gòu)中的氨基

必須在磺酸胺

的對位才有抗菌作用。2.般常用磺胺都是以各種化學(xué)基團取代磺酞胺基中一個氫原子物。表1磺胺藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)及主要藥物

的衍生/9（三）若在對氨基中的一個氫原子被取代,則抗菌作用減弱,且難自腸內(nèi)吸收,而必須在腸內(nèi)再離解出原來的氨基才發(fā)揮其藥理作用如酞磺胺唾（PST）及唬拍酞磺胺唾哇SST）,皆屬此類。臨床上僅利用其在腸道內(nèi)發(fā)揮作用。又如磺胺乙酞（磺胺,SA也是在磺酞胺處取代一個基團?；前奉愃幬镌跈C體內(nèi)被乙酞化為無效的乙酞磺胺時,則是在對氨基處取代一個基團。（四）磺胺米?。谆菧缒摚┑幕瘜W(xué)結(jié)構(gòu)與以上各種磺胺稍有不同：三、磺胺類的藥理與應(yīng)用（一）抗菌作用磺胺類的抗菌范圍廣,包括固紫Gr-am）陽性球菌（如溶血性鏈球菌、葡萄球菌肺炎雙球菌,固紫陰性球（如腦膜炎雙球菌及某些固紫陰性桿（如痢疾桿菌、大腸桿菌、變形桿菌及鼠疫桿菌等,對砂眼病毒等大型病毒亦有抑/9制作用近年來的一些新制劑的抗菌范圍又有所擴大如對綠膿桿菌傷寒桿菌、結(jié)核桿菌及麻瘋桿菌等也有作用?；前奉愔饕且志饔闷湟志鷱姸炔⒉灰恢?。一般認為幾種常用磺胺的抑菌強度的順序是：SMM強,SIZ次之,SD、SM稍弱,SDMSM更12弱,SA則最弱。抗菌原理對磺胺類敏感的細菌需要對氨苯甲（PABA作為原料以合成二氫葉酸二氫葉酸再還原為四氫葉酸后者是核糖核酸合成過程中很重要的輔酶對氨苯甲酸合成二氫葉酸的過程中,需要二氫葉酸合成酶?；前奉愃幬锏幕瘜W(xué)結(jié)構(gòu)和對氨苯甲酸相似,而能與對氨苯甲酸爭奪此酶系統(tǒng),妨礙了二氫葉酸的合成，進而使核糖核酸的合成發(fā)生障礙,使細菌的生長繁殖受到抑制（見圖一圖一、磺胺類與對細菌體代謝的影響對氨苯甲酸可以對抗磺胺類的抗菌作用而對酶的親和力較磺胺強,故為達抑菌作用,磺胺的量與療程必須足夠,應(yīng)大大超過組織中PABA的量。在膿汁及組織分解產(chǎn)物較多的病灶中對氨苯甲酸的含量很大因而在此種病灶中應(yīng)用磺胺,就減弱或完全失去其作用。上面的學(xué)說是現(xiàn)在一般都公認為較合理,但也不能解釋所有磺胺的作用。如磺胺米隆不受膿汁影響,因而可用于局部病灶如灼傷或術(shù)后感染等等說明磺胺類還可能通過抑制另外的酶系統(tǒng)或其他途徑干撓細菌體的代謝年來有人提出：磺胺類可能是影響了酶合成過程的反饋作用。在合成核糖核酸的過程,需要有不同的酶作用于不同的階段,其最后形成的產(chǎn)物對于各該酶有反饋性控制作用,磺胺類即影響此種反饋作用（見圖二圖二細菌體蛋白合成過程的產(chǎn)物與作用酶之間的反談作用示憊/9（二）抗藥性在試管,許多細菌都能緩地產(chǎn)生抗藥性,些細菌在體內(nèi)也或快或慢地產(chǎn)生抗藥性。如腦膜炎雙球菌、化膿性鏈球菌及肺炎雙球菌等都能產(chǎn)生抗藥,腸道內(nèi)細菌的抗藥性也很普遍。各種磺胺類藥物之,也有交叉抗藥性。自從抗菌素廣泛應(yīng)用后,許多細菌對抗菌素的抗藥性很嚴重；但對磺,由于不常應(yīng)用,卻仍然比較敏感。不過今后在應(yīng)用磺胺時仍須注意這方面的問題。產(chǎn)生抗藥性的原因,能是由于原來敏感的細菌改變了它原來的代謝途徑。如有的細菌可能合成一種對磺胺藥物親和力低且影響葉酸代謝的,也有的細菌可能改變了原來的反饋作用。（三）體內(nèi)過程磺胺在機體內(nèi)的吸收、分布代謝及排泄等過,對各種磺胺的作用與應(yīng)用都有很大的影響。各種磺胺藥物在體內(nèi)的過程不一,因而它們的作用與應(yīng)用也各有其特點（見表2表2、常用成胺藥物的體內(nèi)過程比較表1.吸收常用的磺胺,按其在腸內(nèi)吸收的難易分為兩類此外,還有一類局部應(yīng)用的。腸道內(nèi)易吸收的：、SM、SM、SIZ、SMZ及SMP等。它們于口服后,小部12分在胃吸收,大部分在小腸吸收。吸收良好,迅速。一般一次口2克后,2—4時即可達血中最高濃度（100微克/毫升可用于治療全身性感染等。皮下注射鈉溶液,也可迅速在血中達有效濃度。腸道內(nèi)難吸收的如SST及PST等等,吸收較少或幾乎全不吸收因此在腸內(nèi)可保持相當高的濃度。主要用于抑制腸道內(nèi)的細菌（治療痢疾或腸道消毒等局部應(yīng)用的：磺胺米?。谆菧缒摚┘盎前房μ玢y鹽（—Ag）屬于此類。2.分布：吸收后,磺胺類藥物較均勻地分布于全身各組織及體液。胸膜腔、腹膜腔液腔及眼球中,甚或在其他體液中均可有藥物滲人但一般組織液中的濃度要比血中濃度低,約為血中濃度的50%此種分布上的差異和磺胺藥物與血漿蛋白的結(jié)合有關(guān)?；前匪幬镌谘獫{中一部分游離存,有一部分則可以與血漿白蛋白結(jié)合。各種磺胺藥物與蛋白結(jié)合程度不一致有多有少（見表2結(jié)合的磺胺不易從腎小球濾過而延緩排泄并延長藥效。結(jié)合磺胺的量也影響藥物滲入組織間,如SD與SMP與白蛋白結(jié)合較多,進人腦脊液,則較少SD/9結(jié)合較少,進入腦脊液則較多,因進入腦脊液的磺胺僅限于未經(jīng)結(jié)合的炎癥時,毛細血管通透性增加,蛋白入腦脊液的量增多結(jié)合磺胺也可進人,遂使腦脊液中藥物濃度上升結(jié)合的磺胺不參與抗菌作用平時由于進人腦脊液的磺胺皆為游離型的,所以當其濃度5毫克%時,其抑菌作用就相當于血中濃10毫克%者。結(jié)合的磺胺雖不參與抗菌作用,但這種結(jié)合是疏松,當血漿中非結(jié)合的即游離的磺胺濃度降低時,可以從結(jié)合磺胺中再釋放出游離磺胺。結(jié)合磺胺與游離磺胺形成一個動態(tài)平衡,磺胺與蛋白的結(jié)合率還受以下兩種因素影響低蛋白血癥時,結(jié)合率也顯然降低）血PH增加時結(jié)合率也升高。磺胺藥物還可迅速通過胎盤進人胎兒循環(huán),如SD進人胎兒血液的量約為母血的50—90%。3.代謝胺類藥物在組織中進行相當程度的代謝變化其中有被乙酞化的,也有被氧化的。有人認為氧化后的磺胺與其某些毒副作用有,特別是皮疹和過敏現(xiàn)象。幾乎所有磺胺藥物都可有部分在肝內(nèi)被乙酞化為乙酸磺,乙酞化程度不（見表2SD及其甲基衍生物,有10—40%被乙酞化乙酞磺胺沒有抗菌作用,保留其原形的毒副作用。此外,乙酞磺胺的溶解度一般較其原形者可以在尿中析出結(jié)晶而致腎合并癥。各種磺胺藥物的乙酞化程度不,其乙酞化物的溶解度也高低不一,所以其發(fā)生腎合并癥的機會也不一致（見表3因乙酞磺胺和其原形在鹼性環(huán)境中的溶解度較高故避免其發(fā)生尿結(jié)晶,常于服用磺胺藥物時伍用等量碳酸氫鈉,并多飲水。體內(nèi)乙酞化程度又與磺胺藥物在體內(nèi)停留時間長短有關(guān)。腎功能不,藥物停留時間延長則乙酞化率亦上升。表3成膠類藥物的溶解度（毫克100毫升37℃）4.排泄：磺胺類藥物的原形或其代謝產(chǎn)物都主要從腎排,僅一小部分從膽汁、大便、乳汁或其他分泌腺（包括汗、淚、唾液）排出。在膽汁中的濃度可與血中相仿其他方面的濃度則低得多。從腎排泄,大部分從腎小球濾過而在腎小管再吸收的量則不一致,也有一部分從腎小管分泌種磺胺乃至游離磺胺和結(jié)合磺胺之,其濾過、再吸收或分泌的量都不一樣。而這幾方面的綜合結(jié)果,可使各種磺胺從體內(nèi)排除的速度快慢不一排除快的尿中濃度較高排除慢的,則血中濃度維持較久。血中濃度維持久暫常以“半衰期”表示（半衰期就是指血中濃度從最高水平減低至一半時所需的時間半衰期愈長說明藥物的血中有/9效濃度維持時間愈長如SIZ半衰期為?小時,故要維持有效的血中濃度必須一日給四次藥（見表2半衰期為37時,則24小時給一次藥就可維持有效的血中濃度。半衰期達150小時,故每3日一周給藥一次即可維持有效的血中濃度。由于一次給藥能一長時間地維持有效血中濃度故SMP與又稱為長效磺胺；相對的,半衰期較短的又可稱為短效或中效磺胺。

都腎功能損害時,泄遲延,血中藥物濃度維持時間必延長,故必須注意調(diào)整重復(fù)給藥時間的間隔,以免積蓄中毒。（四）不利反應(yīng)磺胺類皆有一些不利反應(yīng),偶而甚至是很嚴重的嚴重的過敏性皮疹給患者帶來很大苦痛甚或生命危險因此臨床上有人對磺胺的應(yīng)用有一定顧慮實際上,適當?shù)剡x擇用藥并合理劑量,不利反應(yīng)并不常見。尤其是一些新的制,利反應(yīng)更少。如在新的制劑中發(fā)給現(xiàn)象幾乎不見；頭暈頭痛等神經(jīng)反應(yīng)也少見；惡心嘔吐或腹泄等胃腸反應(yīng)也并不嚴重僅就幾個較特殊的不利反應(yīng)簡要討論如下：1.腎合并癥于乙酞化磺胺的溶解度較低易從尿中析出結(jié)晶,尤其是酸性尿中更易析出（見表3出的結(jié)晶可引起血尿、腰,甚至無尿等等。稱腎合并癥。各種磺胺藥物引起腎合并癥的發(fā)生率不一。如SD、ST、SM,等,乙酞化率1較高,而溶解度較低,故較易生；SIZ乙酞化率低而溶解度較高,所以較安全；SMZ的乙酞化率比SIZ高,溶解度也稍低,大量長期用藥也可能出現(xiàn)尿結(jié)晶,但與TMP（增效劑）合用時仍較安全。長效磺胺排泄慢很少有這種危險性。為避免腎合并癥的發(fā)生,常用以下措施用等量碳酸氫鈉使尿鹼性化。（2）多飲水使尿量增加,稀尿液）用兩種磺胺藥（如ST與SD）各半量配伍應(yīng)用,以減少各該藥的尿中濃度藥期間應(yīng)注意檢查尿液以及時發(fā)現(xiàn)磺胺結(jié)晶。發(fā)現(xiàn)者應(yīng)及時停藥,并用大量鹼性飲料（碳酸氫鈉水2.過敏反應(yīng)：磺胺藥物與蛋白結(jié)合后可能使機體產(chǎn)生抗體并導(dǎo)致變態(tài)反,因而可以出現(xiàn)藥熱、關(guān)節(jié)病及各種形式的藥疹（如尊麻疹、紅斑等等有的皮疹可不治自愈有的則較嚴重,須積極治療人發(fā)現(xiàn)某些兒童的皮疹發(fā)生率與日光過敏有關(guān),故如注意不讓患兒過分暴露日光可減少發(fā)生率。過去的磺胺制劑局部應(yīng)用偶而能引起一種局部皮炎,并可從該局部發(fā)展到另外區(qū)域,有時伴有發(fā)熱,甚至在停藥后仍持續(xù)很長時間有人認為應(yīng)盡量避免磺胺藥物的局部應(yīng)用。SMP的過敏反應(yīng)較多見各種磺胺藥物之間也有交叉過敏現(xiàn)象但并不普遍,發(fā)生率為17%右左為預(yù)防過敏反應(yīng)必須于用藥前詢問過敏史,至于能否做過敏試驗問題,目前尚未肯定有人以磺胺粉末做成無水羊毛脂軟膏,于有輕度劃痕的皮膚上如受試者對該磺胺的局部應(yīng)用有過敏反,即為陽性這叫斑點試驗肉眼磺胺過敏者,對單獨的皮膚試驗則不現(xiàn)反應(yīng)如以含磺胺20微克/毫升以上的患者血清作皮內(nèi)注射,則經(jīng)常發(fā)生典型的直接反應(yīng)。粒細胞缺乏癥：磺胺類可能抑制骨髓白細胞生,并偶而導(dǎo)致粒細胞缺乏癥。但較新的磺胺制劑在這方面的不利反應(yīng)少見。溶血性貧血：磺胺偶而能使血色素變?yōu)樽冃匝t,導(dǎo)致血管內(nèi)溶血和血色素尿。但這種不利反應(yīng)很少見。由于血色素變成變性血紅素的過,被?一磷酸葡萄糖脫氫酶所對抗。故僅在先夭性缺乏此酶的患,胺才可能引起此/9病。.黃疽：在成人,以磺胺藥物治療很少發(fā)生因肝損害而來的黃疽。但在新生兒,尤其是早產(chǎn)兒,因為磺胺藥物可能競爭血內(nèi)運轉(zhuǎn)的膽紅素與血漿白蛋白結(jié),干擾了膽紅素的排泄,可能發(fā)生黃疽新生兒,尤其是早產(chǎn)兒,不應(yīng)用磺胺藥物?；前愤€可以透過胎盤并循環(huán)于胎兒體內(nèi)數(shù)日乃至數(shù),此時也可能干擾膽紅素的轉(zhuǎn)運而導(dǎo)致黃疽,故對孕婦也應(yīng)慎重。對那些有早產(chǎn)或任何已知有新生兒黃疽歷史的孕婦,不可給予?；ピ趯嶒瀯游镏杏瞄L效磺胺曾有致畸胎的報告,但在人未發(fā)現(xiàn)過[1]（五）臨床應(yīng)用磺胺類藥物是一抑菌藥,但抗菌譜較廣,其是一些較新的制劑,抗菌譜比青鏈霉素廣得多,且不象四環(huán)素族那樣容易引起二重感染所以,它們是一些比較接近理想的抗菌藥物。前一時期,磺胺藥物的主要用途是尿路感染?；前奉悓τ诿谀虻栏腥镜脑S多病原菌有較好的抗菌作,對無并發(fā)癥、非復(fù)發(fā)性的尿路感染可作首選藥。但究竟那種磺胺較好,文獻上說法不一,如SD及SM成的12二磺或三磺合劑,或袱用其中一種,或用SIZ用TMP與SMZ的合劑,都有效應(yīng)用較新的制劑,并加適當注意,不利反應(yīng)并不多見。不僅成人可用小兒科也能用。但據(jù)報,對復(fù)發(fā)病例治療效果不象早期急性病例那樣滿意,里可能仍是抗藥性問題?；前奉愃幬镆灿糜诤粑兰跋赖母腥?也用于治療流行性腦膜炎、肺炎球菌性及流感桿菌性腦膜炎前,隨著新的磺胺制劑的發(fā)現(xiàn)本類藥物的治療范圍亦不斷擴大。例如（周效磺胺）不僅用于一般細菌感染,可分別與抗瘧藥及抗結(jié)核藥等伍用,以治療瘧疾及結(jié)核?。谆菧缒?0%霜劑涂布或5—10%生理鹽水濕敷治療綠膿桿菌局部感染湊效很快用于燒傷或外科感染,一般于用藥小時即能將創(chuàng)面菌全部消滅。甲磺滅膿不受對氨基甲酸、膿液、組織分解物及壞死組織等影響,且能迅速滲人創(chuàng)面及焦癡中。毒性低副作用少（但也有可能出現(xiàn)過敏反應(yīng),是一種較好的局部應(yīng)用的抗菌藥此外還有新制劑磺胺啼咤銀（SD—Ag具有磺啼咤和硝酸銀二者的抗菌作用,除具樣抗菌譜外,對綠膿桿菌也有強大抑菌作用,也用于燒傷創(chuàng)面。應(yīng)用磺胺類的注意事項：為增加療效減少不利反應(yīng),應(yīng)注意以下幾點。（1）適當選擇藥物：各種磺胺藥物的作用強弱、應(yīng)用范圍及適應(yīng)癥均有差異。適當選擇用藥對增加療效,減少不利反應(yīng)是很重要的。選擇用藥一定要注意藥物的體內(nèi)過程。如治療腦膜炎宜選用在腦脊液中濃度較高的,治療尿路感染宜采用尿內(nèi)濃度較高的等等。要時刻注意不利反應(yīng)：如腎合并癥是否容易發(fā)生？如何防止？有否過敏史？孕婦及新生兒等用藥應(yīng)注意什么問題？還可能有什么不利反,如白血球數(shù)或其他的改變。聯(lián)合用藥：現(xiàn)在也常采用兩種或三種磺胺藥物的聯(lián)合應(yīng)用。如SD、SM1或SM的分別聯(lián)合的二磺合劑或三磺合劑既可減少每個藥物的用量,降低不利2反應(yīng)的發(fā)生,又可增加療效TMP的發(fā)現(xiàn)使磺胺藥物的療效大大提高很受歡迎。現(xiàn)在臨床上已開始廣泛應(yīng)用的增效磺胺就是SMZ與TMP的合劑。四、增效劑—甲氧芐胺嘧啶/9甲氧芐胺嘧啶[2,4—2氨基—（3,4,5一三甲氧芐基）一嘧啶]此藥于1961年合成,它本身有很強的抗菌作用又能增加磺胺類其他抗菌素的抗菌作用,故又稱“增效劑年開始與磺胺甲基異惡哇（SMZ）合用于臨床。（一）抗菌作用TMP抗菌譜與SMZ相似而作用較強。在血漿內(nèi)可達到的濃度,對所有的普通病原菌皆有對抗作用,而且是殺菌作用對瘧原蟲也有抑制作用但對假單胞菌（綠膿桿菌屬類）例外。TMP與磺胺類的抑菌作用原理相似,干擾微生物的同一個代謝過,但TMP抑制二氫葉酸還原酶,此酶二氫葉酸還原為四氫葉酸時所必需（見圖一由于磺胺類與TMP相繼地作用在同一代謝過,使兩者合用時有很強的協(xié)同作用,其抗菌作用可增加倍或以上。除可降低抑制細菌生長所需藥物濃度外還可變抑菌作用為殺菌作用多粘菌素慶大霉素和四環(huán)素等與也都有協(xié)同作用。TMP對不同種屬生物的二氫葉酸還原酶的作用強弱不同。對細菌的二氫葉酸還原酶作用最強,對瘧原蟲的抑制作用較小而對哺乳類則作用很弱制哺乳動物的酶所需有效濃度比抑制細菌的所需濃度大50000倍比抑制瘧原蟲的所需濃度大2000倍外,在不同生物種屬之間還有一個重要區(qū)別,高等動物和細菌以及原蟲分別獲得葉酸的途徑不同菌和原蟲主要以攝取的對氨苯甲酸來合成葉,而人與其他哺乳動物則主要從食物中攝取業(yè)已合成的葉酸一般不能自己合成這種區(qū)別使TPM對不同種屬的毒性不同它對人的葉酸代謝的抑制作用,可補充葉酸及四氫葉酸以對消。(二)體內(nèi)過程從腸道吸收迅速而完全,口服后1小時血中即可達一定的濃度2小時可達最高