小兒癲癇的治療進(jìn)展課件

小兒癲癇的治療進(jìn)展課件第一頁，共六十四頁，2022年，8月28日

癲癇診斷治療十問何謂EP診斷四步走EP診斷的金指標(biāo)兒童常見的EP類型EP的鑒別診斷EP的誘發(fā)因素EP可怕？能治好嗎？常見的AEDAED的使用技巧聯(lián)合應(yīng)用AED的指征何謂難治性EP，EP持續(xù)狀態(tài)的緊急處理第二頁，共六十四頁，2022年，8月28日小兒癲癇（EpilepsyEP）是常見病，多發(fā)病，其患病率國內(nèi)為0.33%~0.48%。EP病人中75%~80%起病于兒童期，故小兒EP的治療尤為重要?？拱d癇藥物（Anti-EpilepsydrugAED）的應(yīng)用十分混亂，現(xiàn)狀令人擔(dān)憂，療效并不樂觀，相當(dāng)一部分病人忍受著EP發(fā)作的痛苦；更甚者，幾個世紀(jì)以來，EP一直是一個可怕、恐懼的名詞，EP患兒遭到社會公眾的歧視，心理上承受著極大的壓力。近期，隨著EP發(fā)病機(jī)制深層次的研究，先進(jìn)的診斷及檢測技術(shù)的臨床應(yīng)用，尤其是治療藥物檢測（TherapenticdrugmonitoringTDM）的興起，使EP治療更科學(xué)、合理，EP的緩解率、治愈率明顯提高。第三頁，共六十四頁，2022年，8月28日

癲癇的發(fā)病情況WHO統(tǒng)計癲癇患病率發(fā)達(dá)國家：5.0‰

經(jīng)濟(jì)轉(zhuǎn)型國家：6.1‰

發(fā)展中國家：7.2‰

不發(fā)達(dá)國家：11.2‰

我國目前約有800萬癲癇患者！每年增加40萬新發(fā)病例！第四頁，共六十四頁，2022年，8月28日

一、兒童癲癇的診斷

小兒EP的診斷依據(jù)臨床典型發(fā)作及發(fā)作時腦電圖（EEG）呈現(xiàn)的癇樣放電。其診斷包括四部分：（1）癥狀診斷（癲癇、癲癇綜合征）；（2）發(fā)作類型的診斷（部分性、全身性）；（3）病因診斷（原發(fā)性、癥狀性、隱原性）。（4）預(yù)后分析：判斷是原發(fā)性還是繼發(fā)性EP，腦功能改變是結(jié)構(gòu)性還是代謝性，是否拌有智力低下（MR）、腦性癱瘓（CP）、心理行為異常（BD）。第五頁，共六十四頁，2022年，8月28日EP的實驗室檢查腦電圖：視頻EEG、長程EEG、動態(tài)EEG﹙EEG--Holtel﹚、錄像EEG﹙正常兒童2﹪--9﹪EEG有EP放電，20-30﹪EEG異常﹚選擇性頭顱CT、MRI、正電子CT掃描﹙PET﹚、單光子CT掃描﹙SPET﹚血液臨床檢驗（肝功、血常規(guī)、AED濃度測定）第六頁，共六十四頁，2022年，8月28日

兒童常見的EP類型中央顳區(qū)棘波﹙兒童良性EP占15％-20％﹚好發(fā)年齡2—14歲，9—10歲為高峰，3/4發(fā)作于入睡不久及睡醒前，初為局灶性發(fā)作→全身性抽搐。EEG—中央和顳中區(qū)EP波，頭顱CT、mRI正常智力發(fā)育正常，預(yù)后良好，藥物易于控制，多于青春期停止發(fā)作﹙僅2％繼續(xù)發(fā)作﹚嬰兒良性EP發(fā)病年齡在3—20個月，多數(shù)患兒在1歲內(nèi)起病。男女發(fā)病率無差別?；純喊l(fā)病前精神運動發(fā)育正常，無器質(zhì)性病變及神經(jīng)系統(tǒng)異常。神經(jīng)影像學(xué)及實驗室檢查正常。

第七頁，共六十四頁，2022年，8月28日強(qiáng)直—陣孿性發(fā)作﹙大發(fā)作﹚兒童失神EP

好發(fā)年齡3—13歲、6—7歲為高峰，女孩多見﹙2/3﹚發(fā)作頻繁，發(fā)作時突然停止活動，意識喪失但不摔倒，數(shù)秒即過。典型EEG—全部性3H2棘—慢綜合波藥物易于控制，預(yù)后大多良好。第八頁，共六十四頁，2022年，8月28日嬰兒痙攣癥﹙West綜合癥﹚嬰兒期最常見的年齡依賴性腦病成簇發(fā)作的強(qiáng)直痙攣，多數(shù)難以控制EEG：高度節(jié)律失調(diào)精神運動發(fā)育遲滯Lennox-Gastaut﹙LGS﹚幼兒及兒童最常見的癲癇性腦病發(fā)作形式多樣，并存或轉(zhuǎn)變EEG：陣發(fā)性彌漫性2-2.5次棘慢波智力缺陷第九頁，共六十四頁，2022年，8月28日全面性癲癇伴熱性驚厥附加癥﹙GEFS＋﹚熱性驚厥的臨床特點好發(fā)年齡1—5歲，體溫在38.5℃以上﹙通常上感﹚

發(fā)熱的初期﹙80％在12小時內(nèi)，95％在24小時內(nèi)﹚

智力運動發(fā)育正常，頭顱CT正常，2周后EEG正常。若6歲后繼續(xù)頻繁的、伴低熱或無熱的EP，或有EP家族史，或呈現(xiàn)多種發(fā)作形成，要考慮GEFS＋。第十頁，共六十四頁，2022年，8月28日EP的鑒別診斷▲、暈厥﹙心源性、直立性﹚▲

、頭暈、頭痛﹙偏頭痛、鼻副竇炎﹚▲

、局部性抽搐癥▲、睡眠障礙▲、情緒障礙，行為異常、癔病▲、小嬰兒抖動、顫動﹙尤其剖宮產(chǎn)兒﹚，嬰兒屏氣發(fā)作，外陰磨擦綜合癥。第十一頁，共六十四頁，2022年，8月28日兒童EP的誤診問題

由于簡單的認(rèn)為“發(fā)作性癥狀+EEG異常=癲癇，缺少對臨床癥狀及其病因、EEG特征及臨床意義進(jìn)行深入分析，因此EP的誤診率高達(dá)30%--40%。對兒童EEG的解釋和判斷過分簡單化和絕對化是其主要原因。（在清醒狀態(tài)下EEG2%—6.8%有EP放電，在睡眠狀態(tài)下EEG8.7%有EP放電，在EEG—Holter時EP放電機(jī)率更高）第十二頁，共六十四頁，2022年，8月28日癲癇的總體療效

單一藥物治療↙↘控制60%

不能控制40%

↓

二種藥物治療

↙

↘

控制10%

不能控制30%

↓

多藥治療

↙

↘

控制5%

不能控制25%

↙

↘

實驗性藥物治療外科治療15%第十三頁，共六十四頁，2022年，8月28日

小兒EP治療的一般常識

（一）明確診斷盡早治療

對于有復(fù)發(fā)的病例﹙2、3次發(fā)作﹚，主張早治為佳，因為發(fā)作如不及時控制，可能出現(xiàn)點燃效應(yīng)而使以后發(fā)作更多、更難控制。當(dāng)然盡早治療不是說一有EP發(fā)作就盲目開始服藥，因EP發(fā)作是自緩性的，而有的病人可能終生只發(fā)作一次。除了癲癇持續(xù)狀態(tài)﹙SE﹚，一般性發(fā)作1-2次是沒有太大危險的。至于發(fā)作幾次開始用藥，意見尚不統(tǒng)一。對驚厥持續(xù)狀態(tài)，起病于嬰兒期有明顯的腦病變﹙腦發(fā)育畸形﹚、代謝性疾病﹙苯丙酮尿癥﹚及其他神經(jīng)心理發(fā)育殘疾﹙MR、CP﹚雖然只有一次發(fā)作，因復(fù)發(fā)的可能性很大，可開始AED治療。第十四頁，共六十四頁，2022年，8月28日英國國家臨床評價研究所公布按癲癇發(fā)作類型選擇藥物方案（2004年）

第十五頁，共六十四頁，2022年，8月28日（三）單藥治療

EP的治療象建筑學(xué)一樣是一門藝術(shù)，藥物治療EP的目標(biāo)，是達(dá)到最大限度的控制發(fā)作的效果而同時只有最小的不良反應(yīng)。單藥治療在多數(shù)情況下可以達(dá)到這個目標(biāo)。一種藥使用得當(dāng)，可使75%~85%的EP完全控制，而沒有嚴(yán)重的副作用，因此，當(dāng)前的趨勢要自始至終強(qiáng)調(diào)單藥治療，只有在極少數(shù)使用聯(lián)合治療情況下，一種藥物確實無效，或毒性反應(yīng)明顯，才需要加第二種藥或換用另一藥。

第十六頁，共六十四頁，2022年，8月28日（四）治療個體化開始服AED藥物，不能立即判斷療效或有無毒性反應(yīng)，需達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度后才能做出評價，一般經(jīng)過3~5個半衰期可達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度的90%~95%。值得注意的是，穩(wěn)態(tài)血濃度不一定符合有效濃度范圍，需根據(jù)血藥濃度與臨床效應(yīng)，再酌情細(xì)致調(diào)量。由于遺傳環(huán)境等因素，嚴(yán)格說沒有普遍有效的“常規(guī)劑量”。不同體重、不同個體有較大的差異。所以調(diào)量尤如裁縫量體裁衣一樣，應(yīng)該個體化的精細(xì)調(diào)整。一般患兒都要經(jīng)過1~3次調(diào)量后方可達(dá)到適合自己的有效血濃度。開始階段以半量或1/3量用1周，如無特殊不良反應(yīng)即可加至足。第十七頁，共六十四頁，2022年，8月28日常用AED維持量表

第十八頁，共六十四頁，2022年，8月28日（五）規(guī)律服藥規(guī)律服藥包括以下幾個方面：簡化服藥次數(shù)根據(jù)藥物的生物半衰期來合理安排用藥次數(shù)，分配好服藥間隔。換藥當(dāng)一種藥物用至有效穩(wěn)態(tài)血濃度或最大耐受副作用時仍無效，可考慮換藥。停藥決定服藥期的長短，要在停藥后復(fù)發(fā)的危險性和長期服藥的毒副作用之間加以衡量。至少在2年以上臨床無發(fā)作，EEC恢復(fù)正常才能逐漸減藥或停藥。隨診初診患兒開始每月隨診一次，病情穩(wěn)定后可酌情延長。一般情況下，增藥可適當(dāng)快，減藥一定要慢，增減藥物必須逐一進(jìn)行；切忌同時增加兩種或同時減少兩種藥物，增減也不宜同時進(jìn)行。在添加新的AED時，先要在新的AED達(dá)穩(wěn)態(tài)血濃度或臨床發(fā)作控制，再考慮漸減原無效藥物。第十九頁，共六十四頁，2022年，8月28日（六）藥物耐受現(xiàn)象產(chǎn)生耐受現(xiàn)象的原因之一，是藥物誘導(dǎo)自身的代謝。CBZ由于自身誘導(dǎo)產(chǎn)生耐受性最為多見。PB和PHT也可能有這個現(xiàn)象。這些藥物誘導(dǎo)肝酶的活性，包括誘導(dǎo)自身代謝的肝酶，使代謝加快，半衰期縮短，血藥濃度下降，效果減低。其代謝產(chǎn)物沒有肯定的治療效果，因而不能獲得預(yù)期療效。產(chǎn)生耐受現(xiàn)象后，可增加劑量。此外，CZP也有耐受現(xiàn)象，身體處在應(yīng)激狀態(tài)下（如考試等），也可能出現(xiàn)耐受現(xiàn)象。第二十頁，共六十四頁，2022年，8月28日（七）藥物毒副作用常用AED是比較安全的，不良反應(yīng)多是輕微的、可逆的。CBZ致剝脫性皮炎VPA引起肝壞死也屬此類。另一種值得注意的不良反應(yīng)是發(fā)作頻率增加，對于這一類，往往認(rèn)識不足。第二十一頁，共六十四頁，2022年，8月28日EP的誘發(fā)因素▲、感覺性刺激﹙視、聽、味、嗅﹚▲、非感覺性刺激﹙睡眠剝奪、劇烈活動—過度換氣、情緒緊張、應(yīng)激性提高﹚▲、內(nèi)分沁因素﹙月經(jīng)、激素、代謝紊亂﹚▲、疫苗接種第二十二頁，共六十四頁，2022年，8月28日（一）苯巴比妥（phenobarbitalPB）目前仍為臨床上應(yīng)用最廣泛的一線AED，PB對所有年齡的全身性強(qiáng)直性發(fā)作及精神運動型發(fā)作效果良好，對控制癲癇持續(xù)狀態(tài)效果亦佳。由于其廣譜、效高、低毒、價廉，多年來一直是小兒EP的首選藥物之一，目前尚無一種藥物的綜合指標(biāo)優(yōu)于PB。PB半率期長，起效慢，但維持作用時間長，為了預(yù)防再發(fā)驚厥，PB是理想的藥物。二、常用的AED

第二十三頁，共六十四頁，2022年，8月28日（二）苯妥英（PhenytoinPHT）PHT可抑制癇性病灶的放電擴(kuò)散，加強(qiáng)GABA介導(dǎo)的突觸后的抑制過程。其抗癇譜廣、抗癲癇作用強(qiáng)無中樞抑制作用，可有效對抗強(qiáng)直一陣攣發(fā)作，簡單和復(fù)雜性部分發(fā)作及癲癇持續(xù)狀態(tài)，對肌陣攣和失神發(fā)作非但無效，反而能使發(fā)作頻率增加，因其治療濃度和中毒濃度相近，小嬰兒中毒癥狀又不易發(fā)現(xiàn)，故小嬰兒要慎用。PHT為非線性動力學(xué)消除的典型藥物。當(dāng)血濃度達(dá)治療低限時，劑量的少許增加即可引起血藥濃度的突然升高而中毒。故臨床調(diào)量要小心。

PHT負(fù)荷量治療癲癇持續(xù)狀態(tài)，小嬰兒新生兒驚厥持續(xù)狀態(tài)和反復(fù)驚厥，效果良好。第二十四頁，共六十四頁，2022年，8月28日（三）卡馬西平（CarbamezepineCBZ）緩釋劑稱得理多（tegrdtol）為復(fù)雜部分性EP（精神運動性EP）的首選藥物。對全身強(qiáng)直一陣攣性發(fā)作及混合型療效同PHT，對肌陣攣和失神效果不佳。CBZ能誘導(dǎo)藥酶活性加速自身代謝，稱為自身誘導(dǎo)，這種自身酶誘導(dǎo)于給藥后4周達(dá)最大程度。CBZ有效濃度與中毒濃度接近甚至重迭，多數(shù)在12ug/ml以上為中毒濃度。第二十五頁，共六十四頁，2022年，8月28日(四)丙戊酸(ValproicacidVPA)緩釋劑稱德巴金(depakine)其作用機(jī)理在于抑制r—氨基酸轉(zhuǎn)移酶(GABA)和丁酸脫氫酶(SSA—OH)，從而使腦內(nèi)GABA含量增加，達(dá)到抗癇作用。VPA屬廣譜抗癇藥，對各型EP發(fā)作均有效，尤其對原發(fā)性全身性發(fā)作、失神、肌陣攣、少年肌陣攣均為首選，對失張力強(qiáng)直性、Lennox綜合征療效較好。VPA屬一級代謝消除藥物，消除半衰期為8~15小時，VPA有效血濃度為50~100ug/ml。VPA起效慢，達(dá)最適濃度后3~6個月才能顯示最高效應(yīng)。VPA劑量—濃度關(guān)系個體差異較大，一天內(nèi)血濃度波動也很大。VPA肝臟受損(15%~30%)明顯，患者多于服藥后數(shù)月出現(xiàn)肝功異常，也有肝功衰竭至死的報告，2歲以下小兒慎用。

第二十六頁，共六十四頁，2022年，8月28日(五)苯二氮卓類：包括安定(DZP)、硝基安定(NIT)、氯硝基安定(CZP)。DZP靜脈注射液通過靜注或灌腸后數(shù)分鐘可達(dá)有效血濃度，可治療癲癇持續(xù)狀態(tài)。DZP片劑或栓劑可預(yù)防高熱驚厥，劑量為0.3~0.5mg/kg/次。NIT主要用于嬰兒痙攣癥、小運動型發(fā)作。CZP具有廣泛的抗癇譜，對各型EP均有效，其抗癇作用比DZP和NIT至少強(qiáng)5~10倍，尤其對失神發(fā)作和肌陣攣發(fā)作效果顯著。對失張力發(fā)作、Lennoxsyn也有效。靜注用以治療癲癇持續(xù)狀態(tài)。長期應(yīng)用(1~6個月)可產(chǎn)生抗癇作用的耐受性和依賴性，突然停藥可加劇癲癇發(fā)作，甚至誘發(fā)SE。第二十七頁，共六十四頁，2022年，8月28日三、小兒難治性癲癇的診斷(一)難治性EP的概念：

第二十八頁，共六十四頁，2022年，8月28日前3類（0、1、2級）是選藥或用藥不當(dāng)造成“難治”的假象。難治包括醫(yī)師方面原因（診斷錯誤，對發(fā)作類型判斷失誤，未選用首選藥，藥物劑量不當(dāng)，藥物組合不適當(dāng)，對藥物代謝和個體差異認(rèn)識不足等），患者方面原因（不按時定量服藥，不能規(guī)律用藥，過早自行減藥、停藥，過分緊張或勞累等）。第二十九頁，共六十四頁，2022年，8月28日后3類(3、4、5)包括：(1)發(fā)作類型：某些類型的癲癇或癲癇綜合癥比較難治。其中包括年齡依賴性癲癇腦病(大田原綜合癥—伴暴發(fā)抑制早期嬰兒型EP腦病，嬰兒痙攣癥、Lennox—Gastautsyn)和某些復(fù)雜部分性發(fā)作。(2)發(fā)作情況:一般認(rèn)為每次發(fā)作持續(xù)時間長，癲癇持續(xù)狀態(tài)者難治程度高。(3)起病年齡：一般認(rèn)為1歲以內(nèi)起病者，伴智力低下者，治療比較困難。(4)腦實質(zhì)有器質(zhì)性病變者，AED已達(dá)治療血濃度，而EEG仍有癇樣放電者提示難治。第三十頁，共六十四頁，2022年，8月28日難治性癲癇的發(fā)病情況真正難治性癲癇（refractoryepilepsy,RE)

成人約20~25%，兒童稍低醫(yī)源性難治病人源性難治第三十一頁，共六十四頁，2022年，8月28日（二）難治性EP的誤診原因

1、診斷錯誤

2、分類錯誤

3、用藥錯誤（選藥、劑量、聯(lián)合）

4、患兒依從性差第三十二頁，共六十四頁，2022年，8月28日（三）難治性EP的臨床和癲癇綜合癥1、部分（或繼發(fā)性）嬰兒痙攣癥、結(jié)節(jié)性硬化2、明確的先天代謝遺傳性疾病、腦發(fā)育障礙或外傷等器質(zhì)性病變者。3、明顯的智力低下、語言運動障礙者。4、發(fā)作頻繁、出現(xiàn)過癲癇持續(xù)狀態(tài)、腦電圖有嚴(yán)重異常（如爆發(fā)抑制）經(jīng)正規(guī)治療不改善者。第三十三頁，共六十四頁，2022年，8月28日（四）難治性EP的病理改變美國邁阿密醫(yī)學(xué)院將85~94年125例小兒難治性EP進(jìn)行了神經(jīng)病理學(xué)分析，其中皮層發(fā)育不良85例次，萎縮或硬化性損害17例次，錯構(gòu)瘤樣改變21例次，Rasmussen腦炎5例次，無異常12例次。皮層發(fā)育不良的主要改變?yōu)榘踪|(zhì)內(nèi)有異位神經(jīng)元，神經(jīng)元分層異常，神經(jīng)元形態(tài)改變。他們得出結(jié)論：小兒難治性致病灶與成人不同，由神經(jīng)元增生、分泌、移行障礙所致，大都是出生前即有損害，而成人多為萎縮、硬化物腫瘤。第三十四頁，共六十四頁，2022年，8月28日四、難治性EP的治療

1、合理使用現(xiàn)有AED（1）單藥大劑量治療

（2）多藥聯(lián)合治療。對部分難治性EP，尤其是真正難治性EP（年齡依賴性癲癇腦?。┍仨毑捎枚嗨幝?lián)合治療。多藥聯(lián)合治療一定要注意藥物之間的相互作用及作用機(jī)制，多藥聯(lián)合治療一定要注意藥物之間的相互作用及作用機(jī)制，盡量做到合理搭配藥物及選擇劑量。在多藥聯(lián)合治療時，實施藥物血濃度監(jiān)測十分必要，根據(jù)臨床情況及血藥濃度變化及時調(diào)整劑量。第三十五頁，共六十四頁，2022年，8月28日六種AED合用時血藥濃度變化

第三十六頁，共六十四頁，2022年，8月28日（1）拉莫三嗪(LamotrigineLTG利必通)

屬于葉酸桔抗劑，為強(qiáng)效抗癇藥。其作用環(huán)節(jié)是抑制突觸前膜興奮性氨基酸的釋放，抑制Na+通道的開放，穩(wěn)定過度興奮的神經(jīng)元膜，同時具有腦保護(hù)作用，口服后生物利用度高(98%)蛋白結(jié)合率低(55%)，通過肝臟葡萄糖醛酸化后由腎臟排出，半衰期內(nèi)24~29小時，無自身誘導(dǎo)作用，對其他一線AED血濃度影響小，劑量與血濃度呈直線關(guān)系，可單獨或聯(lián)合應(yīng)用，LTG對隱源性部分性發(fā)作最好，對嬰兒痙攣癥，典型及不典型失神，肌陣攣性發(fā)作，大發(fā)作及局灶性發(fā)作均有效。VGB加LTG聯(lián)合用藥，對難治性隱原性部分性發(fā)作，(Lennox—Gastautsyn)和耐藥的肌陣攣失神發(fā)作療效不錯。聯(lián)合用藥：與VPA合用，要求由小劑量開始，緩慢加量，開始量為0.1~0.2mg/kg,d,每2W加量一次0.3mg/kg,d，最大量＜5mg/kg/d,單藥治療；起始量2mg/kg，d，分二次給藥，最大量10~15mg/kg，d；副作用和不良反應(yīng)輕微。（皮疹）2、介紹幾種新型AED第三十七頁，共六十四頁，2022年，8月28日（2）托吡脂（topiramat）(TPM托泰)，其抗癲癇機(jī)制與其他抗癲癇者不同，它即可阻滯鈉通道，又可增強(qiáng)GABA，還可拮抗谷氨酸受體，受主要作用是阻止癲癇的擴(kuò)散，而不是提高驚厥閥。單次或多次口服后可迅速吸收，其半衰期為18.7~23小時，單藥治療時每日口服1次或2次即可，小兒用此藥時，穩(wěn)態(tài)血濃度與劑量呈線性關(guān)系。對單純部分性發(fā)作，復(fù)雜部分性發(fā)作、繼發(fā)性強(qiáng)直陣攣發(fā)作均有效，也可用于治療Lennox—Gastaut綜合癥。小兒每日起始劑量0.5~1.5mg/kg，d，4d增加一次劑量每次0.5-1mg/kg，3~4W達(dá)到目標(biāo)劑量，最佳治療劑量為3~8mg/kg，d。副作用發(fā)生率大約為20%左右。常見的副作用為頭暈、疲倦、頭痛、思維、性格、行為及感覺異常、共濟(jì)失調(diào)、記憶力下降、語言障礙、食欲差、體重減輕等，大多出現(xiàn)在快速加量期。第三十八頁，共六十四頁，2022年，8月28日（3）氨已烯酸(VigibatrinVGB喜保寧)此藥是GABA的r—乙烯基衍生物，對CNS內(nèi)的GABA轉(zhuǎn)氨酶有不可逆性抑制，從而提高突觸間抑制性介質(zhì)GABA的濃度，加強(qiáng)神經(jīng)回路中的抑制過程。口服迅速吸收，半衰期5~7小時，不與血漿蛋白結(jié)合，通過BBB，增加腦內(nèi)一線AED聯(lián)合用藥，對50%~75%難治性EP患兒可使發(fā)作減少50%以上，對隱源性部分發(fā)作，嬰兒痙攣癥有良好的輔助治療效果，對(Lennox—Gastautsyn)也有效，對結(jié)節(jié)性硬化引起的難治性EP及復(fù)雜部分性發(fā)作特別有效，開始劑量50mg/kgd，分2次口服，最大劑量150mg/kg，d，達(dá)到療效后可適當(dāng)下調(diào)劑量，毒副作用不嚴(yán)重。第三十九頁，共六十四頁，2022年，8月28日（4）加巴噴?。℅abapentinGBP）作用機(jī)制不明，可能與神經(jīng)元的膜結(jié)合，抑制重復(fù)神經(jīng)點燃，口服后吸收好，半衰期5~7小時，由腎聯(lián)合治療，對成人及小兒強(qiáng)直陣攣型發(fā)作，頑固性部分性發(fā)作和失神發(fā)作有效。成人劑量900~1800mgd，小兒酌減。第四十頁，共六十四頁，2022年，8月28日（5）非氨脂(FelbamateFBM)為眠爾通的衍生物，作用機(jī)制不明，與阻斷甘氨酸在NMDA的受體，抑制重復(fù)點燃，阻滯Na+通道有關(guān)?？诜站徛?，半衰期平均20小時，蛋白結(jié)合率低(25%)，主要在腎臟代謝，50%藥物以原形由腎臟排出，故有腎功能不全者應(yīng)減量或慎用。與具有肝酶抑制作用的AED(如CBZ、PHT)合用時，半衰期縮短。藥的血濃度與劑量成正比，可單獨或聯(lián)合應(yīng)用，主要用于難治部分性發(fā)作或肌陣攣性發(fā)作，開始劑量15mg/kgd。14歲以下兒童最大劑量為60mg/kg，d由于此藥與VPA、CBZ、PHT合用時有藥物相互作用，必要時上述藥物應(yīng)減量80%。第四十一頁，共六十四頁，2022年，8月28日(6)奧卡西平(Oxcarbamazepine

劑型0.15、0.3)屬卡馬西平體內(nèi)代謝的衍生物。此藥吸收迅速而安全，原藥與代謝產(chǎn)物血漿蛋白結(jié)合率分別為68%和38%，代謝物的半衰期為8~10小時，奧卡西平較卡馬西平副作用少，耐受性好，且更少出現(xiàn)卡馬西平的自身誘導(dǎo)作用。用于強(qiáng)直陣攣發(fā)作和部分性發(fā)作或繼發(fā)性發(fā)作。3歲以上小兒不論單用或多用，開始每日10mg/kg，逐漸增加30mg/kg，如不能控制，每日可增加5~10mg/kg，全天總量不超過600mg。副作用主要見于治療初期，如疲倦、頭暈、頭痛、嗜睡、偶有惡心、皮疹。第四十二頁，共六十四頁，2022年，8月28日（7）、左乙拉西坦（Kappra開浦蘭）適用于4歲以上兒童EP患兒部分性發(fā)作的加用治療。起始治療計量10mg/Kg.次，每日兩次，每兩周增加10mg/Kg.次，每日兩次，最大計量10mg/Kg.次，每日兩次。直至最大推薦劑量60mg/kg/天，分兩次口服（劑型250，500mg）不良反應(yīng)有頭暈，乏力和嗜睡。第四十三頁，共六十四頁，2022年，8月28日（1）VPA+TPM，是目前應(yīng)用最廣泛，也是比較安全的聯(lián)合，它們都是“抗癲癇形成藥”。（2）VPA+LTG，應(yīng)注意拉莫三嗪劑量只能用正常劑量的1/3~1/2，而且增量過快用量偏大時易發(fā)生嚴(yán)重皮膚變態(tài)反應(yīng)。（3）TPM+LTG，拉莫三嗪最大缺點為可引起重癥滲出性多形性紅斑、兒童為8‰，尤其是與丙戊酸鈉或增量過快時其發(fā)生率明顯增多，但其行為、認(rèn)知功能（語言、記憶、學(xué)習(xí)、注意力）的不良影響明顯低于CBZ、TPM及VPA。3、介紹幾種聯(lián)合用藥第四十四頁，共六十四頁，2022年，8月28日4、AED的相互作用CBZ可誘導(dǎo)VPA、PHT、CIP等AED的代謝，血濃度↓，CBZ可降低TPM血濃度48-40％PB是肝酶誘導(dǎo)劑，可使PHT、CBZ、VPA、TPM代謝加快，血濃度↓；臨床最重要的相互作用是與VPA，VPA可抑制PB的排泄，使PB血濃度上升100％，以達(dá)到臨床上必須調(diào)量的程度。第四十五頁，共六十四頁，2022年，8月28日4、AED的相互作用VPA沒有酶誘導(dǎo)作用，但它是一種非特異性藥物代謝酶抑制劑。

aVPA與PB、使PB↑bVPA與LTG，可增加LTG治療↑↑，增加其半衰期達(dá)59H﹙24-29H﹚LTG不影響其他AED代謝，但PB、CBZ、PHT可降低其半衰期15H﹙24-29H﹚第四十六頁，共六十四頁，2022年，8月28日美國神經(jīng)學(xué)會治療和技術(shù)學(xué)組以及質(zhì)量學(xué)組推薦的難治性癲癇藥物的選擇第四十七頁，共六十四頁，2022年，8月28日（1）鈣離子拮抗劑，硝苯地平、尼莫地平、氟桂利嗪（西比靈）（2）自由基清除劑，大劑量VitE片、VB6（3）大劑量IVSIG（4）別嘌呤醇（5）促甲狀腺釋放激素5、輔助藥物治療第四十八頁，共六十四頁，2022年，8月28日近年來，借助核磁共振(MRI)、單光子斷層掃描(SPECT血流灌注)，正電子斷層掃描(PET葡萄糖代謝率)、視聽長程EEC和Wada試驗(分側(cè)經(jīng)A注射異戊巴比妥測定癇灶源試驗)及現(xiàn)代化檢查手段磁源成像MSI，功能磁源振于MRI磁共振分光儀MRS，可發(fā)現(xiàn)以前不甚明確的或較小的病灶，如腦萎縮區(qū)、灰質(zhì)異位，海馬區(qū)硬化灶、膠質(zhì)瘤、動靜脈畸形等，可以協(xié)助術(shù)前定位診斷確定手術(shù)范圍。手術(shù)種類：顳葉部分切除術(shù)，胼胝體切開術(shù)，半球皮質(zhì)切除術(shù)，以及立體定向腦深部結(jié)構(gòu)損毀術(shù)等。手術(shù)效果：約50%發(fā)作控制，25%好轉(zhuǎn)，25%不變。遺憾的是僅15%難治性EP患兒能符合手術(shù)適應(yīng)癥，多數(shù)RE患兒只能依靠藥物治療。6、外科手術(shù)治療第四十九頁，共六十四頁，2022年，8月28日（1）研發(fā)抑制多種藥物耐藥蛋白（MRP（相關(guān)基因過度表達(dá)的藥物；（2）研發(fā)能“繞過”MRP作用的藥物；（3）探索直接向致病灶給藥的方法。7、藥理基因組學(xué)研究對今后RE治療的提示第五十頁，共六十四頁，2022年，8月28日EP持續(xù)狀態(tài)的新概念及緊急處理研究表明如果驚厥發(fā)作持續(xù)超過5min。沒有適當(dāng)?shù)闹贵@治療很難自行緩解，因此近年來已經(jīng)將癲癇持續(xù)狀態(tài)持續(xù)時間的定義(或者稱作“操作性定義”)縮短至5min，其目的就是要強(qiáng)調(diào)早期處理的重要性。第五十一頁，共六十四頁，2022年，8月28日歐美國家基本一致的觀點是將SE分為3個階段第一階段--早期癲癇持續(xù)狀態(tài)定義為一種急性癲癇狀態(tài)，表現(xiàn)為全面性驚厥性發(fā)作持續(xù)超過5min，或者非驚厥性發(fā)作或部分性發(fā)作持續(xù)超過15min，或者5—30min內(nèi)2次發(fā)作間歇期意識未完全恢復(fù)者，此期絕大多數(shù)發(fā)作不能自行緩解，需緊急治療以阻止其演變成完全的癲癇持續(xù)狀態(tài)；第五十二頁，共六十四頁，2022年，8月28日第二階段，已建立(完全)的癲癇持續(xù)狀態(tài)(establishedepilepticus)，表現(xiàn)為發(fā)作持續(xù)30min以上或連續(xù)發(fā)作，發(fā)作間歇期意識不能完全恢復(fù)者；第三階段，難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)(refhctoryepileplicusRSE)，

目前還沒有很一致的定義，一般指經(jīng)過一種苯二氮卓類及一種其他一線藥物充分治療，SE仍無明顯改善，發(fā)作持續(xù)超過30—60min第五十三頁，共六十四頁，2022年，8月28日

苯巴比妥(PB)只是作為兒童驚厥急診處理的二線甚至三、四線用藥(但是在院內(nèi)發(fā)生的新生兒驚厥持續(xù)狀態(tài)可以作為首選)

PB半衰期長、起效慢；鎮(zhèn)靜作用明顯，影響意識；容易引起低血壓、呼吸抑制。第五十四頁，共六十四頁，2022年，8月28日

靜脈或者直腸應(yīng)用苯二氮卓類(CZP)能夠迅速發(fā)揮其抗癇作用(脂溶性，可以迅速通過血腦屏障，<5min起效)，而且具有廣譜抗癇活性第五十五頁，共六十四頁，2022年，8月28日推薦的首選藥物都是苯二氮卓類，包括地西泮、勞拉西泮或者咪達(dá)唑侖。地西泮直腸制劑及咪達(dá)唑侖、勞拉西泮