醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)課件 4線粒體病

第四章線粒體遺傳病第一節(jié)線粒體DNA的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與遺傳特征一線粒體DNA的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)一個(gè)線粒體內(nèi)平均含2-10個(gè)mtDNA分子，一個(gè)細(xì)胞內(nèi)有數(shù)百個(gè)線粒體，故一個(gè)細(xì)胞內(nèi)含上千個(gè)mtDNA

mtDNA長(zhǎng)約5um、分子量小,含16569個(gè)堿基對(duì)，為雙鏈閉合環(huán)狀分子。外環(huán)為重（H)鏈,內(nèi)環(huán)為輕（L）鏈，兩條鏈堿基組成差別較大，分別具有各自的復(fù)制起點(diǎn)。mtDNA編碼37個(gè)基因（13種蛋白質(zhì)基因，2種rRNA基因，22種tRNA基因）mtDNA分子上無(wú)核苷酸結(jié)合蛋白，缺少組蛋白的保護(hù)，基因與基因間少有間隔，且無(wú)DNA損傷修復(fù)系統(tǒng)(線粒體DNA易突變且難以修復(fù)）線粒體基因組（mtDNA）線粒體基因組（mtDNA）二線粒體DNA的遺傳特征1、線粒體DNA具有半自主性2、線粒體基因組所用遺傳密碼與通用密碼不同3、母系遺傳4、異質(zhì)性與閾值效應(yīng)5、線粒體DNA在細(xì)胞分裂過(guò)程中存在復(fù)制分離和遺傳瓶頸6、突變率極高由于受精卵的細(xì)胞質(zhì)主要來(lái)自卵子，所以線粒體遺傳病表現(xiàn)為母系遺傳，即男女均可患病，但只有女性患者的子代患病，男性患者子代正常。母系遺傳I12II123456III1234567Leber遺傳性視神經(jīng)病家系遺傳瓶頸：卵細(xì)胞形成過(guò)程中線粒體數(shù)目從10000個(gè)銳減到少于100個(gè)的過(guò)程稱為遺傳瓶頸。復(fù)制分離：突變型和野生型mtDNA在細(xì)胞分裂過(guò)程中隨機(jī)分配導(dǎo)致mtDNA異質(zhì)性的變化過(guò)程稱為復(fù)制分離。異質(zhì)性表示一個(gè)細(xì)胞或組織既含有突變型、又含有野生型線粒體基因組。異質(zhì)性在異質(zhì)性細(xì)胞中，突變型與野生型線粒體DNA的比例決定細(xì)胞是否出現(xiàn)能量短缺。閾值效應(yīng)只有當(dāng)突變的mtDNA達(dá)到一定的比例時(shí)，才有受損的線粒體疾病表型出現(xiàn)，稱閾值效應(yīng)。不同組織閾值效應(yīng)不同，高需能的組織閾值較低高突變率mtDNA突變率比核DNA高10-20倍任何兩個(gè)人：平均1000bp就有4個(gè)不同第二節(jié)線粒體基因突變與常見線粒體遺傳病以線粒體結(jié)構(gòu)和功能缺陷為主要發(fā)病原因的疾病稱線粒體病。線粒體病的主要發(fā)病原因———mtDNA突變mtDNA突變導(dǎo)致的疾病主要累及肌肉、中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)，與衰老和腫瘤相關(guān)。線粒體病一線粒體基因突變的類型（了解）（一）堿基突變

1錯(cuò)義突變：線粒體DNA中的蛋白質(zhì)編碼序列突變，如Leber遺傳性視神經(jīng)病

2tRNA基因突變：如肌陣攣性癲癇伴破碎紅纖維病由tRNA（Lys)突變引起（二）缺失、插入突變（三）mtDNA拷貝數(shù)目突變又稱Leber病。其主要病變?yōu)橐暽窠?jīng)退行性變，直至萎縮，發(fā)病較早，表現(xiàn)為急性亞急性視力減退，中心視野喪失最明顯。發(fā)病機(jī)制由于mtDNA點(diǎn)突變導(dǎo)致其第11778位精氨酸→組氨酸Leber遺傳性視神經(jīng)病（Leber’s

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taryopticneuropathy,LHON）二常見線粒體遺傳病正常眼底MERRF綜合癥—肌陣攣性癲癇伴破碎紅纖維病多系統(tǒng)紊亂，肌陣攣性癲癇，共濟(jì)失調(diào)，肌細(xì)胞減少，輕度癡呆，耳聾，脊髓退化。大量團(tuán)塊狀線粒體聚集于肌細(xì)胞中（可被特異性染料染成紅色，—破碎紅纖維）。由tRNA（Lys)突變引起本章節(jié)重點(diǎn):掌握線粒體DNA